心血管病与基因突变(2) 先天性QT延长综合征
作者：孙瑞龙
单位：
关键词：
中国循环杂志990402 1 QT延长综合征(long QT syndrome,LQTS)
QT延长综合征表现为心电图QT间期延长(常伴有ST-T-U异常)，其严重性在于它可引起尖端扭转型室性心动过速—心室颤动—心脏性猝死。
LQTS分为先天性和获得性两大类。先天性者为一种遗传性心脏疾患，患病率约为万分之一，但不治疗者其死亡率甚高，10年内达80%。获得性者多为电解质紊乱(如低钾血症)及药物(如Ⅲ类抗心律失常药物)所致。
先天性LQTS包括：①Jevell-Lange-Nielson综合征(JLN)，它有先天性神经性耳聋，QT间期延长，T波异常，在紧张和应激状态下出现恶性心律失常导致晕厥或猝死。它呈常染色体隐性遗性。②Romano-Ward综合征(RW)，它与前者不同之处在于没有先天性耳聋，呈常染色体显性遗传。它包括LQT1、LQT2、LQT3、LQT4诸种亚型，LQT1、LQT2亚型占大多数，患者多在精神紧张、应激情况下发作心律失常，而LQT3亚型只占小部分，患者多在安静或睡眠状况下发作心律失常。③有些病例是散发性的。
, 百拇医药
2 QT延长综合征的遗传学基础
JLN综合征的病例少，对它的分子生物学机制了解得不够。RW综合征病例多，对它的了解比较多一些。有5个基因与它有关联，其中3个比较肯定。
LQT1亚型的基因KvLQT1位于11号染色体的p15.5位置上，KvLQT1基因编码钾通道，基因突变影响钾通道的功能。据研究，KvLQT1与另一minK蛋白共同影响延缓整流性钾电流的慢激活成份Iks。Iks减少致动作电位时间和复极时间延长(QT间期延长)。minK蛋白是由另一个基因编码的，现在还不知道单独minK基因突变是否影响Iks通道功能，如果被证明它能够，则minK可能成为LQTS的第5个关联基因(LQT5亚型)。
LQT2亚型是位于7号染色体q35～36位点上的HERG基因异常，此基因编码延缓整流性钾电流的快成份Ikr，HERG基因突变表达为Ikr的减少。延缓性钾电流减少致动作电位时间和复极时间延长(QT间期延长)。据研究，LQT2亚型家族成员可有许多种HERG基因突变，其中只有少数突变有疾病表现。
, 百拇医药
LQT3亚型是位于3号染色体q21～23位点的SCN5A基因突变所致，SCN5A编码的钠通道有3种突变形式：①有9个碱基对缺失(△KPQ)；②R1644H位点上精氨酸被组氨酸置换突变；③N1325S位点上门冬氨酸被丝氨酸置换突变。3种遗传缺陷以△KPQ程度最重。它们多造成钠通道在某种情况下不能完全失活，从而导致复极期存在持续的内向电流，使动作电位时间和复极时间延长(QT间期延长)。
LQT4亚型的基因异常位于4号染色体q25～27位点，但目前尚不了解它是什么基因及影响何种电流。
复极期钠通道持续或间歇的开放，以及延迟整流性钾电流的减少，导致内向电流成份的增加，引起复极延迟，诱发触发活动，并由此介导尖端扭转型室性心动过速，是LQT3、LQT2、LQT1的发病机制。
继发性LQTS最常由抗心律失常药、抗组织胺药、抗生素等副作用引起，多数药物阻滞HERG通道，降低其复极电流，延长复极过程，这提示先天性和获得性LQTS的机制方面的联系。但继发性LQTS的基因机制，尚未得到证实。
, http://www.100md.com
3 对QT延长综合征机制认识的进展
为进一步研究指引了方向，也有助于考虑新的治疗对策，例如由于钠通道基因突变的 为进一步研究指引了方向，也有助于考虑新的治疗对策，例如由于钠通道基因突变的LQT3亚型应采用钠通道阻滞剂治疗，有作者在模拟LQT3亚型的实验模型中，观察到用钠通道阻滞剂美西律(mexiletine)、β-肾上腺能刺激剂异丙基肾上腺素、快速起搏等措施，可使QT间期缩短。少量LQT3亚型患者临床观察，上述措施也可使QT间期缩短。而这些措施对LQT1亚型、LQT2亚型是无效的。HERG通道有特点，轻度增加细胞外钾浓度可增加复极钾电流，初步观察，补钾伴以螺旋内脂(spironolactone)可使LQT2亚型患者QT间期缩短。但这样治疗是否长期安全有效、是否能预防恶性心律失常事件，还没有事实证据。
4 QT延长综合征分子生物学诊断的实用价值问题
, 百拇医药
目前 目前LQTS的治疗并不是针对基因分子本身的，分子学诊断的意义限于在LQTS家族成员中检出无症状的基因携带者。LQTS有5个有关基因，意义肯定的只能检测3个，甚者，这3个基因有40多种突变已被确定，许多LQTS家族的成员常具有相同突变基因，对一个LQTS家族成员检出基因携带者，是有一定意义的。对一个非LQTS家族成员检出基因携带者，需作繁多的基因检测，花费大量时间和钱物，就不实际了。
总之，对先天性QT延长综合征遗传—分子生物学机制的研究成果，是该专业在心律失常领域内的探索先导，起了突破口的作用，使我们知识深化，眼界拓宽，信息增强，意义是重大的。但是，工作毕竟处于初步阶段，即使对LQTS本身来说，还缺乏深度和广度。对整个心律失常领域来说，则更仅仅是个开端，尚有繁多的工作要做、漫长的道路要走。对我们的专业工作是个挑战，也提供机遇。我们对未来的进展深抱厚望。
收稿：1998-11-30 修回：1998-12-28, 百拇医药
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关键词：
中国循环杂志990402 1 QT延长综合征(long QT syndrome,LQTS)
QT延长综合征表现为心电图QT间期延长(常伴有ST-T-U异常)，其严重性在于它可引起尖端扭转型室性心动过速—心室颤动—心脏性猝死。
LQTS分为先天性和获得性两大类。先天性者为一种遗传性心脏疾患，患病率约为万分之一，但不治疗者其死亡率甚高，10年内达80%。获得性者多为电解质紊乱(如低钾血症)及药物(如Ⅲ类抗心律失常药物)所致。
先天性LQTS包括：①Jevell-Lange-Nielson综合征(JLN)，它有先天性神经性耳聋，QT间期延长，T波异常，在紧张和应激状态下出现恶性心律失常导致晕厥或猝死。它呈常染色体隐性遗性。②Romano-Ward综合征(RW)，它与前者不同之处在于没有先天性耳聋，呈常染色体显性遗传。它包括LQT1、LQT2、LQT3、LQT4诸种亚型，LQT1、LQT2亚型占大多数，患者多在精神紧张、应激情况下发作心律失常，而LQT3亚型只占小部分，患者多在安静或睡眠状况下发作心律失常。③有些病例是散发性的。
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2 QT延长综合征的遗传学基础
JLN综合征的病例少，对它的分子生物学机制了解得不够。RW综合征病例多，对它的了解比较多一些。有5个基因与它有关联，其中3个比较肯定。
LQT1亚型的基因KvLQT1位于11号染色体的p15.5位置上，KvLQT1基因编码钾通道，基因突变影响钾通道的功能。据研究，KvLQT1与另一minK蛋白共同影响延缓整流性钾电流的慢激活成份Iks。Iks减少致动作电位时间和复极时间延长(QT间期延长)。minK蛋白是由另一个基因编码的，现在还不知道单独minK基因突变是否影响Iks通道功能，如果被证明它能够，则minK可能成为LQTS的第5个关联基因(LQT5亚型)。
LQT2亚型是位于7号染色体q35～36位点上的HERG基因异常，此基因编码延缓整流性钾电流的快成份Ikr，HERG基因突变表达为Ikr的减少。延缓性钾电流减少致动作电位时间和复极时间延长(QT间期延长)。据研究，LQT2亚型家族成员可有许多种HERG基因突变，其中只有少数突变有疾病表现。
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LQT3亚型是位于3号染色体q21～23位点的SCN5A基因突变所致，SCN5A编码的钠通道有3种突变形式：①有9个碱基对缺失(△KPQ)；②R1644H位点上精氨酸被组氨酸置换突变；③N1325S位点上门冬氨酸被丝氨酸置换突变。3种遗传缺陷以△KPQ程度最重。它们多造成钠通道在某种情况下不能完全失活，从而导致复极期存在持续的内向电流，使动作电位时间和复极时间延长(QT间期延长)。
LQT4亚型的基因异常位于4号染色体q25～27位点，但目前尚不了解它是什么基因及影响何种电流。
复极期钠通道持续或间歇的开放，以及延迟整流性钾电流的减少，导致内向电流成份的增加，引起复极延迟，诱发触发活动，并由此介导尖端扭转型室性心动过速，是LQT3、LQT2、LQT1的发病机制。
继发性LQTS最常由抗心律失常药、抗组织胺药、抗生素等副作用引起，多数药物阻滞HERG通道，降低其复极电流，延长复极过程，这提示先天性和获得性LQTS的机制方面的联系。但继发性LQTS的基因机制，尚未得到证实。
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3 对QT延长综合征机制认识的进展
为进一步研究指引了方向，也有助于考虑新的治疗对策，例如由于钠通道基因突变的 为进一步研究指引了方向，也有助于考虑新的治疗对策，例如由于钠通道基因突变的LQT3亚型应采用钠通道阻滞剂治疗，有作者在模拟LQT3亚型的实验模型中，观察到用钠通道阻滞剂美西律(mexiletine)、β-肾上腺能刺激剂异丙基肾上腺素、快速起搏等措施，可使QT间期缩短。少量LQT3亚型患者临床观察，上述措施也可使QT间期缩短。而这些措施对LQT1亚型、LQT2亚型是无效的。HERG通道有特点，轻度增加细胞外钾浓度可增加复极钾电流，初步观察，补钾伴以螺旋内脂(spironolactone)可使LQT2亚型患者QT间期缩短。但这样治疗是否长期安全有效、是否能预防恶性心律失常事件，还没有事实证据。
4 QT延长综合征分子生物学诊断的实用价值问题
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目前 目前LQTS的治疗并不是针对基因分子本身的，分子学诊断的意义限于在LQTS家族成员中检出无症状的基因携带者。LQTS有5个有关基因，意义肯定的只能检测3个，甚者，这3个基因有40多种突变已被确定，许多LQTS家族的成员常具有相同突变基因，对一个LQTS家族成员检出基因携带者，是有一定意义的。对一个非LQTS家族成员检出基因携带者，需作繁多的基因检测，花费大量时间和钱物，就不实际了。
总之，对先天性QT延长综合征遗传—分子生物学机制的研究成果，是该专业在心律失常领域内的探索先导，起了突破口的作用，使我们知识深化，眼界拓宽，信息增强，意义是重大的。但是，工作毕竟处于初步阶段，即使对LQTS本身来说，还缺乏深度和广度。对整个心律失常领域来说，则更仅仅是个开端，尚有繁多的工作要做、漫长的道路要走。对我们的专业工作是个挑战，也提供机遇。我们对未来的进展深抱厚望。
收稿：1998-11-30 修回：1998-12-28, 百拇医药