粒细胞集落刺激因子在急性髓细胞白血病化疗中的作用
作者：汪洪毅 李广伦 刘竹珍 崔中光 赵洪国 孟繁军
单位：青岛医学院附属医院血液内科(青岛 266003)
关键词：白血病，粒细胞，急性；粒细胞集落刺激因子；化学疗法；骨髓检查
齐鲁医学杂志990409 【摘要】 ①目的 探讨粒细胞集落刺激因子(G-CSF)在急性髓细胞白血病(AML)化疗中对骨髓造血细胞的作用。②方法 随机选择AML化疗病人51例，其中化疗后应用G-CSF治疗的27例为治疗组，未应用G-CSF治疗的24例为对照组，动态观察骨髓抑制期和恢复期的血细胞变化。③结果 治疗组骨髓抑制期短于对照组，差异有显著意义(t=2.32，P<0.05)。两组缓解率和复发率比较，差异无显著意义(χ2=2.010,2.031,P>0.05)。④结论G-CSF对化疗后骨髓的恢复作用明显。
中国图书馆分类法分类号 R733.7
, 百拇医药
EFFECTS OF G-CSF ON CHEMOTHERAPY IN ACUTE MYELOID LEUKEMIA
Wang Hongyi, Li Guanglun, Liu Zhuzhen, et al Department of Hematology, The Affiliated Hospital of Qingdao Medical College,Qindao 266003
【ABSTRACT】 Objective To observe the effects of G-CSF on bone marrow cells during chemotherapy in acute myeloid leukemia. Methods 51 cases of acute myeloid leukemia having chemotherapy were selected for the study, of which 27 cases were treated with G-CSF after chemotherapy and 24 cases served as controls, the changes of blood cells during suppression and remission phases of bone marrow were observed. Results Bone marrow suppression time of treatment group was significantly shorter than that of the control group(t=2.32,P<0.05). There was no significant difference in complete remission rate and recurrence rate between the two groups(χ2=2.010,2.031,P>0.05). Conclusion G-CSF had obvious effects on bone marrow remission after chemotherapy.
, 百拇医药
【KEY WORDS】 leukemia, myelocytic, acute; granulocyte colony-stimulating factor; chemotherapy; bone marrow examination
粒细胞集落刺激因子(G-CSF)能刺激粒细胞前体细胞的增殖、分化，以及促使成熟粒细胞自骨髓释放，并增强粒细胞功能。可以缩短化疗后骨髓抑制期，并相应减少严重感染的发生率，降低治疗相关性病死率，提高完全缓解率(CR)。目前常用于急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤及实体瘤的治疗，而急性髓细胞白血病(AML)治疗过程中应用G-CSF的报道较少。我们探讨了G-CSF在AML治疗过程中对骨髓造血细胞的影响。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
AML病人51例，均为我院1993～1998年住院病人，分为治疗组和对照组。治疗组男16例，女11例；年龄13～49岁(中位年龄34岁)。病人均依据FAB分型、细胞化学、免疫细胞组化协助诊断。其中AML-M1 4例，M2a 9例，M3 3例，M4 7例，M5 4例。对照组男10例，女14例；年龄6～56岁(中位年龄34岁)。其中AML-M1 2例，M2 9例，M3 5例，M4 4例，M5 4例。
, http://www.100md.com
1.2 化疗方案及G-CSF应用
1.2.1 诱导缓解方案 治疗组和对照组均选用DA方案和HA方案。DA方案：柔红霉素40mg/d，静滴，第1～3天;阿糖胞苷200mg/d，静滴，第1～7天。HA方案：高三尖杉酯碱3mg/d ，静滴，第1～7天;阿糖胞苷200mg/d ，静滴，第1～7天。
1.2.2 G-CSF的应用 G-CSF(由日本麒麟公司提供)在病人化疗后骨髓抑制期,即化疗结束后的第1天开始应用，剂量为150μg/d，皮下注射，连用5～14d，当外周血白细胞>2.5×109/L或中性粒细胞绝对值>1.5×109/L时停药。
1.3 观察指标
1.3.1 疗效观察 所有病人观察发热和感染体征的变化。于第1，3，5，7，9，11，13，15天检测外周血白细胞、血红蛋白和血小板，观察病人正常造血细胞的恢复情况。进入骨髓恢复期后行骨髓细胞学检查以观察骨髓完全缓解情况。
, 百拇医药
1.3.2 不良反应观察 观察用药后有无皮疹等过敏反应，定期检测肝、肾功能和心电图，观察对心、肝、肾功能的影响。
1.4 统计学处理
外周血细胞检测结果以
±s 表示，统计学处理采用t检验或χ2检验。
2 结 果
2.1 骨髓造血抑制期血细胞变化情况
化疗后两组外周血的白细胞、血红蛋白和血小板均有下降，对照组白细胞和血小板最低值在第9天，血红蛋白在第13天；治疗组白细胞最低值在第5天，血小板在第9天，血红蛋白在第11天。对照组骨髓抑制期平均9.8d，治疗组平均4.7d，两组比较，差异有显著性(t=2.32,P<0.05)。见表1.
, 百拇医药
表1 AML病人化疗后应用G-CSF 对外周血的影响(±s) 化疗后
时间(t/d)
对照组(n=24)
治疗组(n=27)
WBC(×109/L)
Hb(ρ/g.L-1)
PC(×109/L)
WBC(×109/L)
Hb(ρ/g.L-1)
, http://www.100md.com
PC(×109/L)
1
5.77±3.58
62.60±22.38
44.67±22.81
5.82±3.31
61.77±24.33
51.21±19.83
3
3.20±2.12
61.74±21.56
, 百拇医药 42.11±18.66
3.55±2.34
60.92±19.86
45.71±20.26
5
1.56±0.79
58.79±14.66
29.67±13.44
2.79±1.68
59.45±15.62
30.33±16.21
7
, 百拇医药
1.02±0.98
56.77±13.22
16.55±10.33
3.70±2.53
56.22±14.78
19.27± 9.69
9
0.97±1.13
50.44±21.53
15.78± 7.77
3.88±2.33
51.38±16.84
, http://www.100md.com
16.12± 5.97
11
1.25±1.13
50.53±19.06
16.34± 4.45
4.31±2.84
49.45±12.11
16.56± 7.62
13
3.36±2.37
48.78±10.44
30.77±12.52
, 百拇医药
6.57±3.69
49.76±16.55
35.31±17.83
15
4.87±2.46
55.77±28.66
58.38±22.76
7.82±3.11
58.24±20.23
60.11±25.34
2.2 完全缓解率比较
, http://www.100md.com 治疗组CR率81%，其中AML-M1 4例，M2 7例，M3 2例，M4 5例，M5 4例；对照组CR率70%，其中AML-M1 1例，M2 6例，M3 5例，M4 3例，M5 2例。两组完全缓解率比较，差异无显著意义(χ2=2.010,P>0.05)。
2.3 完全缓解期维持时间及复发率
治疗组完全缓解维持60～1 470d，中位数585d，复发15例。对照组完全缓解维持时间300～1 440d，中位数564d，复发12例。两组缓解维持时间及复发率比较，差别无显著意义(χ2=2.013，P>0.05)。
2.4 不良反应
, 百拇医药
治疗组应用G-CSF后，仅1例出现髋部骨痛，程度较轻，停药后第2天疼痛消失，肝、肾功能，心电图等均无明显变化。
3 讨 论
AML的缓解率与化疗的强度有关，化疗剂量的增大可加深和延长骨髓抑制期，此期易合并严重感染而危及生命。G-CSF是近几年应用于临床的细胞生长因子，它能促进G0期细胞进入S期并缩短细胞周期时间，促进粒系祖细胞发育为中性粒细胞，并增强外周血中性粒细胞的吞噬、杀伤和趋化功能。1990年Ohno等〔1〕首先对AML病人化疗后应用G-CSF，结果使中性粒细胞减少持续时间缩短7d，且不促使白血病白细胞增殖，此后其他作者也有类似报道〔2,3〕。化疗后骨髓恢复期外周血中血小板较白细胞先恢复，本组结果显示，化疗后应用G-CSF治疗组骨髓抑制期的粒细胞抑制时间明显短于对照组，此与国外学者的报道相似〔4〕。本文两组病人经化疗后获得完全缓解率、缓解持续时间及复发率差异无显著性，与文献报道一致〔4〕。G-CSF的应用过程中，仅1例出现髋部疼痛，程度轻，停药后疼痛很快消失，未见其他不良反应。AML化疗后G-CSF的应用可明显缩短骨髓抑制期，使其尽早进入恢复期，因而减少感染机会，使病人安全度过骨髓抑制期，并且不增加AML缓解后的复发。参考文献
, http://www.100md.com
1 Ohno R,Tomonaga M, Kobayashi T, et al. Effect of granulocyte colony stimulating factor after intensive induction therapy in relapsed or reactory acute leukemia. N Engl J Med, 1990,323:871
2 Gabrilove JL. Hematopoietic growth factor in the supportive care and treatment of patients with hematologic malignancies. In:Wiemik PH,Canellos GP,Dutcher JP， eds. Neoplastic diseases of the blood. London:Churchill Livingstone,1996.1157
3 沈吉祥，武永吉，卞寿庚，等.DA方案和粒细胞集落刺激因子联合应用治疗急性髓细胞白血病的疗效观察.中华血液学杂志,1997,18(4):211
4 大野龙三，白川茂，正冈彻，等.在复发性或难治性白血病的缓解诱导疗法后filgrastim(rhG-CSF)恢复嗜中性粒细胞的效果.医学进展，1990，152(12)：789
(1998-10-15收稿 1999-04-20修回), 百拇医药
单位：青岛医学院附属医院血液内科(青岛 266003)
关键词：白血病，粒细胞，急性；粒细胞集落刺激因子；化学疗法；骨髓检查
齐鲁医学杂志990409 【摘要】 ①目的 探讨粒细胞集落刺激因子(G-CSF)在急性髓细胞白血病(AML)化疗中对骨髓造血细胞的作用。②方法 随机选择AML化疗病人51例，其中化疗后应用G-CSF治疗的27例为治疗组，未应用G-CSF治疗的24例为对照组，动态观察骨髓抑制期和恢复期的血细胞变化。③结果 治疗组骨髓抑制期短于对照组，差异有显著意义(t=2.32，P<0.05)。两组缓解率和复发率比较，差异无显著意义(χ2=2.010,2.031,P>0.05)。④结论G-CSF对化疗后骨髓的恢复作用明显。
中国图书馆分类法分类号 R733.7
, 百拇医药
EFFECTS OF G-CSF ON CHEMOTHERAPY IN ACUTE MYELOID LEUKEMIA
Wang Hongyi, Li Guanglun, Liu Zhuzhen, et al Department of Hematology, The Affiliated Hospital of Qingdao Medical College,Qindao 266003
【ABSTRACT】 Objective To observe the effects of G-CSF on bone marrow cells during chemotherapy in acute myeloid leukemia. Methods 51 cases of acute myeloid leukemia having chemotherapy were selected for the study, of which 27 cases were treated with G-CSF after chemotherapy and 24 cases served as controls, the changes of blood cells during suppression and remission phases of bone marrow were observed. Results Bone marrow suppression time of treatment group was significantly shorter than that of the control group(t=2.32,P<0.05). There was no significant difference in complete remission rate and recurrence rate between the two groups(χ2=2.010,2.031,P>0.05). Conclusion G-CSF had obvious effects on bone marrow remission after chemotherapy.
, 百拇医药
【KEY WORDS】 leukemia, myelocytic, acute; granulocyte colony-stimulating factor; chemotherapy; bone marrow examination
粒细胞集落刺激因子(G-CSF)能刺激粒细胞前体细胞的增殖、分化，以及促使成熟粒细胞自骨髓释放，并增强粒细胞功能。可以缩短化疗后骨髓抑制期，并相应减少严重感染的发生率，降低治疗相关性病死率，提高完全缓解率(CR)。目前常用于急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤及实体瘤的治疗，而急性髓细胞白血病(AML)治疗过程中应用G-CSF的报道较少。我们探讨了G-CSF在AML治疗过程中对骨髓造血细胞的影响。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
AML病人51例，均为我院1993～1998年住院病人，分为治疗组和对照组。治疗组男16例，女11例；年龄13～49岁(中位年龄34岁)。病人均依据FAB分型、细胞化学、免疫细胞组化协助诊断。其中AML-M1 4例，M2a 9例，M3 3例，M4 7例，M5 4例。对照组男10例，女14例；年龄6～56岁(中位年龄34岁)。其中AML-M1 2例，M2 9例，M3 5例，M4 4例，M5 4例。
, http://www.100md.com
1.2 化疗方案及G-CSF应用
1.2.1 诱导缓解方案 治疗组和对照组均选用DA方案和HA方案。DA方案：柔红霉素40mg/d，静滴，第1～3天;阿糖胞苷200mg/d，静滴，第1～7天。HA方案：高三尖杉酯碱3mg/d ，静滴，第1～7天;阿糖胞苷200mg/d ，静滴，第1～7天。
1.2.2 G-CSF的应用 G-CSF(由日本麒麟公司提供)在病人化疗后骨髓抑制期,即化疗结束后的第1天开始应用，剂量为150μg/d，皮下注射，连用5～14d，当外周血白细胞>2.5×109/L或中性粒细胞绝对值>1.5×109/L时停药。
1.3 观察指标
1.3.1 疗效观察 所有病人观察发热和感染体征的变化。于第1，3，5，7，9，11，13，15天检测外周血白细胞、血红蛋白和血小板，观察病人正常造血细胞的恢复情况。进入骨髓恢复期后行骨髓细胞学检查以观察骨髓完全缓解情况。
, 百拇医药
1.3.2 不良反应观察 观察用药后有无皮疹等过敏反应，定期检测肝、肾功能和心电图，观察对心、肝、肾功能的影响。
1.4 统计学处理
外周血细胞检测结果以
±s 表示，统计学处理采用t检验或χ2检验。2 结 果
2.1 骨髓造血抑制期血细胞变化情况
化疗后两组外周血的白细胞、血红蛋白和血小板均有下降，对照组白细胞和血小板最低值在第9天，血红蛋白在第13天；治疗组白细胞最低值在第5天，血小板在第9天，血红蛋白在第11天。对照组骨髓抑制期平均9.8d，治疗组平均4.7d，两组比较，差异有显著性(t=2.32,P<0.05)。见表1.
, 百拇医药
表1 AML病人化疗后应用G-CSF 对外周血的影响(
±s) 化疗后时间(t/d)
对照组(n=24)
治疗组(n=27)
WBC(×109/L)
Hb(ρ/g.L-1)
PC(×109/L)
WBC(×109/L)
Hb(ρ/g.L-1)
, http://www.100md.com
PC(×109/L)
1
5.77±3.58
62.60±22.38
44.67±22.81
5.82±3.31
61.77±24.33
51.21±19.83
3
3.20±2.12
61.74±21.56
, 百拇医药 42.11±18.66
3.55±2.34
60.92±19.86
45.71±20.26
5
1.56±0.79
58.79±14.66
29.67±13.44
2.79±1.68
59.45±15.62
30.33±16.21
7
, 百拇医药
1.02±0.98
56.77±13.22
16.55±10.33
3.70±2.53
56.22±14.78
19.27± 9.69
9
0.97±1.13
50.44±21.53
15.78± 7.77
3.88±2.33
51.38±16.84
, http://www.100md.com
16.12± 5.97
11
1.25±1.13
50.53±19.06
16.34± 4.45
4.31±2.84
49.45±12.11
16.56± 7.62
13
3.36±2.37
48.78±10.44
30.77±12.52
, 百拇医药
6.57±3.69
49.76±16.55
35.31±17.83
15
4.87±2.46
55.77±28.66
58.38±22.76
7.82±3.11
58.24±20.23
60.11±25.34
2.2 完全缓解率比较
, http://www.100md.com 治疗组CR率81%，其中AML-M1 4例，M2 7例，M3 2例，M4 5例，M5 4例；对照组CR率70%，其中AML-M1 1例，M2 6例，M3 5例，M4 3例，M5 2例。两组完全缓解率比较，差异无显著意义(χ2=2.010,P>0.05)。
2.3 完全缓解期维持时间及复发率
治疗组完全缓解维持60～1 470d，中位数585d，复发15例。对照组完全缓解维持时间300～1 440d，中位数564d，复发12例。两组缓解维持时间及复发率比较，差别无显著意义(χ2=2.013，P>0.05)。
2.4 不良反应
, 百拇医药
治疗组应用G-CSF后，仅1例出现髋部骨痛，程度较轻，停药后第2天疼痛消失，肝、肾功能，心电图等均无明显变化。
3 讨 论
AML的缓解率与化疗的强度有关，化疗剂量的增大可加深和延长骨髓抑制期，此期易合并严重感染而危及生命。G-CSF是近几年应用于临床的细胞生长因子，它能促进G0期细胞进入S期并缩短细胞周期时间，促进粒系祖细胞发育为中性粒细胞，并增强外周血中性粒细胞的吞噬、杀伤和趋化功能。1990年Ohno等〔1〕首先对AML病人化疗后应用G-CSF，结果使中性粒细胞减少持续时间缩短7d，且不促使白血病白细胞增殖，此后其他作者也有类似报道〔2,3〕。化疗后骨髓恢复期外周血中血小板较白细胞先恢复，本组结果显示，化疗后应用G-CSF治疗组骨髓抑制期的粒细胞抑制时间明显短于对照组，此与国外学者的报道相似〔4〕。本文两组病人经化疗后获得完全缓解率、缓解持续时间及复发率差异无显著性，与文献报道一致〔4〕。G-CSF的应用过程中，仅1例出现髋部疼痛，程度轻，停药后疼痛很快消失，未见其他不良反应。AML化疗后G-CSF的应用可明显缩短骨髓抑制期，使其尽早进入恢复期，因而减少感染机会，使病人安全度过骨髓抑制期，并且不增加AML缓解后的复发。参考文献
, http://www.100md.com
1 Ohno R,Tomonaga M, Kobayashi T, et al. Effect of granulocyte colony stimulating factor after intensive induction therapy in relapsed or reactory acute leukemia. N Engl J Med, 1990,323:871
2 Gabrilove JL. Hematopoietic growth factor in the supportive care and treatment of patients with hematologic malignancies. In:Wiemik PH,Canellos GP,Dutcher JP， eds. Neoplastic diseases of the blood. London:Churchill Livingstone,1996.1157
3 沈吉祥，武永吉，卞寿庚，等.DA方案和粒细胞集落刺激因子联合应用治疗急性髓细胞白血病的疗效观察.中华血液学杂志,1997,18(4):211
4 大野龙三，白川茂，正冈彻，等.在复发性或难治性白血病的缓解诱导疗法后filgrastim(rhG-CSF)恢复嗜中性粒细胞的效果.医学进展，1990，152(12)：789
(1998-10-15收稿 1999-04-20修回), 百拇医药