细胞外信号调节激酶与血管平滑肌细胞的增生、肥厚
作者：陈水龙
单位：福建医科大学附属第一医院，福建省高血压研究所(福州 350005)
关键词：细胞外信号调节激酶；信号转导；血管平滑肌细胞；生物学效应
福建医科大学学报990437 哺乳动物细胞丝裂原活化的蛋白激酶家族(mitogen-activated protein kinase/MAPK)至少包括细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase/ERK)、c-jun N末端蛋白激酶(c-jun N-terminal protein kinase/JNK)和p38三个亚族[1]。ERK是最主要的MAPK，也是研究得最透彻的一部分。活化的ERK有两种形式：ERK1(p42MAPK)和ERK2(p44MAPK)，能催化激活蛋白-1(AP-1)等核转录因子的磷酸化，调节基因的表达开放，从而引起一系列细胞增生、分裂等效应[2]。表皮生长因子(EGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、内皮素(ET)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、加压素等引起的血管平滑肌细胞(VSMCs)的增生和肥厚，就是通过这个途径激活的[3]。其他两种MAPK途径是由细胞应激介导的，一种称为JNK/SAPK途径，一种称为p38途径。
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1 受体酪氨酸激酶介导的ERK途径的活化
这个途径通过激活具有内在酪氨酸激酶活性的受体或G-蛋白偶联受体而活化[4]。控制VSMCs增生和肥厚、调节血管阻力和血小板聚集的许多活性物质通过这个途径的活化发挥重要的作用。
在ERK途径中，一个PDGF二聚体能与两个受体结合，形成一个受体二聚体。受体与PDGF形成二聚体后，具有酪氨酸激酶活性，能够自身磷酸化或直接在受体内部的多个酪氨酸残基之间发生交叉磷酸化[5]。激酶区域中的一个磷酸化残基能增强受体的酪氨酸激酶的催化活性，激酶区域外磷酸化的酪氨酸残基则作为信号转导分子的对接位点(docking sites)。这些信号转导分子通过其SH2结构(Src同源2号结构)与受体上的不同磷酸化残基相互作用。细胞未激活时，胞浆中一种含有SH2结构的蛋白质-Grb2通过它的两个SH3区域与mSos(一种GTP-GDP交换因子)的富含脯氨酸的区域相结合[6]。当PDGF受体发生磷酸化时，Grb2的SH2区域与受体中的一个特殊结构相互作用，使Grb2/mSos复合物与受体聚合在一起。这种聚合使mSos结合在内膜上，并将Ras(低分子量GTP结合蛋白)由GDP结合状态(非活化型)转变为GTP结合状态(活化型)，即p21ras[7]。在VSMCs中，AngⅡ也可通过上述径路诱导Ras的活化[8],[9]。
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Ras-GTP依靠其羧基端序列结合于胞膜上Raf激酶家族(c-Raf-1，A-Raf，B-Raf)的表面。Raf亦称MEKK(MEK kinase)，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，其中c-Raf-1与信号转导的关系最为密切。Raf通过其N末端的残基51～131与Ras结合[10]。当Raf移位到膜上时发生结构性活化，但其完全活化依赖于辅助因子的存在，最可能的辅助因子是14-3-3蛋白[11]。活化的Raf激活其下游的MEK(ERK kinase)，MEK是一种苏氨酸/酪氨酸激酶，能使ERK的TEY序列中的183-苏氨酸和185-酪氨酸残基发生磷酸化。嘌呤介导的激酶ERK使具有PX(S/T)P序列的底物发生磷酸化，也可激活其他的丝氨酸/苏氨酸激酶。
ERK活化后，蛋白质的一部分就转移到核内。如果一种生长因子能够持久激活ERK，转移到核内的ERK就会更多，这与有丝分裂的发生相关[12]。在核内ERK磷酸化并激活两种转录因子：c-myc和Elk-1。Elk-1和相关的SAP-1及SAP-2形成一个三元复合物并与血清应答因子(CRE)形成复合物。该复合物再与一系列基因的增强子相结合，调节基因的表达开放。Elk、SAP-1、SAP-2都含有一个EtsDNA结合区域，其中任何一个发生磷酸化都能促使三元复合物的形成并增强其转录活性[13]。这些活化的转录因子在早期反应基因(c-myc,c-jun,c-fos)的诱导和有丝分裂应答中发挥重要的作用。正确定位这些效应物，弄清它们是如何被ERK调节的，以及它们在VSMCs的增生、肥厚中发挥什么样的作用，将有助于深入了解高血压血管壁的病生机制。
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2 G-蛋白偶联受体介导的ERK途径的活化
2.1 RAS依赖的ERK途径的活化 许多能激活ERK途径的激动剂并不能与具有内在酪氨酸激酶活性的受体发生作用。AngⅡ、ET、PGF2α等能同与GTP结合蛋白形成异三聚体的受体相互作用。这些G-蛋白偶联受体介导的ERK途径活化的内在机制目前尚不清楚[3]。某些细胞(如大鼠细胞)中，G-蛋白偶联受体激活的ERK途径可能包括通过“相互激活”机制激活的酪氨酸激酶受体(如EGFR)在内[14,15]。
AngⅡ和ET-1对不同的组织细胞可以通过不同的机制，以Ras依赖和非Ras依赖的方式激活ERK途径。Ras依赖型细胞，依受体类型的不同，配体与G-蛋白偶联受体的活化可通过α或βγ亚基进行[16]。Src是最早确定的酪氨酸激酶，ET-1诱导的c-fos的表达需要Src的存在，并已确定在ET-1的ERK信号途径中Ras处于Src的下游[17]。Src在G-蛋白偶联受体与Ras的连接及ERK的活化中具有重要作用。G-蛋白偶联受体与具有内在酪氨酸激酶活性受体介导的ERK途径可能会聚在PLCβ处。PLCβ的活化提高了细胞内的钙离子浓度，导致非受体酪氨酸激酶—Pyk2发生磷酸化并与Src形成复合物继而激活Src[18]。在VSMCs中，AngⅡ与AT-1受体结合后，经与之偶联的Gq蛋白的α亚基激活PLC，水解PIP2为DG和IP3；再引起对IP3敏感的钙库释放钙，使细胞内钙浓度升高，进而活化钙/钙调蛋白依赖的酪氨酸激酶。一旦Src被激活，由Src诱导的Ras的活化就可利用受体酪氨酸激酶途径中的信号分子来传递信号。Src和Pyk2激活后，Src或/和Pyk2的相关调节蛋白-Shc通过其SH2区域与激酶的磷酸化残基相互作用而发生磷酸化，进而与Grb2的SH2区域相互作用，形成Shc/Grb2/mSos复合物。由于Src与膜上的N末端曲豆蔻酸相连，Shc/Grb2/mSos复合物与Src的相互作用使mSos得以结合在膜上[3]。
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在AngⅡ介导的ERK1/2的活化和细胞的有丝分裂中，花生四稀酸代谢中的12-脂氧合酶途径在VSMCs的肥厚应答中发挥重要作用。抑制12-脂氧合酶可以抑制VSMCs的有丝分裂和ERK1/2的峰值活性。12-脂氧合酶的产物12-羟基二十碳四烯酸可以提高ERK1/2的活性并促进VSMCs增生[19]。
2.2 非Ras依赖的ERK的活化 非Ras依赖的ERK的活化途径与PKC依赖的Raf-1的活化有关。PKC依赖途径与Gq偶联受体的相关远大于Gi偶联受体，并已证明与ET-1受体、AVP受体、α肾上腺素受体、m1-胆碱能受体有关[16]。是αq而非βγ亚基介导这个途径，Gq偶联的受体可能是利用αq通过非Ras依赖的机制激活磷酸肌醇，导致PKC激活，并最终激活c-Raf-1的[16]。Gq介导的非Ras依赖途径在VSMCs的增生机制中可能很重要，因为VSMCs中由AngⅡ介导的ERK活化和蛋白合成增加可能就是通过这个途径进行的[3]。
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PKC的新同工酶，PKCζ和PKCλ在G-蛋白偶联受体的信号转导中的作用是清楚的。PKCζ的一种突变体能激活ERK和SAPK途径，它的一种显性负相(dominant negative)突变体则抑制ERK的活化。Berk设想PKCζ在功能上作为一种MEK激酶并应答于AngⅡ诱导的ERK途径的活化[20]。这种新的PKC同工酶在血管信号转导中的重要性是肯定的，值得开展进一步的研究。
3 ERK途径与细胞增生、肥厚以及细胞周期的相互作用
显性负相Ras，c-Raf-1和MEK-1突变体的表达可以阻断生长因子诱导的有丝分裂，说明ERK途径在有丝分裂应答中的重要性。最近发现信号转导和细胞周期的关键性连接点：MEK-1，MEK-1的结构活性突变体的表达或不同Raf结构的表达可以促进周期蛋白D1的表达。Raf/ERK途径的活化还与周期蛋白E(cdk2的调节亚基)的表达上调以及cdk抑制因子-p27kipl的表达下调相关，表明Raf/ERK途径可能通过多部位的相互作用诱导细胞周期的发展[3]。
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最近发现，Raf-1/ERK途径既能转导细胞增殖信号也能转导细胞周期顿挫信号，部分取决于该途径激活的强度[3]。细胞进入细胞周期或停顿于细胞周期和分化也取决于细胞的类型。
4 ERK途径的负性调节
一类特殊的磷酸化酶(既能在丝氨酸/苏氨酸也能在酪氨酸残基上发生磷酸化)-MKPs，可能使ERK失活[21]。MKP-1的过度表达可抑制Ras和血清诱导的DNA合成，表明在Ras活化的有丝分裂应答中，MKP-1是一种主要的负性调节因子。在VSMCs中，AngⅡ能诱导MKP-1的表达。MKP-1的反义寡核苷酸可抑制MKP-1的表达并导致持久的AngⅡ诱导的ERK1/2的激活。
抑制ERK活性的第二种机制包括cAMP依赖的蛋白激酶A(PKA)。细胞内cAMP水平上升可抑制生长因子诱导的VSMCs的增殖。PKA的活化可阻断VSMCs中PDGF诱导的ERK的激活，而不影响受体酪氨酸激酶的磷酸化或PLC的活性。这种抑制部分是由于c-Raf-1的Ras依赖活性的阻断而抑制了GTP负载的Ras与c-Raf-1结合[3]。
, 百拇医药
一些药物也能阻断ERK途径。肝素具有阻断VSMCs增生的潜在作用，它可以阻断PDGF诱导的酪氨酸磷酸化和ERK1/2的晚期活性，而不改变PDGF受体的磷酸化和ERK1/2的早期活性[22]。一种新的胰岛素致敏剂(thiazolidinediones)可以阻断胰岛素、EGF、bFGF诱导的VSMCs的生长。这类药物中的troglitazone(TRO)和rosiglitazone(RSG)可抑制PDGF和AngⅡ介导的细胞迁移[23]。TRO可以抑制FGF诱导的细胞增生和c-fos诱导的主动脉球囊扩张术后新生内膜的肥厚。这些药物在血管疾病治疗中潜在的作用值得重视。
从细胞膜受体或细胞应激到核内的ERK途径中的许多组成成分现已明了，但仍存在许多问题，VSMCs的增生和肥厚可能是促增生因素与抑制增生因素调节失衡的结果。进一步探讨VSMCs增生的机制，研究增生过程中这些途径的作用，研制抑制VSMCs增生的药物，可能为高血压提供新的治疗途径。
, 百拇医药
(谢良地 吴可贵 审校)
参考文献
1 Xia Z, Dickens M, Raingeaud J, et al. Opposing effects of ERK and JNK-p38 MAP kinases on apoptosis. Science, 1995;270:1326
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4 Denhardt DT. Signal-transducing protein phosphorylation cascades mediated by Ras/Rho proteins in the mammalian cell: the potential for multiplex signaling. Biochem J, 1996;318:729
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6 Egan SE, Giddings BW, Brooks MW, et al. Association of Ras exchange protein with Grb2 is implicated in tyrosine kinase signal transduction and transformation. Nature, 1993;363:45
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8 Eguchi S, Matsumoto T, Motley ED, et al. Indentification of an essential signaling cascade for mitogen-activated protein kinase activation by angiotensin Ⅱ in cultured rat vascular smooth muscle cells. J Biol Chem, 1996;271:14169
9 Sadoshima J, Izumo S. The heterotrimeric Gq protein-coupled angiotensin Ⅱ receptor activates p21 ras via the tyrosine kinase-Shc-Grb2-Sos pathway in cardiac myocytes. EMBO J, 1996;15:775
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10 Zhang XF, Settleman J, Kyriakis JM, et al. Normal and oncogenic p21ras proteins bind to the amino-terminal regulatory domain of c-Raf-1. Nature, 1993; 364:308
11 Li S, Janosch P, Tanji M, et al. Regulation of Raf-1 kinase activity by the 14-3-3 family of proteins. EBMO J, 1995;14:685
12 Lenormand P, Sardet C, Pages G, et al. Growth factors induce nuclear translocation of MAP kinases(p42 and p44) but not of their activator MAP kinase(p45) in fibrobla sts. J Cell Biol, 1993;122:1079
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23 Goetze S, Xi XP, Kawano Y, et al. TNF-alpha-induced migration of vascular smooth muscle cells is MAPK dependent. Hypertension, 1999;33:183
(收稿:1999-07-19 修回:1999-09-21), 百拇医药
单位：福建医科大学附属第一医院，福建省高血压研究所(福州 350005)
关键词：细胞外信号调节激酶；信号转导；血管平滑肌细胞；生物学效应
福建医科大学学报990437 哺乳动物细胞丝裂原活化的蛋白激酶家族(mitogen-activated protein kinase/MAPK)至少包括细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase/ERK)、c-jun N末端蛋白激酶(c-jun N-terminal protein kinase/JNK)和p38三个亚族[1]。ERK是最主要的MAPK，也是研究得最透彻的一部分。活化的ERK有两种形式：ERK1(p42MAPK)和ERK2(p44MAPK)，能催化激活蛋白-1(AP-1)等核转录因子的磷酸化，调节基因的表达开放，从而引起一系列细胞增生、分裂等效应[2]。表皮生长因子(EGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、内皮素(ET)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、加压素等引起的血管平滑肌细胞(VSMCs)的增生和肥厚，就是通过这个途径激活的[3]。其他两种MAPK途径是由细胞应激介导的，一种称为JNK/SAPK途径，一种称为p38途径。
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1 受体酪氨酸激酶介导的ERK途径的活化
这个途径通过激活具有内在酪氨酸激酶活性的受体或G-蛋白偶联受体而活化[4]。控制VSMCs增生和肥厚、调节血管阻力和血小板聚集的许多活性物质通过这个途径的活化发挥重要的作用。
在ERK途径中，一个PDGF二聚体能与两个受体结合，形成一个受体二聚体。受体与PDGF形成二聚体后，具有酪氨酸激酶活性，能够自身磷酸化或直接在受体内部的多个酪氨酸残基之间发生交叉磷酸化[5]。激酶区域中的一个磷酸化残基能增强受体的酪氨酸激酶的催化活性，激酶区域外磷酸化的酪氨酸残基则作为信号转导分子的对接位点(docking sites)。这些信号转导分子通过其SH2结构(Src同源2号结构)与受体上的不同磷酸化残基相互作用。细胞未激活时，胞浆中一种含有SH2结构的蛋白质-Grb2通过它的两个SH3区域与mSos(一种GTP-GDP交换因子)的富含脯氨酸的区域相结合[6]。当PDGF受体发生磷酸化时，Grb2的SH2区域与受体中的一个特殊结构相互作用，使Grb2/mSos复合物与受体聚合在一起。这种聚合使mSos结合在内膜上，并将Ras(低分子量GTP结合蛋白)由GDP结合状态(非活化型)转变为GTP结合状态(活化型)，即p21ras[7]。在VSMCs中，AngⅡ也可通过上述径路诱导Ras的活化[8],[9]。
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Ras-GTP依靠其羧基端序列结合于胞膜上Raf激酶家族(c-Raf-1，A-Raf，B-Raf)的表面。Raf亦称MEKK(MEK kinase)，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，其中c-Raf-1与信号转导的关系最为密切。Raf通过其N末端的残基51～131与Ras结合[10]。当Raf移位到膜上时发生结构性活化，但其完全活化依赖于辅助因子的存在，最可能的辅助因子是14-3-3蛋白[11]。活化的Raf激活其下游的MEK(ERK kinase)，MEK是一种苏氨酸/酪氨酸激酶，能使ERK的TEY序列中的183-苏氨酸和185-酪氨酸残基发生磷酸化。嘌呤介导的激酶ERK使具有PX(S/T)P序列的底物发生磷酸化，也可激活其他的丝氨酸/苏氨酸激酶。
ERK活化后，蛋白质的一部分就转移到核内。如果一种生长因子能够持久激活ERK，转移到核内的ERK就会更多，这与有丝分裂的发生相关[12]。在核内ERK磷酸化并激活两种转录因子：c-myc和Elk-1。Elk-1和相关的SAP-1及SAP-2形成一个三元复合物并与血清应答因子(CRE)形成复合物。该复合物再与一系列基因的增强子相结合，调节基因的表达开放。Elk、SAP-1、SAP-2都含有一个EtsDNA结合区域，其中任何一个发生磷酸化都能促使三元复合物的形成并增强其转录活性[13]。这些活化的转录因子在早期反应基因(c-myc,c-jun,c-fos)的诱导和有丝分裂应答中发挥重要的作用。正确定位这些效应物，弄清它们是如何被ERK调节的，以及它们在VSMCs的增生、肥厚中发挥什么样的作用，将有助于深入了解高血压血管壁的病生机制。
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2 G-蛋白偶联受体介导的ERK途径的活化
2.1 RAS依赖的ERK途径的活化 许多能激活ERK途径的激动剂并不能与具有内在酪氨酸激酶活性的受体发生作用。AngⅡ、ET、PGF2α等能同与GTP结合蛋白形成异三聚体的受体相互作用。这些G-蛋白偶联受体介导的ERK途径活化的内在机制目前尚不清楚[3]。某些细胞(如大鼠细胞)中，G-蛋白偶联受体激活的ERK途径可能包括通过“相互激活”机制激活的酪氨酸激酶受体(如EGFR)在内[14,15]。
AngⅡ和ET-1对不同的组织细胞可以通过不同的机制，以Ras依赖和非Ras依赖的方式激活ERK途径。Ras依赖型细胞，依受体类型的不同，配体与G-蛋白偶联受体的活化可通过α或βγ亚基进行[16]。Src是最早确定的酪氨酸激酶，ET-1诱导的c-fos的表达需要Src的存在，并已确定在ET-1的ERK信号途径中Ras处于Src的下游[17]。Src在G-蛋白偶联受体与Ras的连接及ERK的活化中具有重要作用。G-蛋白偶联受体与具有内在酪氨酸激酶活性受体介导的ERK途径可能会聚在PLCβ处。PLCβ的活化提高了细胞内的钙离子浓度，导致非受体酪氨酸激酶—Pyk2发生磷酸化并与Src形成复合物继而激活Src[18]。在VSMCs中，AngⅡ与AT-1受体结合后，经与之偶联的Gq蛋白的α亚基激活PLC，水解PIP2为DG和IP3；再引起对IP3敏感的钙库释放钙，使细胞内钙浓度升高，进而活化钙/钙调蛋白依赖的酪氨酸激酶。一旦Src被激活，由Src诱导的Ras的活化就可利用受体酪氨酸激酶途径中的信号分子来传递信号。Src和Pyk2激活后，Src或/和Pyk2的相关调节蛋白-Shc通过其SH2区域与激酶的磷酸化残基相互作用而发生磷酸化，进而与Grb2的SH2区域相互作用，形成Shc/Grb2/mSos复合物。由于Src与膜上的N末端曲豆蔻酸相连，Shc/Grb2/mSos复合物与Src的相互作用使mSos得以结合在膜上[3]。
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在AngⅡ介导的ERK1/2的活化和细胞的有丝分裂中，花生四稀酸代谢中的12-脂氧合酶途径在VSMCs的肥厚应答中发挥重要作用。抑制12-脂氧合酶可以抑制VSMCs的有丝分裂和ERK1/2的峰值活性。12-脂氧合酶的产物12-羟基二十碳四烯酸可以提高ERK1/2的活性并促进VSMCs增生[19]。
2.2 非Ras依赖的ERK的活化 非Ras依赖的ERK的活化途径与PKC依赖的Raf-1的活化有关。PKC依赖途径与Gq偶联受体的相关远大于Gi偶联受体，并已证明与ET-1受体、AVP受体、α肾上腺素受体、m1-胆碱能受体有关[16]。是αq而非βγ亚基介导这个途径，Gq偶联的受体可能是利用αq通过非Ras依赖的机制激活磷酸肌醇，导致PKC激活，并最终激活c-Raf-1的[16]。Gq介导的非Ras依赖途径在VSMCs的增生机制中可能很重要，因为VSMCs中由AngⅡ介导的ERK活化和蛋白合成增加可能就是通过这个途径进行的[3]。
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PKC的新同工酶，PKCζ和PKCλ在G-蛋白偶联受体的信号转导中的作用是清楚的。PKCζ的一种突变体能激活ERK和SAPK途径，它的一种显性负相(dominant negative)突变体则抑制ERK的活化。Berk设想PKCζ在功能上作为一种MEK激酶并应答于AngⅡ诱导的ERK途径的活化[20]。这种新的PKC同工酶在血管信号转导中的重要性是肯定的，值得开展进一步的研究。
3 ERK途径与细胞增生、肥厚以及细胞周期的相互作用
显性负相Ras，c-Raf-1和MEK-1突变体的表达可以阻断生长因子诱导的有丝分裂，说明ERK途径在有丝分裂应答中的重要性。最近发现信号转导和细胞周期的关键性连接点：MEK-1，MEK-1的结构活性突变体的表达或不同Raf结构的表达可以促进周期蛋白D1的表达。Raf/ERK途径的活化还与周期蛋白E(cdk2的调节亚基)的表达上调以及cdk抑制因子-p27kipl的表达下调相关，表明Raf/ERK途径可能通过多部位的相互作用诱导细胞周期的发展[3]。
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最近发现，Raf-1/ERK途径既能转导细胞增殖信号也能转导细胞周期顿挫信号，部分取决于该途径激活的强度[3]。细胞进入细胞周期或停顿于细胞周期和分化也取决于细胞的类型。
4 ERK途径的负性调节
一类特殊的磷酸化酶(既能在丝氨酸/苏氨酸也能在酪氨酸残基上发生磷酸化)-MKPs，可能使ERK失活[21]。MKP-1的过度表达可抑制Ras和血清诱导的DNA合成，表明在Ras活化的有丝分裂应答中，MKP-1是一种主要的负性调节因子。在VSMCs中，AngⅡ能诱导MKP-1的表达。MKP-1的反义寡核苷酸可抑制MKP-1的表达并导致持久的AngⅡ诱导的ERK1/2的激活。
抑制ERK活性的第二种机制包括cAMP依赖的蛋白激酶A(PKA)。细胞内cAMP水平上升可抑制生长因子诱导的VSMCs的增殖。PKA的活化可阻断VSMCs中PDGF诱导的ERK的激活，而不影响受体酪氨酸激酶的磷酸化或PLC的活性。这种抑制部分是由于c-Raf-1的Ras依赖活性的阻断而抑制了GTP负载的Ras与c-Raf-1结合[3]。
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一些药物也能阻断ERK途径。肝素具有阻断VSMCs增生的潜在作用，它可以阻断PDGF诱导的酪氨酸磷酸化和ERK1/2的晚期活性，而不改变PDGF受体的磷酸化和ERK1/2的早期活性[22]。一种新的胰岛素致敏剂(thiazolidinediones)可以阻断胰岛素、EGF、bFGF诱导的VSMCs的生长。这类药物中的troglitazone(TRO)和rosiglitazone(RSG)可抑制PDGF和AngⅡ介导的细胞迁移[23]。TRO可以抑制FGF诱导的细胞增生和c-fos诱导的主动脉球囊扩张术后新生内膜的肥厚。这些药物在血管疾病治疗中潜在的作用值得重视。
从细胞膜受体或细胞应激到核内的ERK途径中的许多组成成分现已明了，但仍存在许多问题，VSMCs的增生和肥厚可能是促增生因素与抑制增生因素调节失衡的结果。进一步探讨VSMCs增生的机制，研究增生过程中这些途径的作用，研制抑制VSMCs增生的药物，可能为高血压提供新的治疗途径。
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(谢良地 吴可贵 审校)
参考文献
1 Xia Z, Dickens M, Raingeaud J, et al. Opposing effects of ERK and JNK-p38 MAP kinases on apoptosis. Science, 1995;270:1326
2 Davis RJ. The mitogen-activated protein kinase signal transduction pathway. J Biol Chem, 1993;268:14553
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(收稿:1999-07-19 修回:1999-09-21), 百拇医药