甘油三酯影响小而密低密度脂蛋白形成的阈值效应及临床意义
作者：吕利雄
单位：吕利雄综述 诸骏仁 韩琴琴审校 上海医科大学附属中山医院，心内科，上海市，200032
关键词：甘油三酯类；脂蛋白类；冠心病
中国循环杂志990432 诸骏仁 韩琴琴审校
摘要：小而密低密度脂蛋白是冠心病重要危险因子，甘油三酯影响小而密低密度脂蛋白形成存在阈值效应。
甘油三酯(triglyceride,TG)与冠心病的关系近年来已得到再认识。除富含TG脂蛋白及其残粒直接致动脉粥样硬化和影响凝血纤溶特性外，富含TG脂蛋白与其它脂蛋白的复杂相互作用，对TG致冠心病危险性也有重要的间接影响[1]。新近发现，小而密低密度脂蛋白(small dense low density lipoprotein,smLDL)为冠心病重要危险因子，TG是决定smLDL形成最重要的环境因素，仔细分析高TG血症时低密度脂蛋白(LDL)颗粒变化，能更合理地评估TG致冠心病危险性。
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1 小而密低密度脂蛋白与冠心病危险
LDL由直径为20.0～27.0 nm、密度为1.019～1.063 g/ml的不同颗粒组成。用梯度凝胶电泳根据LDL颗粒大小，可将个体LDL颗粒分布特征分成3种类型：A型(以大颗粒为主，直径大于25.5 nm)；B型(以小颗粒为主，直径小于25.2 nm)；Ⅰ型(颗粒大小、直径在两者之间)。用密度梯度超离心技术根据LDL颗粒密度高低，可将LDL分为3个或数个亚组，LDL-I(1.025～1.034 g/ml)，LDL-Ⅱ(1.034～1.044 g/ml)，LDL-Ⅲ(1.044～1.060 g/ml)。LDL颗粒的大小与密度间呈现良好的负相关关系，颗粒小者密度高，颗粒大者密度低。不同颗粒致冠心病危险性存在区别，smLDL与冠心病更密切相关。Fisher首先发现冠心病患者LDL颗粒分布有异常，其后病例对照研究发现心肌梗塞及造影确诊冠心病患者smLDL升高，以smLDL为主的B型分布者冠心病危险性增加3～7倍，较密的LDL-Ⅲ胆固醇浓度大于1.13 mmol/L是区别冠心病最佳指标。这些发现得到近期3项前瞻性临床试验结果的支持[2，3]。smLDL致动脉粥样硬化作用较强的机制尚不清楚，可能与①颗粒小易透过动脉壁；②颗粒表面极性分子减少，与动脉内膜上蛋白聚糖亲和力强；③载脂蛋白B(apoB)等结构改变，不易被受体识别，清除缓慢，滞留时间长，进入动脉壁的机会多；④颗粒表面保护层单薄，抗氧化成分少，易被氧化修饰等因素有关[2，3]。
, 百拇医药
2 甘油三酯对小而密低密度脂蛋白形成的阈值效应及其机制
smLDL产生机制尚未明了。遗传因素在某些患者中有重要作用，环境因素如年龄、性别、脂酶活性和药物等对smLDL产生有更广泛更重要影响。越来越多的证据表明，决定LDL异质性最重要环境因素是TG水平。TG水平增高时smLDL增多。Austin等[4]发现B型LDL分布者TG水平两倍于以颗粒大而密度较低为主的A型分布者，smLDL浓度随TG水平的变化而变化，人群中smLDL的偏态性分布特征与TG偏态性分布相对应。Framingham研究56%患者3～4年中LDL分布发生改变，15%患者随TG水平变化而在A型和B型间转换。TG与LDL大小密度变化的相关系数在0.6～0.8之间。TG水平可解释约40%～60%smLDL的变异。TG影响smLDL形成的主导学说脂质交换理论认为，富含TG脂蛋白较多时，循环中脂蛋白在胆固醇酯转运蛋白介导下产生脂质交换，LDL输出胆固醇酯收回TG，随后LDL内TG经肝脂酶水解，产生smLDL。但也有证据提示肝脏产生极低密度脂蛋白的异质性是LDL异质性的本源，而TG对此有重要影响。
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TG水平决定smLDL形成存在阈值效应。多数研究表明促使smLDL形成的TG阈值在1.0～1.7 mmol/L之间。Austin等[4]发现TG大于1.5 mmol/L者LDL分布B型居多。Griffin等[5]报道LDL-Ⅰ随TG(>1.5 mmol/L时)增加而减少，LDL-Ⅱ则呈双向性变化，在TG水平<1.5 mmol/L时，其浓度随TG水平增加而升高，当TG水平大于此值时，其浓度与TG水平呈负相关，LDL-Ⅲ在TG水平<1.5 mmol/L时，其浓度常低于1.13 mmol/L，当TG水平>1.5 mmol/L时，其浓度迅速上升，LDL-Ⅲ与TG关系曲线清楚表明1.5 mmol/L是一突破点。烟酸治疗高脂血症时，只有TG水平降到1.6 mmol/L后，LDL分布才从B型转成A型。利用孕期女性TG水平动态变化，观察此阈值问题也表明，TG水平增加至1.5 mmol/L后，smLDL产生明显增加。不同个体此阈值并非完全一致。阈值效应机制现有解释是，只有TG达一定水平，有足够TG转移到LDL颗粒时，颗粒中apoB才会达新的稳态发生结构变化，而apoB作为LDL受体主要配基对代谢特性有决定性影响，故此构型改变暴露某些关键位点后，LDL颗粒变成肝脂酶较合适底物，易被后者脂解形成小而密的LDL[6]。
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3 小而密低密度脂蛋白与甘油三酯临床研究新发现
与其积极推荐的胆固醇标准相比，美国胆固醇教育方案所用TG标准受到更多质疑。总胆固醇和TG正常标准，曾用流行病学数据，但人群分布均值并非肯定是生理上要求的“正常值”，故现行方案已接受以生物学意义为依据，根据冠心病有无或其危险性大小的不同临床状况，对总胆固醇及LDL胆固醇水平提出个体化要求。对TG而言，由于其与冠心病关系一直存在争论，且TG存在较大变异性，人群中呈偏态分布，其正常值确定在统计学及生物学上均有难度。以往所用的2.26 mmol/L标准，缺乏合理依据，1992年美国国立卫生研究院解释是，虽有待改进但缺乏足够资料。近年来随着对TG生物学意义认识的加深，此问题再次引起重视。近期Miller等[7]报道对740例冠状动脉造影诊断的冠心病患者18年随访表明，TG水平对发生新的冠状动脉事件存在阈值效应(1.13 mmol/L)。这一数值恰与影响LDL异质性的TG阈值一致。Jeppesen等[8]报道对2 906例中年男性8年随访，考虑了高密度脂蛋白等其它脂蛋白以及除血脂外的其它冠心病危险因素后，表明缺血性心脏病随TG水平升高呈梯度变化曲线关系，以TG水平1.6～2.5 mmol/L时危险性最高，提示高TG致冠心病危险的内在异质性，而1.6 mmol/L的TG水平，恰也近于影响LDL异质性的TG阈值范围。显然，亟需全面分析富含TG脂蛋白颗粒及其残粒、LDL异质性和凝血纤溶变化的TG与冠心病大型随机前瞻性临床试验，为新方案的制定提供更明确的依据。
, 百拇医药
第一作者：吕利雄，男，32岁，主治医师，博士研究生
参考文献
1 Austin MA,Hokanson JE,Edwards KL.Hypertriglyceridemia as a cardiovascular risk factor.Am J Cardiol,1998,81(4A):7B—12B.
2 Gardner CD,Fortmann SP,Krauss RM.Association of small low-density lipoprotein particles with the incidence of coronary artery disease in men and women.JAMA,1996,276:882—888.
3 Lamarche B,Tchernof A,Moorjani S,et al.Small,dense low-density lipoprotein particles as a predictor of the risk of ischemic heart disease in men.Circulation,1997,95:69—75.
, 百拇医药
4 Austin MA,King MC,Vranizan KM,et al.Atherogenic lipoprotein phenotype:A proposed genetic marker for coronary heart disease risk.Circulation,1990,82:495—506.
5 Griffin BA,Freeman DJ,Tait GW,et al.Role of plasma triglyceride in the regulation of plasma low density lipoprotein (LDL)subfractions:relative contribution of small,dense LDL to coronary heart disease risk.Arteriosclerosis,1994,106:241—253.
6 Tanfani F,Galeazzi T,Curatola G,et al.Reduced beta-strand content in apoprotein B-100 in smaller and denser low-density lipoprotein subclasses as probed by Fourier-transform infrared spectroscopy.Biochem J,1997,322(pt3):765—769.
, 百拇医药
7 Miller M,Seidler A,Moalemi A,et al.Normal triglyceride levels and coronary artery disease events:the baltimore coronary observational long-term study.J Am Coll Cardiol,1998,31:1252-1257.
8 Jeppesen J,Hein HO,Suadicani P,et al.Triglyceride concentration and ischemic heart disease:an eight-year follow-up in the copenhagen male study.Circulation,1998,97:1029—1036.
收稿：1998-12-19
修回：1999-02-09, 百拇医药
单位：吕利雄综述 诸骏仁 韩琴琴审校 上海医科大学附属中山医院，心内科，上海市，200032
关键词：甘油三酯类；脂蛋白类；冠心病
中国循环杂志990432 诸骏仁 韩琴琴审校
摘要：小而密低密度脂蛋白是冠心病重要危险因子，甘油三酯影响小而密低密度脂蛋白形成存在阈值效应。
甘油三酯(triglyceride,TG)与冠心病的关系近年来已得到再认识。除富含TG脂蛋白及其残粒直接致动脉粥样硬化和影响凝血纤溶特性外，富含TG脂蛋白与其它脂蛋白的复杂相互作用，对TG致冠心病危险性也有重要的间接影响[1]。新近发现，小而密低密度脂蛋白(small dense low density lipoprotein,smLDL)为冠心病重要危险因子，TG是决定smLDL形成最重要的环境因素，仔细分析高TG血症时低密度脂蛋白(LDL)颗粒变化，能更合理地评估TG致冠心病危险性。
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1 小而密低密度脂蛋白与冠心病危险
LDL由直径为20.0～27.0 nm、密度为1.019～1.063 g/ml的不同颗粒组成。用梯度凝胶电泳根据LDL颗粒大小，可将个体LDL颗粒分布特征分成3种类型：A型(以大颗粒为主，直径大于25.5 nm)；B型(以小颗粒为主，直径小于25.2 nm)；Ⅰ型(颗粒大小、直径在两者之间)。用密度梯度超离心技术根据LDL颗粒密度高低，可将LDL分为3个或数个亚组，LDL-I(1.025～1.034 g/ml)，LDL-Ⅱ(1.034～1.044 g/ml)，LDL-Ⅲ(1.044～1.060 g/ml)。LDL颗粒的大小与密度间呈现良好的负相关关系，颗粒小者密度高，颗粒大者密度低。不同颗粒致冠心病危险性存在区别，smLDL与冠心病更密切相关。Fisher首先发现冠心病患者LDL颗粒分布有异常，其后病例对照研究发现心肌梗塞及造影确诊冠心病患者smLDL升高，以smLDL为主的B型分布者冠心病危险性增加3～7倍，较密的LDL-Ⅲ胆固醇浓度大于1.13 mmol/L是区别冠心病最佳指标。这些发现得到近期3项前瞻性临床试验结果的支持[2，3]。smLDL致动脉粥样硬化作用较强的机制尚不清楚，可能与①颗粒小易透过动脉壁；②颗粒表面极性分子减少，与动脉内膜上蛋白聚糖亲和力强；③载脂蛋白B(apoB)等结构改变，不易被受体识别，清除缓慢，滞留时间长，进入动脉壁的机会多；④颗粒表面保护层单薄，抗氧化成分少，易被氧化修饰等因素有关[2，3]。
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2 甘油三酯对小而密低密度脂蛋白形成的阈值效应及其机制
smLDL产生机制尚未明了。遗传因素在某些患者中有重要作用，环境因素如年龄、性别、脂酶活性和药物等对smLDL产生有更广泛更重要影响。越来越多的证据表明，决定LDL异质性最重要环境因素是TG水平。TG水平增高时smLDL增多。Austin等[4]发现B型LDL分布者TG水平两倍于以颗粒大而密度较低为主的A型分布者，smLDL浓度随TG水平的变化而变化，人群中smLDL的偏态性分布特征与TG偏态性分布相对应。Framingham研究56%患者3～4年中LDL分布发生改变，15%患者随TG水平变化而在A型和B型间转换。TG与LDL大小密度变化的相关系数在0.6～0.8之间。TG水平可解释约40%～60%smLDL的变异。TG影响smLDL形成的主导学说脂质交换理论认为，富含TG脂蛋白较多时，循环中脂蛋白在胆固醇酯转运蛋白介导下产生脂质交换，LDL输出胆固醇酯收回TG，随后LDL内TG经肝脂酶水解，产生smLDL。但也有证据提示肝脏产生极低密度脂蛋白的异质性是LDL异质性的本源，而TG对此有重要影响。
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TG水平决定smLDL形成存在阈值效应。多数研究表明促使smLDL形成的TG阈值在1.0～1.7 mmol/L之间。Austin等[4]发现TG大于1.5 mmol/L者LDL分布B型居多。Griffin等[5]报道LDL-Ⅰ随TG(>1.5 mmol/L时)增加而减少，LDL-Ⅱ则呈双向性变化，在TG水平<1.5 mmol/L时，其浓度随TG水平增加而升高，当TG水平大于此值时，其浓度与TG水平呈负相关，LDL-Ⅲ在TG水平<1.5 mmol/L时，其浓度常低于1.13 mmol/L，当TG水平>1.5 mmol/L时，其浓度迅速上升，LDL-Ⅲ与TG关系曲线清楚表明1.5 mmol/L是一突破点。烟酸治疗高脂血症时，只有TG水平降到1.6 mmol/L后，LDL分布才从B型转成A型。利用孕期女性TG水平动态变化，观察此阈值问题也表明，TG水平增加至1.5 mmol/L后，smLDL产生明显增加。不同个体此阈值并非完全一致。阈值效应机制现有解释是，只有TG达一定水平，有足够TG转移到LDL颗粒时，颗粒中apoB才会达新的稳态发生结构变化，而apoB作为LDL受体主要配基对代谢特性有决定性影响，故此构型改变暴露某些关键位点后，LDL颗粒变成肝脂酶较合适底物，易被后者脂解形成小而密的LDL[6]。
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3 小而密低密度脂蛋白与甘油三酯临床研究新发现
与其积极推荐的胆固醇标准相比，美国胆固醇教育方案所用TG标准受到更多质疑。总胆固醇和TG正常标准，曾用流行病学数据，但人群分布均值并非肯定是生理上要求的“正常值”，故现行方案已接受以生物学意义为依据，根据冠心病有无或其危险性大小的不同临床状况，对总胆固醇及LDL胆固醇水平提出个体化要求。对TG而言，由于其与冠心病关系一直存在争论，且TG存在较大变异性，人群中呈偏态分布，其正常值确定在统计学及生物学上均有难度。以往所用的2.26 mmol/L标准，缺乏合理依据，1992年美国国立卫生研究院解释是，虽有待改进但缺乏足够资料。近年来随着对TG生物学意义认识的加深，此问题再次引起重视。近期Miller等[7]报道对740例冠状动脉造影诊断的冠心病患者18年随访表明，TG水平对发生新的冠状动脉事件存在阈值效应(1.13 mmol/L)。这一数值恰与影响LDL异质性的TG阈值一致。Jeppesen等[8]报道对2 906例中年男性8年随访，考虑了高密度脂蛋白等其它脂蛋白以及除血脂外的其它冠心病危险因素后，表明缺血性心脏病随TG水平升高呈梯度变化曲线关系，以TG水平1.6～2.5 mmol/L时危险性最高，提示高TG致冠心病危险的内在异质性，而1.6 mmol/L的TG水平，恰也近于影响LDL异质性的TG阈值范围。显然，亟需全面分析富含TG脂蛋白颗粒及其残粒、LDL异质性和凝血纤溶变化的TG与冠心病大型随机前瞻性临床试验，为新方案的制定提供更明确的依据。
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第一作者：吕利雄，男，32岁，主治医师，博士研究生
参考文献
1 Austin MA,Hokanson JE,Edwards KL.Hypertriglyceridemia as a cardiovascular risk factor.Am J Cardiol,1998,81(4A):7B—12B.
2 Gardner CD,Fortmann SP,Krauss RM.Association of small low-density lipoprotein particles with the incidence of coronary artery disease in men and women.JAMA,1996,276:882—888.
3 Lamarche B,Tchernof A,Moorjani S,et al.Small,dense low-density lipoprotein particles as a predictor of the risk of ischemic heart disease in men.Circulation,1997,95:69—75.
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4 Austin MA,King MC,Vranizan KM,et al.Atherogenic lipoprotein phenotype:A proposed genetic marker for coronary heart disease risk.Circulation,1990,82:495—506.
5 Griffin BA,Freeman DJ,Tait GW,et al.Role of plasma triglyceride in the regulation of plasma low density lipoprotein (LDL)subfractions:relative contribution of small,dense LDL to coronary heart disease risk.Arteriosclerosis,1994,106:241—253.
6 Tanfani F,Galeazzi T,Curatola G,et al.Reduced beta-strand content in apoprotein B-100 in smaller and denser low-density lipoprotein subclasses as probed by Fourier-transform infrared spectroscopy.Biochem J,1997,322(pt3):765—769.
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7 Miller M,Seidler A,Moalemi A,et al.Normal triglyceride levels and coronary artery disease events:the baltimore coronary observational long-term study.J Am Coll Cardiol,1998,31:1252-1257.
8 Jeppesen J,Hein HO,Suadicani P,et al.Triglyceride concentration and ischemic heart disease:an eight-year follow-up in the copenhagen male study.Circulation,1998,97:1029—1036.
收稿：1998-12-19
修回：1999-02-09, 百拇医药