谷胱甘肽S转移酶π在肾细胞癌的表达及临床意义
作者：张 强 陈梓甫 陈文榜 施作霖
单位：福建省立医院(福州 350001) 张强，陈梓甫，陈文榜：泌尿外科；施作霖：病理科
关键词：肾细胞癌；多药耐药；谷胱甘肽S转移酶π；免疫组织化学
福建医科大学学报990404
目的 从细胞浆表达水平对谷胱甘肽S转移酶π(GST-π)在肾细胞癌及正常肾组织中的表达机制进行探讨，以期为选择化疗方案提供参考，获得更有效的化疗效果。 方法 应用免疫组化对肾癌及正常肾组织中GST-π进行检测，并结合临床分级、分型、分期探讨其临床及生理意义。 结果 96.3%的正常组织及41.4%癌组织有GST-π表达，前者表达强于后者，表达强度与分级、分型、分期无关。 结论 各型肾癌均来源于肾近曲小管上皮，它继承了正常肾组织GST-π高表达的特性，发挥解毒作用而产生天然性多药耐药(MDR)。选择GST-π低表达的患者并且针对MDR机制采用相应的化疗药物进行化疗将有助于提高化疗有效率。
, 百拇医药
Expression of Glutathione-S-transferase-π
in Primary Renal Cell Carcinoma and Its Clinical Significance
Zhang Qiang, Chen Zipu, Chen Wenbang, et al
(Department of Urology, Fujian Provincal Hospital, Fuzhou, 350001)
Objective Renal cell carcinoma(RCC) is one of the most drug-resistant tumors. The chemotherapy efficiency is only 7%～10%,which is one of main causes of poor prognosis in RCC. By studying the mechanisms of multidrug-resistance(MDR),we attend to find the reference for chemotherapy plan. Methods 70 cases of paraffin-embedded RCC tissue sections were analyzed for the presence of GST-π by means of immunohistochemistry. Results 96.3% normal kidney tissue and 41.4% RCC expressed GST-π,the positive staining located in the normal epithelium cell plasma of the proximal tube or tumor cell plasma,the former is the stronger expresser. The expression of GST-π has no relationship to the differentiation,type and stage of RCC. Conclusion Our research suggested that every type of RCC originates from proximal tube and inherits the overexpression of GST-π,it play a role in detoxification,which produce the MDR. We suggested that the patients with low level of GST-π is the best indication of chemotherapy. Electing different drug according to the mechanism should be the key to improve the efficiency of chemotherapy.
, 百拇医药
Key words renal cell carcinoma; multidrug-resistance; glutathione s- transferase-π; immunohistochemistry
原发性肾细胞癌(肾癌)是最容易产生多药耐药(multidrug resistance,MDR)的肿瘤之一，且多为天然性耐药，临床上对化疗极不敏感，有效率仅7%～10%，对最敏感的长春花碱有效率仅25%[1]，这是影响预后的重要因素，在泌尿外科界是一个难题。1996年7月～1998年3月,笔者应用免疫组织化学的方法，在蛋白水平通过检测谷胱甘肽S转移酶π(glutathione-S-transferase-π，GST-π)在正常肾组织和肾癌组织中的分布和表达，从细胞浆这个结合部位和作用机制入手，结合肾癌的临床分型、分级和分期研究肾癌MDR的机制，旨在对肾癌病人选择更加合理的化疗方案提供参考，以提高其治疗效果。
1 材料和方法
, 百拇医药
1.1 材料 选择我院1987年5月～1997年3月70例肾癌患者根治术后经病理证实的标本，福尔马林固定，石蜡包埋。男性51例，女性19例，年龄51±21岁(10～80岁)。病理类型：透明细胞癌43例，颗粒细胞癌11例，混合细胞癌(透明+颗粒细胞癌)14例，乳头状癌2例。Robson分期：Ⅰ期19例，Ⅱ期42例，Ⅲ期9例。Gleason分级：1级22例，2级24例，3级17例，4级7例。选择27例正常肾组织(包括肾结核5例，多发性肾囊肿5例，肾结石2例，外伤性肾切除8例及肾血管平滑肌脂肪瘤7例)作对照组。
1.2 方法 免疫组化试剂：一抗单克隆抗体为鼠抗人GST-π(福州迈新公司)；免疫组化染色采用SP法。用已知阳性的肝癌作阳性对照，10%正常动物血清代替第一抗体作阴性对照。
1.2.1 实验步骤 石蜡切片脱蜡、水化：加过氧化氢甲醇50 μl阻断过氧化物酶，微波修复抗原10 min，加10%胎牛血清50 μl，室温孵育10 min；加第一抗体50 μl，室温孵育60 min；加第二抗体50 μl，室温孵育10 min；加链霉菌抗生物素蛋白过氧化物酶溶液50 μl，室温孵育10 min；加新鲜配制DAB溶液100 μl显色，以上各步骤之间均用缓冲液冲洗3次，共15 min；苏木素或核快红复染、脱水、透明、封片，镜下观察。
, 百拇医药
1.2.2 结果评估 GST-π阳性判断标准:根据阳性细胞数量和染色强度分为+(5%～25%),(25%～50%),(50%～75%)，<5%为阴性。
1.3 统计学处理 使用SAS计算机软件，应用非参数方法,包括Ridit分析法，Kendall法R×C列联表相关分析。
2 结 果
2.1 正常肾组织GST-π表达 26/27例(96.3%)有GST-π表达，表达部位在肾近曲小管上皮细胞胞浆内，局部染色呈颗粒状浓染，远曲小管及集合管上皮亦有少量染色，但明显弱于近曲小管(图1)。
, 百拇医药
图1 正常肾组织GST-π表达(×250)
2.2 肾癌GST-π的表达 29/70(41.4%)例肾癌有GST-π表达，阳性颗粒仅见于癌细胞浆内(图2)。
图2 肾癌GST-π表达(×250)
2.3 正常肾组织与肾癌GST-π表达强度的比较(表1) Kendall法R×C列联表相关分析,正常肾组织GST-π表达强于肾癌组织(P<0.05)。
表1 肾癌组织与正常组织GST-π表达的比较(Kendall法R×C列联表相关分析) GST-π
, http://www.100md.com
正常肾组织
肾 癌
-
1
41
+
20
26
++
5
3
+++
1
0
, 百拇医药
R
0.7169
0.4163
U=4.596, P<0.05.
2.4 肾癌GST-π表达与临床分型、分级、分期的关系(表2) 采用Ridit分析法,显示GST-π的表达与分型、分级、分期无关。
表2 GST-π表达与分型、分级、分期关系(Ridit分析) 染色结果
分 型1)
分 级2)
分 期3)
颗粒
, 百拇医药
透明
混合
乳头
1
2
3
4
1
2
3
-
3
28
8
, 百拇医药
2
15
11
10
5
11
26
4
+
6
14
6
0
7
, 百拇医药
12
5
2
8
15
5
++
2
1
0
0
0
1
2
, 百拇医药
0
12
1
0
+++
0
0
0
0
0
0
0
0
0
, 百拇医药
0
0
合计
11
43
14
2
22
24
17
7
19
42
9
, http://www.100md.com
R
0.6785
0.4646
0.4980
0.2929
0.4451
0.5607
0.5143
0.4296
0.5162
0.4801
0.5587
1):χ2=5.5458,P>0.05. 2)：χ2=2.3149,P>0.05. 3)χ2=0.6316,P>0.05.
, http://www.100md.com
3 讨 论
谷胱甘肽S转移酶(GST)是一种多功能药物代谢Ⅱ相酶，可分为α、π、μ及θ等四型，其基因分别位于染色体6P11(24)、19B(25)、1PB(26)、22(27)[2]。GST不仅可催化亲电物质与谷胱甘肽结合， 而且GST本身可以和亲脂性细胞毒药物结合,增强水溶性，促进代谢，从而降低抗肿瘤药物的细胞毒作用，并可保持正常细胞免受细胞毒药物的损害。在各型GST中，GST-π占90%以上，主要分布于泌尿、消化及呼吸系统上皮[3]。
本组27例正常肾组织GST-π表达率高达96.3%(26/27)，表明肾近曲小管上皮细胞在正常生理解毒及排毒中发挥重要作用。但是此酶的过度表达与肿瘤对氮芥类化合物、亚硝基类化合物、左旋苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、瘤可宁及阿霉素的获得性耐药有密切关系[4]。 有关肾癌GST-π的研究报道很少。Kim等[5]用RT-PCR方法分析44例肾癌标本，发现GST-π表达水平为0.38±0.19，显著低于正常组织(0.55±0.27)。Mickish等[6]应用Tietze's酶学方法对35例原发肾癌标本中GST-π含量进行检测，发现对顺铂、阿霉素、长春花碱高度耐药肿瘤GST-π含量(nmol/mg)分别为92±34, 80±24， 69±29,高于对三者敏感的细胞株分别为29±11， 41±10, 49±13，GST-π升高与顺铂及阿霉素耐药明显相关，尤其在顺铂耐药中起了主要作用，与长春花碱耐药无关。Volm等[4]应用免疫组织化学的方法检测38例原代培养的肾癌细胞系，79%有GST-π的表达;另一组30例肾癌标本，63%见有GST-π表达，而且其表达与分级、分期、分型无关。
, 百拇医药
本组70例肾癌中，GST-π表达率为41.41%(39/70)，阳性颗粒均分布于细胞浆内，阳性率与国外报道有差异，可能是因为染色方法不同(PAP,ABC,SP)，标本的固定不同(冰冻或石蜡切片)以及抗体的克隆号不同所致。
笔者认为，各型肾癌均来源于肾脏近曲小管上皮细胞，部分来源于远曲小管和集合管，肾癌GST-π高表达是继承了正常肾组织中GST-π高表达的特性，高表达的GST-π通过催化谷胱甘肽与化疗药物结合，增加其水溶性，并加速其代谢，使其迅速失效，从而产生耐药，此种耐药为天然性。Ridit统计检验表明，肾癌GST-π表达与分型、分级、分期无关，可以看出，即使同级同期的肾癌，GST-π表达量也不同，有的阴性，有的表达强阳性，其中的差距可能表明同级同期肾癌对耐药性的差异。病理分级、分期说明肿瘤分化和浸润程度代表不了GST-π所介导的耐药性的强弱。笔者的研究提示，GST-π阴性或低表达的病人可能是最佳化疗对象；对于GST-π阳性病人在选择化疗药物时应尽量避免使用顺铂或阿霉素等药物，而应选择长春花碱类抗癌药物，尤其对GST-π高表达的病人配合使用化疗敏感剂将有助于改善化疗效果。
, 百拇医药
研究表明[5]，肾癌MDR机制还可能与药物代谢及氧化还原途径、膜通透性及DNA复制相关酶等变化有关，如P糖蛋白高表达，多药耐药相关蛋白高表达，DNA拓扑异构酶Ⅱ低表达等，各种机制分别介导不同药物的耐药。目前通过检测耐药指标而联合应用不同的化疗药物或逆转剂的方案正在临床试验阶段，但效果报道不一，仍有待进一步探讨[5]。总之，具有MDR的肿瘤细胞其MDR机制表达水平与耐药程度成正比，MDR相关指标表达预示着不同的化疗敏感性。肾癌MDR机制中GST-π高表达是较明确而且表现突出的主要因素，它介导着近半数肾癌的天然性耐药。检测肾癌组织中GST-π的表达水平，对判断病人耐药与否，设计化疗方案，针对不同耐药机制选择并联合使用不同化疗药物及敏感剂，提高肾癌病人的生存率有重要的临床意义。
参考文献
1 Agarwala SS,Bahnson RR,Wilson JW,et al. Evaluation of the combination of vinblastine and quinidine in patients with metastatic renal cell carcinoma. Am J Clin Oncol, 1995;18：211
, 百拇医药
2 Nishimura T,Newkirk K,Sessios RB,et al. Immunohistochemical staining for glutathione S-transferase predicts response to platinum-based chemotherapy in head and neck cancer. Clin Cancer Res, 1996;1:1859
3 Terrier P,Townsed E. An immunohistochemistical study of Pi class GST expression in normal human tissue. Am J Pathol, 1990；137: 845
4 Volm M,Kastec M,Matten J,et al. Expression of resistance factors(P- glycoprotein,glutathione S-transferase-and opoisomeraseⅡ) and their interrelationship to protooncogene products in renal cell carcinomas. Cancer, 1993; 71:3981
, 百拇医药
5 Kim WJ,Kakehi Y,Kinoshita H,et al. Expression patterns of multidrug-resistance gene 1(MDR1), multidrug resistance-associated protein(MRP),glutathione-S- transferase-π(GST-π) and DNA opoisomerase Ⅱ(TOPOⅡ) genes in renal cell carcinomas and normal kidney. J Urol, 1996;156:506
6 Mickish GH,Roehrich K,Koessig J,et al. Mechanisms and modulation of multidrug resistance in primary human renal cell carcinoma. J Urol, 1990;144:755
(收稿：1999-03-30 修回：1999-10-28), 百拇医药
单位：福建省立医院(福州 350001) 张强，陈梓甫，陈文榜：泌尿外科；施作霖：病理科
关键词：肾细胞癌；多药耐药；谷胱甘肽S转移酶π；免疫组织化学
福建医科大学学报990404
目的 从细胞浆表达水平对谷胱甘肽S转移酶π(GST-π)在肾细胞癌及正常肾组织中的表达机制进行探讨，以期为选择化疗方案提供参考，获得更有效的化疗效果。 方法 应用免疫组化对肾癌及正常肾组织中GST-π进行检测，并结合临床分级、分型、分期探讨其临床及生理意义。 结果 96.3%的正常组织及41.4%癌组织有GST-π表达，前者表达强于后者，表达强度与分级、分型、分期无关。 结论 各型肾癌均来源于肾近曲小管上皮，它继承了正常肾组织GST-π高表达的特性，发挥解毒作用而产生天然性多药耐药(MDR)。选择GST-π低表达的患者并且针对MDR机制采用相应的化疗药物进行化疗将有助于提高化疗有效率。
, 百拇医药
Expression of Glutathione-S-transferase-π
in Primary Renal Cell Carcinoma and Its Clinical Significance
Zhang Qiang, Chen Zipu, Chen Wenbang, et al
(Department of Urology, Fujian Provincal Hospital, Fuzhou, 350001)
Objective Renal cell carcinoma(RCC) is one of the most drug-resistant tumors. The chemotherapy efficiency is only 7%～10%,which is one of main causes of poor prognosis in RCC. By studying the mechanisms of multidrug-resistance(MDR),we attend to find the reference for chemotherapy plan. Methods 70 cases of paraffin-embedded RCC tissue sections were analyzed for the presence of GST-π by means of immunohistochemistry. Results 96.3% normal kidney tissue and 41.4% RCC expressed GST-π,the positive staining located in the normal epithelium cell plasma of the proximal tube or tumor cell plasma,the former is the stronger expresser. The expression of GST-π has no relationship to the differentiation,type and stage of RCC. Conclusion Our research suggested that every type of RCC originates from proximal tube and inherits the overexpression of GST-π,it play a role in detoxification,which produce the MDR. We suggested that the patients with low level of GST-π is the best indication of chemotherapy. Electing different drug according to the mechanism should be the key to improve the efficiency of chemotherapy.
, 百拇医药
Key words renal cell carcinoma; multidrug-resistance; glutathione s- transferase-π; immunohistochemistry
原发性肾细胞癌(肾癌)是最容易产生多药耐药(multidrug resistance,MDR)的肿瘤之一，且多为天然性耐药，临床上对化疗极不敏感，有效率仅7%～10%，对最敏感的长春花碱有效率仅25%[1]，这是影响预后的重要因素，在泌尿外科界是一个难题。1996年7月～1998年3月,笔者应用免疫组织化学的方法，在蛋白水平通过检测谷胱甘肽S转移酶π(glutathione-S-transferase-π，GST-π)在正常肾组织和肾癌组织中的分布和表达，从细胞浆这个结合部位和作用机制入手，结合肾癌的临床分型、分级和分期研究肾癌MDR的机制，旨在对肾癌病人选择更加合理的化疗方案提供参考，以提高其治疗效果。
1 材料和方法
, 百拇医药
1.1 材料 选择我院1987年5月～1997年3月70例肾癌患者根治术后经病理证实的标本，福尔马林固定，石蜡包埋。男性51例，女性19例，年龄51±21岁(10～80岁)。病理类型：透明细胞癌43例，颗粒细胞癌11例，混合细胞癌(透明+颗粒细胞癌)14例，乳头状癌2例。Robson分期：Ⅰ期19例，Ⅱ期42例，Ⅲ期9例。Gleason分级：1级22例，2级24例，3级17例，4级7例。选择27例正常肾组织(包括肾结核5例，多发性肾囊肿5例，肾结石2例，外伤性肾切除8例及肾血管平滑肌脂肪瘤7例)作对照组。
1.2 方法 免疫组化试剂：一抗单克隆抗体为鼠抗人GST-π(福州迈新公司)；免疫组化染色采用SP法。用已知阳性的肝癌作阳性对照，10%正常动物血清代替第一抗体作阴性对照。
1.2.1 实验步骤 石蜡切片脱蜡、水化：加过氧化氢甲醇50 μl阻断过氧化物酶，微波修复抗原10 min，加10%胎牛血清50 μl，室温孵育10 min；加第一抗体50 μl，室温孵育60 min；加第二抗体50 μl，室温孵育10 min；加链霉菌抗生物素蛋白过氧化物酶溶液50 μl，室温孵育10 min；加新鲜配制DAB溶液100 μl显色，以上各步骤之间均用缓冲液冲洗3次，共15 min；苏木素或核快红复染、脱水、透明、封片，镜下观察。
, 百拇医药
1.2.2 结果评估 GST-π阳性判断标准:根据阳性细胞数量和染色强度分为+(5%～25%),(25%～50%),(50%～75%)，<5%为阴性。
1.3 统计学处理 使用SAS计算机软件，应用非参数方法,包括Ridit分析法，Kendall法R×C列联表相关分析。
2 结 果
2.1 正常肾组织GST-π表达 26/27例(96.3%)有GST-π表达，表达部位在肾近曲小管上皮细胞胞浆内，局部染色呈颗粒状浓染，远曲小管及集合管上皮亦有少量染色，但明显弱于近曲小管(图1)。
, 百拇医药
图1 正常肾组织GST-π表达(×250)
2.2 肾癌GST-π的表达 29/70(41.4%)例肾癌有GST-π表达，阳性颗粒仅见于癌细胞浆内(图2)。
图2 肾癌GST-π表达(×250)
2.3 正常肾组织与肾癌GST-π表达强度的比较(表1) Kendall法R×C列联表相关分析,正常肾组织GST-π表达强于肾癌组织(P<0.05)。
表1 肾癌组织与正常组织GST-π表达的比较(Kendall法R×C列联表相关分析) GST-π
, http://www.100md.com
正常肾组织
肾 癌
-
1
41
+
20
26
++
5
3
+++
1
0
, 百拇医药
R
0.7169
0.4163
U=4.596, P<0.05.
2.4 肾癌GST-π表达与临床分型、分级、分期的关系(表2) 采用Ridit分析法,显示GST-π的表达与分型、分级、分期无关。
表2 GST-π表达与分型、分级、分期关系(Ridit分析) 染色结果
分 型1)
分 级2)
分 期3)
颗粒
, 百拇医药
透明
混合
乳头
1
2
3
4
1
2
3
-
3
28
8
, 百拇医药
2
15
11
10
5
11
26
4
+
6
14
6
0
7
, 百拇医药
12
5
2
8
15
5
++
2
1
0
0
0
1
2
, 百拇医药
0
12
1
0
+++
0
0
0
0
0
0
0
0
0
, 百拇医药
0
0
合计
11
43
14
2
22
24
17
7
19
42
9
, http://www.100md.com
R
0.6785
0.4646
0.4980
0.2929
0.4451
0.5607
0.5143
0.4296
0.5162
0.4801
0.5587
1):χ2=5.5458,P>0.05. 2)：χ2=2.3149,P>0.05. 3)χ2=0.6316,P>0.05.
, http://www.100md.com
3 讨 论
谷胱甘肽S转移酶(GST)是一种多功能药物代谢Ⅱ相酶，可分为α、π、μ及θ等四型，其基因分别位于染色体6P11(24)、19B(25)、1PB(26)、22(27)[2]。GST不仅可催化亲电物质与谷胱甘肽结合， 而且GST本身可以和亲脂性细胞毒药物结合,增强水溶性，促进代谢，从而降低抗肿瘤药物的细胞毒作用，并可保持正常细胞免受细胞毒药物的损害。在各型GST中，GST-π占90%以上，主要分布于泌尿、消化及呼吸系统上皮[3]。
本组27例正常肾组织GST-π表达率高达96.3%(26/27)，表明肾近曲小管上皮细胞在正常生理解毒及排毒中发挥重要作用。但是此酶的过度表达与肿瘤对氮芥类化合物、亚硝基类化合物、左旋苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、瘤可宁及阿霉素的获得性耐药有密切关系[4]。 有关肾癌GST-π的研究报道很少。Kim等[5]用RT-PCR方法分析44例肾癌标本，发现GST-π表达水平为0.38±0.19，显著低于正常组织(0.55±0.27)。Mickish等[6]应用Tietze's酶学方法对35例原发肾癌标本中GST-π含量进行检测，发现对顺铂、阿霉素、长春花碱高度耐药肿瘤GST-π含量(nmol/mg)分别为92±34, 80±24， 69±29,高于对三者敏感的细胞株分别为29±11， 41±10, 49±13，GST-π升高与顺铂及阿霉素耐药明显相关，尤其在顺铂耐药中起了主要作用，与长春花碱耐药无关。Volm等[4]应用免疫组织化学的方法检测38例原代培养的肾癌细胞系，79%有GST-π的表达;另一组30例肾癌标本，63%见有GST-π表达，而且其表达与分级、分期、分型无关。
, 百拇医药
本组70例肾癌中，GST-π表达率为41.41%(39/70)，阳性颗粒均分布于细胞浆内，阳性率与国外报道有差异，可能是因为染色方法不同(PAP,ABC,SP)，标本的固定不同(冰冻或石蜡切片)以及抗体的克隆号不同所致。
笔者认为，各型肾癌均来源于肾脏近曲小管上皮细胞，部分来源于远曲小管和集合管，肾癌GST-π高表达是继承了正常肾组织中GST-π高表达的特性，高表达的GST-π通过催化谷胱甘肽与化疗药物结合，增加其水溶性，并加速其代谢，使其迅速失效，从而产生耐药，此种耐药为天然性。Ridit统计检验表明，肾癌GST-π表达与分型、分级、分期无关，可以看出，即使同级同期的肾癌，GST-π表达量也不同，有的阴性，有的表达强阳性，其中的差距可能表明同级同期肾癌对耐药性的差异。病理分级、分期说明肿瘤分化和浸润程度代表不了GST-π所介导的耐药性的强弱。笔者的研究提示，GST-π阴性或低表达的病人可能是最佳化疗对象；对于GST-π阳性病人在选择化疗药物时应尽量避免使用顺铂或阿霉素等药物，而应选择长春花碱类抗癌药物，尤其对GST-π高表达的病人配合使用化疗敏感剂将有助于改善化疗效果。
, 百拇医药
研究表明[5]，肾癌MDR机制还可能与药物代谢及氧化还原途径、膜通透性及DNA复制相关酶等变化有关，如P糖蛋白高表达，多药耐药相关蛋白高表达，DNA拓扑异构酶Ⅱ低表达等，各种机制分别介导不同药物的耐药。目前通过检测耐药指标而联合应用不同的化疗药物或逆转剂的方案正在临床试验阶段，但效果报道不一，仍有待进一步探讨[5]。总之，具有MDR的肿瘤细胞其MDR机制表达水平与耐药程度成正比，MDR相关指标表达预示着不同的化疗敏感性。肾癌MDR机制中GST-π高表达是较明确而且表现突出的主要因素，它介导着近半数肾癌的天然性耐药。检测肾癌组织中GST-π的表达水平，对判断病人耐药与否，设计化疗方案，针对不同耐药机制选择并联合使用不同化疗药物及敏感剂，提高肾癌病人的生存率有重要的临床意义。
参考文献
1 Agarwala SS,Bahnson RR,Wilson JW,et al. Evaluation of the combination of vinblastine and quinidine in patients with metastatic renal cell carcinoma. Am J Clin Oncol, 1995;18：211
, 百拇医药
2 Nishimura T,Newkirk K,Sessios RB,et al. Immunohistochemical staining for glutathione S-transferase predicts response to platinum-based chemotherapy in head and neck cancer. Clin Cancer Res, 1996;1:1859
3 Terrier P,Townsed E. An immunohistochemistical study of Pi class GST expression in normal human tissue. Am J Pathol, 1990；137: 845
4 Volm M,Kastec M,Matten J,et al. Expression of resistance factors(P- glycoprotein,glutathione S-transferase-and opoisomeraseⅡ) and their interrelationship to protooncogene products in renal cell carcinomas. Cancer, 1993; 71:3981
, 百拇医药
5 Kim WJ,Kakehi Y,Kinoshita H,et al. Expression patterns of multidrug-resistance gene 1(MDR1), multidrug resistance-associated protein(MRP),glutathione-S- transferase-π(GST-π) and DNA opoisomerase Ⅱ(TOPOⅡ) genes in renal cell carcinomas and normal kidney. J Urol, 1996;156:506
6 Mickish GH,Roehrich K,Koessig J,et al. Mechanisms and modulation of multidrug resistance in primary human renal cell carcinoma. J Urol, 1990;144:755
(收稿：1999-03-30 修回：1999-10-28), 百拇医药
参见：首页 > 医疗版 > 疾病专题 > 泌尿外科 > 肾脏 > 肾细胞癌