Sildenafil治疗男性糖尿病病人勃起功能障碍：随机对照试验
作者：Marc S. Rendell, MD, Jacob Rajfer, MD, Pierre A. Wicker, MD, Michael D. Smith, PhD for the Sildenafil Diabetes Study Group
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990402 Sildenafil for Treatment of Erectile Dysfunction in
Men with Diabetes
A Randomized Controlled Trial
背景——勃起功能障碍在男性糖尿病病人相当常见。
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目的——评价口服sildenafil治疗男性糖尿病病人勃起功能障碍的效果及其安全性。
设计——多中心、随机、双盲、安慰剂对照的，可根据需要调整药物剂量的研究。研究于1996年5月至11月进行。
地点——病人家中及在美国的19个临床治疗中心。
病人——患勃起功能障碍(平均5.6年)和糖尿病(平均12年)的男性共计268例。
处理——病人随机接受sildenafil(n=136)或安慰剂，每日不超过1次，连续12周。病人于同房前1小时服用研究药物或安慰剂。初始sildenafil用量为50mg。在效果及耐受性的基础上，根据需要将用量调至100 mg或25 mg。
主要观察指标——自我报告的完成、维持性交的能力(根据国际勃起功能指标)以及不良反应。
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结果——252例病人(94%)完成了本研究(sildenafil组为131/136，安慰剂组为121/131)。意向-治疗分析(12周)显示，sildenafil组131例病人中74例(56%)报告勃起功能改善，而安慰剂组127例中仅13例(10%)报告改善(P<0.001)。至少1次成功性交者的比例，sildenafil组为61%(71/117)，安慰剂组为22%(25/114)(P<0.001)。与治疗有关的不良事件的发生率，sildenafile组为16%(22/136)，安慰剂组为1%(1/132)。最常见的不良反应为头痛(sildenafile组为11%，安慰剂组为2%)、消化不良(sildenafile组9%，安慰剂组0%)和呼吸道不适(sildenafile组 6%，安慰剂组2%)，后者主要为鼻窦充血或流涕。心血管不良反应的发生率两组相似(sildenafile 3%，安慰剂5%)。
结论——口服sildenafile是一种有效的可为糖尿病病人很好耐受的治疗勃起功能障碍的方法。
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据估计美国有1 570万糖尿病病人，男性病人占750万，其中非胰岛素依赖型即II型病人占90%～95%，I型病人占5%～10%1。在男性病人中，勃起功能障碍(erectile dysfunction, ED)是一个常见的并发症。国立卫生研究院共识小组(National Institutes of Health Consensus Panel)将阳萎定义为不能持续地达到并保持充分的勃起以进行满意的性活动2。
在麻省老年男性的研究中(MMAS)，40～70岁的男性糖尿病病人52%有不同程度的ED，中度ED者占25%，完全性ED者占10%(即无勃起)3。ED的发生率与年龄相关，完全性ED的比例在40岁年龄组占5%，而在70岁时可达15%3。
男性糖尿病病人的勃起功能障碍通常与糖尿病神经病变和外周血管疾病有关4，5，其发生时间早于普通人群6，7。研究证实男性糖尿病病人ED的发生率较高(35%～75%)6，8～10。MMAS的资料表明，在治疗的男性糖尿病病人中，完全性ED的校正年龄发生率为28%，约为整体男性样本发生率(10%)的3倍3。
, 百拇医药
阴茎勃起是一种血液动力学变化结果，它依赖于阴茎海绵体动脉的扩张和平滑肌细胞的松弛11。海绵体平滑肌细胞的松弛受可诱导cGMP形成的一氧化氮的调节12～14。在受到性刺激后，非肾上腺、非胆硷能神经及阴茎内的动脉血管内皮细胞即释放一氧化氮，后者激活鸟苷酸环化酶催化产生cGMP，进而松弛平滑肌细胞。继之，cGMP由特异性的cGMP 5型磷酸二酯酶(PDE5)水解，此酶在阴茎海绵体中最为常见。
枸橼酸sildenafil是一种口服的选择性PDE5抑制剂。性刺激可引起局部释放一氧化氮，sildenafil则可通过增加组织内的cGMP水平而增强一氧化氮的海绵体充血性勃起效应。sildenafil口服后可迅速吸收，25～60分钟起效15，血浆半衰期约为4小时。
Sildenafil对各种原因引起的勃起功能障碍均有疗效，且有良好的耐受性16。在一项对21例有ED的糖尿病病人的导向性研究中，发现服用Sildenafil后，经临床测定阴茎体积证实，该药可改善勃起功能17。本研究是在家庭条件下，用较大数量有ED的糖尿病病人评价Sildenafil的，它反映了临床遇到的情况。
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方法
研究设计和病人群体
本研究系多中心、随机、双盲、不同剂量药物与安慰对照研究，其方案经所在的19个临床试验中心的评审委员会批准。所有参试者均须提交知情同意书。试验前4周为无用药间歇期，随后进行12周的双盲治疗观察。Sildenafil(商品名Viagra)和安慰剂均由Pfizer公司提供。在12周的试验阶段，所有病人每次均服用单一剂量的药物，于性生活前1小时服用，每天至多1次。初始剂量sildenafil为50 mg，或中等剂量安慰剂。根据疗效和耐受性，Sildenafil或安慰剂剂量可增至100 mg或减至25 mg。
入选病例需在18岁或以上，并经医生证实具有勃起功能障碍(判定依据为国立卫生研究院共识小组制定的标准2)，且在以前有至少6个月的医疗记录；对于I型糖尿病病人，病史至少在5年以上，II型病人病史至少2年以上(诊断标准依据国家糖尿病数据组制定的标准18)。试验前对ED的诊断和病因进行分类(如器质性、心理性或混合性)，依据试验前的病史、体检、标准化实验室检查和其他诊断方法判定。在筛选病人之前，糖尿病应至少已有3个月的稳定治疗期，糖化血红蛋白(HbA1c)低于0.12，空腹血糖<16.6mmol/L(300mg/dL)。病人在试验前亦必须有6个月以上的固定性伴侣。排除标准包括：阴茎严重畸形影响勃起功能，初步诊断为非ED性功能疾患；严重的心理障碍经治疗未得到控制；脊髓损伤；有严重血液系统、肾脏或肝脏病史者；中风或6个月前有心肌梗死者；活动性消化性溃疡；低血压(静息血压<90/50mmHg)或高血压(静息收缩压>170mmHg或舒张压>100mmHg)；活动、浸润性糖尿病性视网膜病或严重的自身免疫性神经原疾病；过去3年内有酮症酸中毒史或有持续服用硝酸盐或雄激素药物史。在筛选时病人需停用其他的ED治疗。
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符合入选标准的病人均记录病史及人口学的资料，并进行全面的体格检查，包括血压、心率、12导联心电图及标准血生化和血液学实验室检查。在0周(基线)时，每例入选病人通过人机对话系统分别给予随机编号19；随机号的产生采用随机化表法19。随机数字的编排应由当地研究人员以外的专职人员完成。
效果测定
口服sildenafil的疗效判定采用国际通用的勃起功能指数(International Index of Erectile Function，IIEF)自我测定法。IIEF由3部分组成：第一部分包括15个问题，用于判定勃起功能异常20；第二部分为总体疗效问题，即“治疗能改善你的勃起功能吗?”；第三部分为病人日记，用于记录性交次数及成功性交次数。IIEF中的问题3用于评价性交时阴茎达到勃起的能力；问题4用于评价维持勃起的能力；日记中尤其要注意记录有关国立卫生研究院定义的勃起功能障碍的关键情况。IIEF表回答结果可评估前4周治疗期的疗效；结果采用5分等级制法，1分代表最差(绝大多数为从不/从不)，5分代表最好(绝大多数为经常/经常)；在应用时0分表示性生活从不成功或无性生活。所有病人均应在0周(基线)和第12周完成IIEF表问答。
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记录治疗期间或治疗结束7天内发生的所有副作用，不管是否与试验药物有关。在基线时及治疗后第2、4、8、12周分别进行生化和血液学检查。
统计分析
本研究入选病人数量是根据IIEF问题3及4的回答判定的20。Sidenafil与安慰剂治疗的差异假定为0.75，一般的变异范围假定为2.3。使用这些假设，每一治疗组86例病人即可获得90%的把握度。如试验病人的退出率为25%，则总体随机例数应为230例(每组115例)。
对IIEF问答的最小二次平方均积分(least squares mean response scores)采用协方差分析法分析，包括主要治疗作用、研究中心、基线积分，协变量为年龄、病因、病期及吸烟状态。疗效以及成功性交的比例采用logistic回归模型分析法。所用项目指标及协变量同上。亚组分析项目及模型与总体相同。如必要，可将该亚组变量作为协变量予以省略。意向-处理分析应包括所有的有效变量，所有完成基线测定以及在治疗开始后至少有一次测定结果的病人均包括在分析范围内。所有差异分析均采用双侧分布，P<0.05为有显著差异。所有接受药物治疗的病人均行药物安全分析。
, 百拇医药
结果
表1 糖尿病勃起功能障碍病人的基线特点 特点
安慰剂
(n=132)
Sildenafil
(n=136)
平均年龄，岁(范围)
57(27-79)
57(33-76)
ED平均时间，年(范围)
5.8(1-24)
5.3(0.6-22)
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ED病因，例数(%)*
器质性
127(96)
129(95)
混合器质/心理性
5(4)
7(5)
糖尿病平均时间，年
12.1
12.1
糖尿病类型，例数(%)
1
, 百拇医药
28(21)
22(16)
2
104(79)
114(84)
病史，例数(%)
高血压(过去或现在)
67(51)
72(53)
缺血性心脏病(过去或现在)
33(25)
37(27)
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伴随药物，例数(%)
抗高血压药
71(54)
70(54)
利尿药
19(14)
14(10)
β-受体阻滞剂
9(7)
10(7)
抗抑郁药
7(5)
6(4)
, 百拇医药
*ED根据病史、体检以及以往诊断试验确定
图1 病人12周试验流程。IIEF：国际勃起功能障碍指数；GEQ：总体疗效问题。安慰剂组5例自愿退出。3例因实验室检查异常退出、1例因失访退出。Sildenafie组2例自愿退出
将268例病人随机分组，其中136例用sildenafil治疗，132例用安慰剂治疗(图1)。两组病人治疗前的基线特征相似(表1)。绝大多数病人患II型糖尿病，年龄在45～64岁，并有勃起功能障碍数年。两组的平均治疗时间均为85天。Sildenafil治疗组按照需要平均使用次数为31次(3～81次)，安慰剂组为25次(2～83次)。在试验结束时，治疗组服用sildenafil 100mg者126例(93%)，服用50mg者10例(7%)，无一例服用25mg。安慰剂组，服用高、中、低剂量的病人分别为127例(96%)、5例(4%)和0例。268例中，有252例(94%)完成了本试验(sildenafil 组为131/136，安慰剂组为121/132)。
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有效性
经过12周的治疗，服用sildenafil的病人勃起功能较安慰剂组有明显改善。对IIEF问题3和4的平均积分进行统计表明，sildenafil组病人的阴茎勃起能力及维持勃起能力较安慰剂组显著改善(P<0.01)(图2)。对问题3的平均积分，sildenafil组为3.2，安慰剂组为2.0，分别较治疗前增加78%(sildenafil平均基础分1.8)和25%(安慰剂组平均基础分1.6)。问题4的平均积分，治疗组为2.9(较平均基线积分1.5增加93%)，安慰剂组为1.6(较平均基线积分1.4增加14%)。
在IIEF表其余13项问答中，有11项是用于评价男性性功能的其他方面，包括性高潮、性生活过程满意度及整体满意度。这11项的平均积分sildenafil组均显著高于安慰剂组(P<0.01，表2)。其中问题11和12分别用于评价性要求频率和性要求强烈程度。这2项的平均积分两组无明显差异(P值分别为0.71和0.17)。
, 百拇医药
在第12周末，在服用sildenafil的131例病人中，74例的勃起功能得到改善(56%)；在服用安慰剂的127例病人中，13例(10%)得到改善，两组间有明显差异(P<0.01)。从病人日记的资料表明，在治疗的后4周，两组能成功进行性生活的比例均有明显增加；sildenafil组的比例为48%(56/117)，安慰剂组为12%(14/114)(P<0.001)。在最后1周，能成功进行性生活的比例sildenafil组为61%(71/117)，安慰剂组为22%(25/114)(P<0.001)。
图2 IIEF问题3和4积分。两组病例基线及治疗12周后平均(SE)积分。星号表示与安慰剂比较，P<0.001 表2 12周安慰剂或sildenafil治疗后，IIEF问题1、2及5～15的积分 问题
, 百拇医药
总体
P值
(1)阴茎勃起频数
1.9
1.8(0.2)
0.11
2.1
3.1(0.2)
<0.001
<0.001
(2)勃起硬度能够插入阴道的频数
, 百拇医药
1.6
1.8(0.2)
0.88
1.7
3.1(0.2)
<0.001
<0.001
(5)维持勃起以完成性交
1.2
1.6(0.2)
0.21
1.4
, http://www.100md.com 2.7(0.2)
<0.001
<0.001
(6)试图性交频数
1.9
2.7(0.2)
<0.001
2.0
3.4(0.2)
<0.001
<0.001
(7)满意性交频数
, 百拇医药
1.5
1.7(0.3)
0.32
1.6
2.8(0.3)
<0.001
<0.001
(8)性交快感
1.6
1.8(0.2)
0.63
1.8
2.8(0.2)
, 百拇医药
<0.001
<0.001
(9)射精频数
2.9
3.3(0.2)
0.49
2.9
3.9(0.2)
<0.001
<0.001
(10)性高潮频数
2.9
, http://www.100md.com 3.3(0.2)
0.47
2.9
3.7(0.2)
<0.001
<0.05
(11)性要求频数
3.5
3.7(0.2)
0.40
3.7
3.7(0.2)
0.94
, 百拇医药
0.71
(12)性要求程度等级
3.3
3.4(0.1)
0.83
3.3
3.5(0.1)
0.08
0.17
(13)性生活满意度
1.7
2.1(0.2)
, http://www.100md.com 0.003
1.9
2.9(0.2)
<0.001
<0.001
(14)性伴侣关系满意度
2.5
2.8(0.2)
0.02
2.6
3.3(0.2)
<0.001
0.001
, 百拇医药
(15)达到勃起/维持勃起的信心等级
1.5
1.6(0.2)
0.06
1.6
2.5(0.2)
<0.001
<0.001
*最后4周的最小二次方积分，积分依据1～5等级，高分表示疗效好[20]；对于问题1、2和5～10，0分表示无性能力或无性生活
P值代表每一治疗组间的最后积分与基线积分的差异，采用双侧t检验总体治疗效果P值，采用协方差分析法
, http://www.100md.com
我们还用IIEF问题3和4以及总体有效性问题对不同亚组的病人进行了疗效分析(表3)。结果显示，无论病人的年龄、ED病程和糖尿病病程如何，sildenafil治疗组勃起功能(包括全部3个有效变量)均较安慰剂组有显著改善，分别为P<0.002，P<0.001和P<0.001。IIEF问题3的平均基线积分，在I型和II型糖尿病病人，安慰剂组分别为1.8和1.5，sildenafil组分别为2.0和1.8(P=0.103)。IIEF问题4的平均基线积分，在I型和II型糖尿病病人，安慰剂组分别为1.2和1.3，sildenafil组分别为1.7和1.5(P=0.03)。在II型糖尿病病人，对上述3个有效变量的分析表明，sildenafil可显著改善其勃起功能(与安慰剂组相比P<0.001)；I型糖尿病病人虽然病例数量较少，但sildenafil治疗后，3个变量中有2个有明显改善(与安慰剂组相比P<0.03)。
表3 糖尿病亚组病人治疗12周后效果变量分析 亚组平均
, 百拇医药 (病例数)*
年龄，岁
18-49(27；29)
2.4(0.6)
3.9(0.6)
2.1(0.6)
3.7(0.6)
, 百拇医药
7
72
50-64(70；62)
2.5(0.4)
3.3(0.4)
1.7(0.4)
2.8(0.4)
11
53
, 百拇医药
≥65(29；40)
1.4(0.6)
2.9(0.6)
1.4(0.7)
2.8(0.6)
10
50
ED时间，年
0-3(36；51)
, 百拇医药
3.0(0.6)
4.3(0.5)
1.6(0.6)
2.9(0.6)
11
59
3-6(49；34)
2.2(0.4)
3.4(0.5)
, 百拇医药
1.7(0.4)
3.3(0.4)
8
65
>6(41：46)
1.3(0.4)
2.5(0.4)
1.6(0.5)
2.7(0.5)
, 百拇医药
12
48
糖尿病时间，年
0-6(41；39)
2.1(0.5)
3.9(0.5)
0.8(0.5)
2.9(0.5)
7
, 百拇医药
69
6-12(40；39)
1.6(0.8)
2.4(0.8)
1.5(0.9)
2.3(0.8)
13
51
, http://www.100md.com
>12(45；53)
1.8(0.4)
2.9(0.4)
2.0(0.4)
3.1(0.4)
11
51
糖尿病类型
1(26；20)
, 百拇医药
2.1(0.6)
2.9(0.7)
1.8(0.6)
2.8(0.6)
19
55
2(100；111)
2.1(0.3)
3.3(0.3)
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1.7(0.3)
3.0(0.3)
8
57
*各亚组病例数表示为：(安慰剂组；sildenafil组)。ED：勃起功能障碍；GEQ：总体疗效问题。问题3与勃起能力有关，问题4与维持勃起能力有关
使用“方法”一节所述协变量模型，与安慰剂比较，P<0.001
使用“方法”一节所述协变量模型，与安慰剂比较，P<0.05
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副作用
采用sildenafil治疗的病人，11%有头痛，而安慰剂组只有2%；sildenafil组9%有消化不良，安慰剂组无此发现；sildenafil组6%有呼吸道疾患(主要为鼻窦充血或流涕，而安慰剂组为2%(表4)。还有少数病人服用sildenafil后出现面红、鼻炎和视觉异常(主要为轻度短暂光觉改变)。心血管系统副作用的发生率(不包括面红)sildenafil组为3%(4/136)，安慰剂组为5%(6/132)。在sildenafil组，1例出现心电图Q波，(已证实并无心肌梗死)，1例出现充血性心力衰竭，1例出现高血压，1例出现静脉曲张；在安慰剂组，4例有胸痛或胸痛加剧，1例出现高血压，1例出现血栓性静脉炎。与治疗有关的副作用，sildenafil组为16%(22/136)，安慰剂组为1%(1/132)。副作用多为一过性，或属轻度至中度。无报告阴茎异常勃起者。sildenafil组没有因相关副作用而中断治疗者。sildenafil组的中断治疗率为4%(5/136),而安慰剂组为8%(11/132)。中断治疗的原因详见图1。没有发现因服用sildenafil而出现实验室检查异常者。
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表4 副作用发生率 副作用
安慰剂
Sildenafil
头痛
2(2)
15(11)
消化不良
0(0)
12(9)
呼吸道不适
2(2)
8(6)
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面潮红
0(0)
6(4)
鼻炎
0(0)
5(4)
视觉异常
1(1)
5(4)
*至少3%的患者发生副作用。表内数据单位均为例数(百分比)
为轻度暂时性光觉改变
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评论
研究显示，sildenafil可显著改善男性糖尿病ED病人的勃起功能。IIEF问题积分表明，采用sildenafil治疗后阴茎勃起及维持勃起的能力均有明显进步。另外，56%的采用sildenafil治疗的病人反映，sildenafil能增强阴茎勃起，而用安慰剂组者只有10%得到改善。能够顺利进行性生活者的比例，sildenafil组是安慰剂组的4倍。这表明，采用本研究终点进行评价，sildenafil的疗效明显优于安慰剂。
有人对21例有ED的糖尿病病人进行了安慰剂对照的导向性研究。这项导向性研究是应用性刺激期间阴茎体积描记、整体效果问答和病人日记评价sildenafil(25～50mg)效果的17。研究显示，该药治疗(50mg)可明显增加阴茎勃起时间，阴茎根部的硬度大于安慰剂组60%。Sildenafil组52%的病人勃起功能得到改善，而安慰剂组只有10%(P<0.05)；服用sildenafil后阴茎勃起并达到插入硬度的次数明显多于安慰剂组(P=0.0002)。对各种原因(广义的)所致ED进行研究亦发现，此类病人用sildenafil(25～100mg)后，对IIEF问题3和4回答的积分高于因糖尿病ED病人的积分；但是他们的平均基线积分也稍高，提示糖尿病病人的ED较为严重。
, 百拇医药
亚组分析发现，sildenafil的疗效不受年龄、ED病程及糖尿病病程的影响。尽管本研究不是专门为评价I型糖尿病亚组而设计的，但是此亚组的试验结果却与II型糖尿病非常相似。需要进行另一项适当标本数量的研究，以便进一步评价sildenafil对I型糖尿病病人、糖尿病伴动脉机能不全病人以及糖尿病伴神经病变病人的疗效。
然而，在一项对33例糖尿病ED病人行海绵体注射疗法的回顾性研究中，Bell等23报告有效率为36%(11例)；病人年龄是疗效的明显相关因素，14例大于60岁的糖尿病病人只1例有效(7%)。本研究采用sildenafil后，57%的病人勃起功能改善。由于不同研究所用疗效判定标准各异，因此，尚需对不同疗法的治疗效果进行比较研究。
研究证实，sildenafil治疗有良好的耐受性。尽管糖尿病有许多慢性并发症，但sildenafil的安全性还是可靠的。与sildenafil治疗有关的最常见副作用为头痛、食欲不振和呼吸道疾患(鼻窦充血或流涕)，但大多为短暂、轻度或中度24。这些副作用与sildenafil的PDE5抑制作用有关。心血管副作用的发生率与安慰剂相似，但是由于风险程度与性生活有关，因此治疗前需考虑病人的心血管状况，治疗前首先应对心血管疾病进行适当处理。另外，本研究未发现因相关并发症而中断治疗者；sildenafil对各项实验室检查项目亦无影响。
总之，研究表明，口服sildenafil治疗对糖尿病男性病人的性功能障碍是安全有效的，且具有良好的耐受性。
于成功 译 张志宏 校
JAMA 1991； 281：421～426
参考文献, http://www.100md.com
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990402 Sildenafil for Treatment of Erectile Dysfunction in
Men with Diabetes
A Randomized Controlled Trial
背景——勃起功能障碍在男性糖尿病病人相当常见。
, http://www.100md.com
目的——评价口服sildenafil治疗男性糖尿病病人勃起功能障碍的效果及其安全性。
设计——多中心、随机、双盲、安慰剂对照的，可根据需要调整药物剂量的研究。研究于1996年5月至11月进行。
地点——病人家中及在美国的19个临床治疗中心。
病人——患勃起功能障碍(平均5.6年)和糖尿病(平均12年)的男性共计268例。
处理——病人随机接受sildenafil(n=136)或安慰剂，每日不超过1次，连续12周。病人于同房前1小时服用研究药物或安慰剂。初始sildenafil用量为50mg。在效果及耐受性的基础上，根据需要将用量调至100 mg或25 mg。
主要观察指标——自我报告的完成、维持性交的能力(根据国际勃起功能指标)以及不良反应。
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结果——252例病人(94%)完成了本研究(sildenafil组为131/136，安慰剂组为121/131)。意向-治疗分析(12周)显示，sildenafil组131例病人中74例(56%)报告勃起功能改善，而安慰剂组127例中仅13例(10%)报告改善(P<0.001)。至少1次成功性交者的比例，sildenafil组为61%(71/117)，安慰剂组为22%(25/114)(P<0.001)。与治疗有关的不良事件的发生率，sildenafile组为16%(22/136)，安慰剂组为1%(1/132)。最常见的不良反应为头痛(sildenafile组为11%，安慰剂组为2%)、消化不良(sildenafile组9%，安慰剂组0%)和呼吸道不适(sildenafile组 6%，安慰剂组2%)，后者主要为鼻窦充血或流涕。心血管不良反应的发生率两组相似(sildenafile 3%，安慰剂5%)。
结论——口服sildenafile是一种有效的可为糖尿病病人很好耐受的治疗勃起功能障碍的方法。
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据估计美国有1 570万糖尿病病人，男性病人占750万，其中非胰岛素依赖型即II型病人占90%～95%，I型病人占5%～10%1。在男性病人中，勃起功能障碍(erectile dysfunction, ED)是一个常见的并发症。国立卫生研究院共识小组(National Institutes of Health Consensus Panel)将阳萎定义为不能持续地达到并保持充分的勃起以进行满意的性活动2。
在麻省老年男性的研究中(MMAS)，40～70岁的男性糖尿病病人52%有不同程度的ED，中度ED者占25%，完全性ED者占10%(即无勃起)3。ED的发生率与年龄相关，完全性ED的比例在40岁年龄组占5%，而在70岁时可达15%3。
男性糖尿病病人的勃起功能障碍通常与糖尿病神经病变和外周血管疾病有关4，5，其发生时间早于普通人群6，7。研究证实男性糖尿病病人ED的发生率较高(35%～75%)6，8～10。MMAS的资料表明，在治疗的男性糖尿病病人中，完全性ED的校正年龄发生率为28%，约为整体男性样本发生率(10%)的3倍3。
, 百拇医药
阴茎勃起是一种血液动力学变化结果，它依赖于阴茎海绵体动脉的扩张和平滑肌细胞的松弛11。海绵体平滑肌细胞的松弛受可诱导cGMP形成的一氧化氮的调节12～14。在受到性刺激后，非肾上腺、非胆硷能神经及阴茎内的动脉血管内皮细胞即释放一氧化氮，后者激活鸟苷酸环化酶催化产生cGMP，进而松弛平滑肌细胞。继之，cGMP由特异性的cGMP 5型磷酸二酯酶(PDE5)水解，此酶在阴茎海绵体中最为常见。
枸橼酸sildenafil是一种口服的选择性PDE5抑制剂。性刺激可引起局部释放一氧化氮，sildenafil则可通过增加组织内的cGMP水平而增强一氧化氮的海绵体充血性勃起效应。sildenafil口服后可迅速吸收，25～60分钟起效15，血浆半衰期约为4小时。
Sildenafil对各种原因引起的勃起功能障碍均有疗效，且有良好的耐受性16。在一项对21例有ED的糖尿病病人的导向性研究中，发现服用Sildenafil后，经临床测定阴茎体积证实，该药可改善勃起功能17。本研究是在家庭条件下，用较大数量有ED的糖尿病病人评价Sildenafil的，它反映了临床遇到的情况。
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方法
研究设计和病人群体
本研究系多中心、随机、双盲、不同剂量药物与安慰对照研究，其方案经所在的19个临床试验中心的评审委员会批准。所有参试者均须提交知情同意书。试验前4周为无用药间歇期，随后进行12周的双盲治疗观察。Sildenafil(商品名Viagra)和安慰剂均由Pfizer公司提供。在12周的试验阶段，所有病人每次均服用单一剂量的药物，于性生活前1小时服用，每天至多1次。初始剂量sildenafil为50 mg，或中等剂量安慰剂。根据疗效和耐受性，Sildenafil或安慰剂剂量可增至100 mg或减至25 mg。
入选病例需在18岁或以上，并经医生证实具有勃起功能障碍(判定依据为国立卫生研究院共识小组制定的标准2)，且在以前有至少6个月的医疗记录；对于I型糖尿病病人，病史至少在5年以上，II型病人病史至少2年以上(诊断标准依据国家糖尿病数据组制定的标准18)。试验前对ED的诊断和病因进行分类(如器质性、心理性或混合性)，依据试验前的病史、体检、标准化实验室检查和其他诊断方法判定。在筛选病人之前，糖尿病应至少已有3个月的稳定治疗期，糖化血红蛋白(HbA1c)低于0.12，空腹血糖<16.6mmol/L(300mg/dL)。病人在试验前亦必须有6个月以上的固定性伴侣。排除标准包括：阴茎严重畸形影响勃起功能，初步诊断为非ED性功能疾患；严重的心理障碍经治疗未得到控制；脊髓损伤；有严重血液系统、肾脏或肝脏病史者；中风或6个月前有心肌梗死者；活动性消化性溃疡；低血压(静息血压<90/50mmHg)或高血压(静息收缩压>170mmHg或舒张压>100mmHg)；活动、浸润性糖尿病性视网膜病或严重的自身免疫性神经原疾病；过去3年内有酮症酸中毒史或有持续服用硝酸盐或雄激素药物史。在筛选时病人需停用其他的ED治疗。
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符合入选标准的病人均记录病史及人口学的资料，并进行全面的体格检查，包括血压、心率、12导联心电图及标准血生化和血液学实验室检查。在0周(基线)时，每例入选病人通过人机对话系统分别给予随机编号19；随机号的产生采用随机化表法19。随机数字的编排应由当地研究人员以外的专职人员完成。
效果测定
口服sildenafil的疗效判定采用国际通用的勃起功能指数(International Index of Erectile Function，IIEF)自我测定法。IIEF由3部分组成：第一部分包括15个问题，用于判定勃起功能异常20；第二部分为总体疗效问题，即“治疗能改善你的勃起功能吗?”；第三部分为病人日记，用于记录性交次数及成功性交次数。IIEF中的问题3用于评价性交时阴茎达到勃起的能力；问题4用于评价维持勃起的能力；日记中尤其要注意记录有关国立卫生研究院定义的勃起功能障碍的关键情况。IIEF表回答结果可评估前4周治疗期的疗效；结果采用5分等级制法，1分代表最差(绝大多数为从不/从不)，5分代表最好(绝大多数为经常/经常)；在应用时0分表示性生活从不成功或无性生活。所有病人均应在0周(基线)和第12周完成IIEF表问答。
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记录治疗期间或治疗结束7天内发生的所有副作用，不管是否与试验药物有关。在基线时及治疗后第2、4、8、12周分别进行生化和血液学检查。
统计分析
本研究入选病人数量是根据IIEF问题3及4的回答判定的20。Sidenafil与安慰剂治疗的差异假定为0.75，一般的变异范围假定为2.3。使用这些假设，每一治疗组86例病人即可获得90%的把握度。如试验病人的退出率为25%，则总体随机例数应为230例(每组115例)。
对IIEF问答的最小二次平方均积分(least squares mean response scores)采用协方差分析法分析，包括主要治疗作用、研究中心、基线积分，协变量为年龄、病因、病期及吸烟状态。疗效以及成功性交的比例采用logistic回归模型分析法。所用项目指标及协变量同上。亚组分析项目及模型与总体相同。如必要，可将该亚组变量作为协变量予以省略。意向-处理分析应包括所有的有效变量，所有完成基线测定以及在治疗开始后至少有一次测定结果的病人均包括在分析范围内。所有差异分析均采用双侧分布，P<0.05为有显著差异。所有接受药物治疗的病人均行药物安全分析。
, 百拇医药
结果
表1 糖尿病勃起功能障碍病人的基线特点 特点
安慰剂
(n=132)
Sildenafil
(n=136)
平均年龄，岁(范围)
57(27-79)
57(33-76)
ED平均时间，年(范围)
5.8(1-24)
5.3(0.6-22)
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ED病因，例数(%)*
器质性
127(96)
129(95)
混合器质/心理性
5(4)
7(5)
糖尿病平均时间，年
12.1
12.1
糖尿病类型，例数(%)
1
, 百拇医药
28(21)
22(16)
2
104(79)
114(84)
病史，例数(%)
高血压(过去或现在)
67(51)
72(53)
缺血性心脏病(过去或现在)
33(25)
37(27)
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伴随药物，例数(%)
抗高血压药
71(54)
70(54)
利尿药
19(14)
14(10)
β-受体阻滞剂
9(7)
10(7)
抗抑郁药
7(5)
6(4)
, 百拇医药
*ED根据病史、体检以及以往诊断试验确定
图1 病人12周试验流程。IIEF：国际勃起功能障碍指数；GEQ：总体疗效问题。安慰剂组5例自愿退出。3例因实验室检查异常退出、1例因失访退出。Sildenafie组2例自愿退出
将268例病人随机分组，其中136例用sildenafil治疗，132例用安慰剂治疗(图1)。两组病人治疗前的基线特征相似(表1)。绝大多数病人患II型糖尿病，年龄在45～64岁，并有勃起功能障碍数年。两组的平均治疗时间均为85天。Sildenafil治疗组按照需要平均使用次数为31次(3～81次)，安慰剂组为25次(2～83次)。在试验结束时，治疗组服用sildenafil 100mg者126例(93%)，服用50mg者10例(7%)，无一例服用25mg。安慰剂组，服用高、中、低剂量的病人分别为127例(96%)、5例(4%)和0例。268例中，有252例(94%)完成了本试验(sildenafil 组为131/136，安慰剂组为121/132)。
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有效性
经过12周的治疗，服用sildenafil的病人勃起功能较安慰剂组有明显改善。对IIEF问题3和4的平均积分进行统计表明，sildenafil组病人的阴茎勃起能力及维持勃起能力较安慰剂组显著改善(P<0.01)(图2)。对问题3的平均积分，sildenafil组为3.2，安慰剂组为2.0，分别较治疗前增加78%(sildenafil平均基础分1.8)和25%(安慰剂组平均基础分1.6)。问题4的平均积分，治疗组为2.9(较平均基线积分1.5增加93%)，安慰剂组为1.6(较平均基线积分1.4增加14%)。
在IIEF表其余13项问答中，有11项是用于评价男性性功能的其他方面，包括性高潮、性生活过程满意度及整体满意度。这11项的平均积分sildenafil组均显著高于安慰剂组(P<0.01，表2)。其中问题11和12分别用于评价性要求频率和性要求强烈程度。这2项的平均积分两组无明显差异(P值分别为0.71和0.17)。
, 百拇医药
在第12周末，在服用sildenafil的131例病人中，74例的勃起功能得到改善(56%)；在服用安慰剂的127例病人中，13例(10%)得到改善，两组间有明显差异(P<0.01)。从病人日记的资料表明，在治疗的后4周，两组能成功进行性生活的比例均有明显增加；sildenafil组的比例为48%(56/117)，安慰剂组为12%(14/114)(P<0.001)。在最后1周，能成功进行性生活的比例sildenafil组为61%(71/117)，安慰剂组为22%(25/114)(P<0.001)。
图2 IIEF问题3和4积分。两组病例基线及治疗12周后平均(SE)积分。星号表示与安慰剂比较，P<0.001 表2 12周安慰剂或sildenafil治疗后，IIEF问题1、2及5～15的积分 问题
, 百拇医药
总体
P值
(1)阴茎勃起频数
1.9
1.8(0.2)
0.11
2.1
3.1(0.2)
<0.001
<0.001
(2)勃起硬度能够插入阴道的频数
, 百拇医药
1.6
1.8(0.2)
0.88
1.7
3.1(0.2)
<0.001
<0.001
(5)维持勃起以完成性交
1.2
1.6(0.2)
0.21
1.4
, http://www.100md.com 2.7(0.2)
<0.001
<0.001
(6)试图性交频数
1.9
2.7(0.2)
<0.001
2.0
3.4(0.2)
<0.001
<0.001
(7)满意性交频数
, 百拇医药
1.5
1.7(0.3)
0.32
1.6
2.8(0.3)
<0.001
<0.001
(8)性交快感
1.6
1.8(0.2)
0.63
1.8
2.8(0.2)
, 百拇医药
<0.001
<0.001
(9)射精频数
2.9
3.3(0.2)
0.49
2.9
3.9(0.2)
<0.001
<0.001
(10)性高潮频数
2.9
, http://www.100md.com 3.3(0.2)
0.47
2.9
3.7(0.2)
<0.001
<0.05
(11)性要求频数
3.5
3.7(0.2)
0.40
3.7
3.7(0.2)
0.94
, 百拇医药
0.71
(12)性要求程度等级
3.3
3.4(0.1)
0.83
3.3
3.5(0.1)
0.08
0.17
(13)性生活满意度
1.7
2.1(0.2)
, http://www.100md.com 0.003
1.9
2.9(0.2)
<0.001
<0.001
(14)性伴侣关系满意度
2.5
2.8(0.2)
0.02
2.6
3.3(0.2)
<0.001
0.001
, 百拇医药
(15)达到勃起/维持勃起的信心等级
1.5
1.6(0.2)
0.06
1.6
2.5(0.2)
<0.001
<0.001
*最后4周的最小二次方积分，积分依据1～5等级，高分表示疗效好[20]；对于问题1、2和5～10，0分表示无性能力或无性生活
P值代表每一治疗组间的最后积分与基线积分的差异，采用双侧t检验总体治疗效果P值，采用协方差分析法, http://www.100md.com
我们还用IIEF问题3和4以及总体有效性问题对不同亚组的病人进行了疗效分析(表3)。结果显示，无论病人的年龄、ED病程和糖尿病病程如何，sildenafil治疗组勃起功能(包括全部3个有效变量)均较安慰剂组有显著改善，分别为P<0.002，P<0.001和P<0.001。IIEF问题3的平均基线积分，在I型和II型糖尿病病人，安慰剂组分别为1.8和1.5，sildenafil组分别为2.0和1.8(P=0.103)。IIEF问题4的平均基线积分，在I型和II型糖尿病病人，安慰剂组分别为1.2和1.3，sildenafil组分别为1.7和1.5(P=0.03)。在II型糖尿病病人，对上述3个有效变量的分析表明，sildenafil可显著改善其勃起功能(与安慰剂组相比P<0.001)；I型糖尿病病人虽然病例数量较少，但sildenafil治疗后，3个变量中有2个有明显改善(与安慰剂组相比P<0.03)。
表3 糖尿病亚组病人治疗12周后效果变量分析 亚组平均
, 百拇医药 (病例数)*
年龄，岁
18-49(27；29)
2.4(0.6)
3.9(0.6)
2.1(0.6)
3.7(0.6)
, 百拇医药
7
72
50-64(70；62)
2.5(0.4)
3.3(0.4)
1.7(0.4)
2.8(0.4)
11
53
, 百拇医药
≥65(29；40)
1.4(0.6)
2.9(0.6)
1.4(0.7)
2.8(0.6)
10
50
ED时间，年
0-3(36；51)
, 百拇医药
3.0(0.6)
4.3(0.5)
1.6(0.6)
2.9(0.6)
11
59
3-6(49；34)
2.2(0.4)
3.4(0.5)
, 百拇医药
1.7(0.4)
3.3(0.4)
8
65
>6(41：46)
1.3(0.4)
2.5(0.4)
1.6(0.5)
2.7(0.5)
, 百拇医药
12
48
糖尿病时间，年
0-6(41；39)
2.1(0.5)
3.9(0.5)
0.8(0.5)
2.9(0.5)
7
, 百拇医药
69
6-12(40；39)
1.6(0.8)
2.4(0.8)
1.5(0.9)
2.3(0.8)
13
51
, http://www.100md.com
>12(45；53)
1.8(0.4)
2.9(0.4)
2.0(0.4)
3.1(0.4)
11
51
糖尿病类型
1(26；20)
, 百拇医药
2.1(0.6)
2.9(0.7)
1.8(0.6)
2.8(0.6)
19
55
2(100；111)
2.1(0.3)
3.3(0.3)
, http://www.100md.com
1.7(0.3)
3.0(0.3)
8
57
*各亚组病例数表示为：(安慰剂组；sildenafil组)。ED：勃起功能障碍；GEQ：总体疗效问题。问题3与勃起能力有关，问题4与维持勃起能力有关
使用“方法”一节所述协变量模型，与安慰剂比较，P<0.001
使用“方法”一节所述协变量模型，与安慰剂比较，P<0.05, http://www.100md.com
副作用
采用sildenafil治疗的病人，11%有头痛，而安慰剂组只有2%；sildenafil组9%有消化不良，安慰剂组无此发现；sildenafil组6%有呼吸道疾患(主要为鼻窦充血或流涕，而安慰剂组为2%(表4)。还有少数病人服用sildenafil后出现面红、鼻炎和视觉异常(主要为轻度短暂光觉改变)。心血管系统副作用的发生率(不包括面红)sildenafil组为3%(4/136)，安慰剂组为5%(6/132)。在sildenafil组，1例出现心电图Q波，(已证实并无心肌梗死)，1例出现充血性心力衰竭，1例出现高血压，1例出现静脉曲张；在安慰剂组，4例有胸痛或胸痛加剧，1例出现高血压，1例出现血栓性静脉炎。与治疗有关的副作用，sildenafil组为16%(22/136)，安慰剂组为1%(1/132)。副作用多为一过性，或属轻度至中度。无报告阴茎异常勃起者。sildenafil组没有因相关副作用而中断治疗者。sildenafil组的中断治疗率为4%(5/136),而安慰剂组为8%(11/132)。中断治疗的原因详见图1。没有发现因服用sildenafil而出现实验室检查异常者。
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表4 副作用发生率 副作用
安慰剂
Sildenafil
头痛
2(2)
15(11)
消化不良
0(0)
12(9)
呼吸道不适
2(2)
8(6)
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面潮红
0(0)
6(4)
鼻炎
0(0)
5(4)
视觉异常
1(1)
5(4)
*至少3%的患者发生副作用。表内数据单位均为例数(百分比)
为轻度暂时性光觉改变, http://www.100md.com
评论
研究显示，sildenafil可显著改善男性糖尿病ED病人的勃起功能。IIEF问题积分表明，采用sildenafil治疗后阴茎勃起及维持勃起的能力均有明显进步。另外，56%的采用sildenafil治疗的病人反映，sildenafil能增强阴茎勃起，而用安慰剂组者只有10%得到改善。能够顺利进行性生活者的比例，sildenafil组是安慰剂组的4倍。这表明，采用本研究终点进行评价，sildenafil的疗效明显优于安慰剂。
有人对21例有ED的糖尿病病人进行了安慰剂对照的导向性研究。这项导向性研究是应用性刺激期间阴茎体积描记、整体效果问答和病人日记评价sildenafil(25～50mg)效果的17。研究显示，该药治疗(50mg)可明显增加阴茎勃起时间，阴茎根部的硬度大于安慰剂组60%。Sildenafil组52%的病人勃起功能得到改善，而安慰剂组只有10%(P<0.05)；服用sildenafil后阴茎勃起并达到插入硬度的次数明显多于安慰剂组(P=0.0002)。对各种原因(广义的)所致ED进行研究亦发现，此类病人用sildenafil(25～100mg)后，对IIEF问题3和4回答的积分高于因糖尿病ED病人的积分；但是他们的平均基线积分也稍高，提示糖尿病病人的ED较为严重。
, 百拇医药
亚组分析发现，sildenafil的疗效不受年龄、ED病程及糖尿病病程的影响。尽管本研究不是专门为评价I型糖尿病亚组而设计的，但是此亚组的试验结果却与II型糖尿病非常相似。需要进行另一项适当标本数量的研究，以便进一步评价sildenafil对I型糖尿病病人、糖尿病伴动脉机能不全病人以及糖尿病伴神经病变病人的疗效。
然而，在一项对33例糖尿病ED病人行海绵体注射疗法的回顾性研究中，Bell等23报告有效率为36%(11例)；病人年龄是疗效的明显相关因素，14例大于60岁的糖尿病病人只1例有效(7%)。本研究采用sildenafil后，57%的病人勃起功能改善。由于不同研究所用疗效判定标准各异，因此，尚需对不同疗法的治疗效果进行比较研究。
研究证实，sildenafil治疗有良好的耐受性。尽管糖尿病有许多慢性并发症，但sildenafil的安全性还是可靠的。与sildenafil治疗有关的最常见副作用为头痛、食欲不振和呼吸道疾患(鼻窦充血或流涕)，但大多为短暂、轻度或中度24。这些副作用与sildenafil的PDE5抑制作用有关。心血管副作用的发生率与安慰剂相似，但是由于风险程度与性生活有关，因此治疗前需考虑病人的心血管状况，治疗前首先应对心血管疾病进行适当处理。另外，本研究未发现因相关并发症而中断治疗者；sildenafil对各项实验室检查项目亦无影响。
总之，研究表明，口服sildenafil治疗对糖尿病男性病人的性功能障碍是安全有效的，且具有良好的耐受性。
于成功 译 张志宏 校
JAMA 1991； 281：421～426
参考文献, http://www.100md.com