缺血期补充硝酸甘油对离体大鼠心脏心肌缺血再灌注损伤的作用
作者：刘海波 Takayuki Tsuji Fumio Yamamoto Toshia Fujisato Hidekazu Hirai Fujio Miyawaki
单位：刘海波 中国医学科学院，中国协和医科大学，心血管病研究所，阜外心血管病菌医院，冠心病研究室；Takayuki Tsuji Fumio Yamamoto Toshia Fujisato Hidekazu Hirai Fujio Miyawaki 日本国立循环器病中心
关键词：一氧化氮；硝酸甘油；心肌缺血；再灌注
摘要 摘要：目的：观察离体大鼠心脏缺血期补充一氧化氮(NO)供体对缺血再灌注损伤的影响。
方法：将26只离体大鼠心脏缺血30分，再灌注60分。分为两组，用药组(15只)及对照组(11只)。用药组于缺血期给予4.4×10-3mmol/L硝酸甘油(nitroglycerin,NTG,一种NO供体)，碳酸氢盐缓冲液灌注。对照组仅给予碳酸氢盐缓冲液灌注。全部心脏均测定NO释放量、肌酸激酶漏出量及(或)心脏功能。
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结果：用药组大鼠心脏，使用NTG表现为两种效应。其中部分大鼠心脏(非心室颤动组，n＝7)，NTG增加肌酸激酶漏出量，减弱再灌注期心脏功能的恢复，伴随缺血期NO释放量的增加。对另一部分大鼠心脏(心室颤动组，n＝8)，NTG减少肌酸激酶的释放，但心脏于再灌注期持续心室颤动，缺血期NO释放量无明显增加。
结论：缺血期给予同一剂量NTG对心肌缺血再灌注损伤产生双重效应，既可增加心肌损伤，又可减轻心肌损伤。
Effects of Nitric Oxide Donor Infusion During Ischemia on
Myocardial Ischemia Reperfusion Injury in the Isolated Rat Hearts
Liu Haibo,Takayuki Tsuji,Fumio Yamamoto,et al.
, 百拇医药
Division of Coronary Heart Disease,Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospitsl,CAMS and PUMC，Beijing(100037)
Abstract Objective:To examine whether the effect of supplementation of nitric oxide (NO) during ischemia is protective or damaging to the process of myocardial ischemia/reperfusion in the isolated rat hearts.
Methods:Isolated perfused rat hearts(n＝26) were subjected to 30 minutes of low-flow global ischemia,followed by 60 minutes of reperfusion.In treated hearts(n＝15)，one dosage(4.4×10-3mmol/L) of nitroglycerin (NTG,as a NO-donor) was infused during ischemia.Control hearts(n＝11) were only infused with Krebs-Henseleit bicarbonate buffer (KHBB) fluid.NO release,creatine kinase (CK) leakage and cardiac function (the rate-pressure product) were measured in the hearts.
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Results:Two kinds of effects of NTG were found in the treated hearts.In some hearts(n＝7)，the CK leakage was increased and the postischemic recovery of cardiac function was reduced.The effects were accompanied by an increase of NO release during ischemia.In the other hearts (n＝8) ,the CK leakage was decreased,but the hearts exhibited continuous ventricular fibrillation after reperfusion without an apparent increase of NO release during ischemia.
Conclusion:The results suggest that a same-dose NTG(NO-donor) infused during ischemia plays a dual role in myocardial ischemia and/or reperfusion injury.
, 百拇医药
Key words Nitric oxide;Nitroglycerin;Myocardial ischemia;Reperfusion
(Chinese Circulation Journal,1999,14.242.)
在以往大多数离体实验研究中，一氧化氮(NO)供体或NO合酶抑制剂均在缺血前或再灌注期给予[1～3]。几乎没有研究在缺血期给药。因此缺血期补充NO对心肌缺血再灌注损伤的影响尚不清楚[3]。本研究应用离体大鼠心脏低流量缺血再灌注模型于缺血期给予硝酸甘油(nitroglycerin NTG，一种NO供体)，观察其对心肌缺血再灌注损伤的影响。
1 材料与方法
实验模型及心功能指标 实验模型同文献[4]。选择雄性Wistar大鼠(1996年11月至1997年2月)26只，体重245～360 g，乙醚吸入麻醉后分离心脏置于改进的Langendorff心脏灌流装置上,以Krebs-Henseleit碳酸氢盐缓冲液(KHBB)对心脏进行灌流。让心脏稳定跳动30分钟，并测定以下指标：心率；冠状动脉流量；左心室收缩压；左心室舒张末压；获得压(developed pressure)：左心室收缩压减去左心室舒张末压所得的差值。在本研究中将心率与获得压的乘积作为反映心脏机械作功的指标。上述各指标在个体实验中每5分钟测定1次。
, 百拇医药
心脏稳定跳动30分钟后，关闭Langendorff槽灌流液，同时开启低流量(0.125 ml/min)灌注泵对心脏进行灌流(KHBB 灌流液)，使整个心脏处于低流量缺血状态30分钟。之后，关闭低流量灌注泵，同时再开启Langendorff槽灌流液对心脏再灌注60分钟。在用药组，低流量泵中的KHBB灌流液以4.4×10-3 mmol/L NTG溶液取代[4]。
实验分组 26只大鼠心脏分为两组，即低流量缺血期用药组(用NTG，15只)及对照组(不用NTG，11只)。用药组又根据是否于再灌注期发生心室颤动又分成心室颤动组及非心室颤动组2组。因此最终有3组用于结果分析。
心肌肌酸激酶及NO的测定 心肌肌酸激酶的测定采用Gerhardt法[5]。分别收集缺血期心脏灌出液及再灌注期初15分钟心脏灌出液进行心肌肌酸激酶测定，单位分别为IU/(30 min.克心肌干重)及IU/(15 min.克心肌干重)。NO测定采用化学发光法测定NO降解产物亚硝酸盐含量[6]。从缺血期总灌出液及灌注期每隔5分钟的灌出液中取40 μl进行NO测定(单位：nmol/L)。
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统计学处理 缺血后各心功能指标的恢复，除左心室舒张末压直接采用其与缺血前值的比值表示外，其余均采用各自与缺血前值的百分比表示。所有数据用均值±标准误(
±s)表示。采用t检验或单因素方差分析。P<0.05为有统计学显著意义。
2 结果
用药组大鼠心脏中，7只于再灌注期恢复窦性心律(非心室颤动组)，8只表现为持续心室颤动(心室颤动组)。11只对照组大鼠心脏于再灌注期全部恢复窦性心律。以上3组心脏之间缺血前心功能参数及NO释放量无明显差别。
2.1 对照组及非心室颤动组大鼠再灌注期心功能恢复情况
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如附表所示，非心室颤动组大鼠再灌注期初20分钟左心室收缩压、左心室获得压及心率×获得压乘积的恢复明显低于对照组。非心室颤动组大鼠再灌注期左心室舒张末压明显高于对照组。两组间再灌注期后40分钟各项心功能指标无明显差别。
附表 对照组及非心室颤动组心脏缺血后心功能的恢复情况(%，±s)
组别
例数
再灌注期
(分)
左心室收缩压
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左心室舒张末压
左心室获得压
心率
心率×获得压
冠状动脉流量
对照组
11
初20
84.9±1.5
7.83±0.66
60.7±3.2
86.7±2.8
, http://www.100md.com 52.1±2.4
76.3±3.4
后40
82.5±0.6
7.27±0.45
60.1±1.8
90.8±2.7
54.4±1.2
64.5±2.3
非心室颤动组
7
初20
, 百拇医药
70.1±4.9*
11.22±1.11*
40.7±7.8*
79.8±4.9
33.6±7.3*
75.2±2.1
后40
81.3±2.5
8.21±0.44
60.7±3.5
88.9±2.9
, 百拇医药
53.9±3.3
69.5±2.2
注：与对照组比较 *P<0.05。各指标除左心室舒张末压直接以其缺血后值与缺血前值的比值表示外，其它均用其缺血后值与缺血前值的百分比表示
心室颤动组大鼠心脏再灌注期因表现为持续心室颤动，无法获知其心功能恢复情况。
2.2 心肌肌酸激酶漏出量的比较
附图示，再灌注期，心室颤动组大鼠心肌肌酸激酶漏出量明显低于对照组及非心室颤动组大鼠[分别为44.6±10.0、116.5±16.0及135.3±23.2 IU/(15 min.克心肌干重)，P<0.05]。缺血期，心室颤动组大鼠心肌肌酸激酶漏出量亦明显低于非心室颤动组大鼠[1.75±0.32 IU/(30 min.克心肌干重)对3.10±0.62 IU/(30 min.克心肌干重)，P<0.05]。
, 百拇医药
附图 3组心脏肌酸激酶释放量。左图为缺血期 右图为再灌注期。与非心室颤动组比较*P<0.05；与对照组及非心室颤动组比较 **P<0.006。左、右两图中心室颤动组和非心室颤动组为用硝酸甘油心脏
2.3 一氧化氮释放的比较
以缺血期与缺血前NO释放量的比值为指标非心室颤动组大鼠心脏缺血期与缺血前NO释放量比值明显大于对照组(17.0±4.7对7.2±2.1，P<0.05)。非心室颤动组大鼠心脏缺血期与缺血前NO释放量比值亦大于心室颤动组大鼠(17.0±4.7对9.0±1.7，P＝0.07)，但未达统计学显著差异。心室颤动组心脏缺血期与缺血前NO释放量比值与对照组比较无明显增加(9.0±1.7对7.2±2.0，P>0.05)。
再灌注期任何时点，3种情况间NO释放量均无显著差别。
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3 讨论
以往研究表明[1，7，8]，不同水平的NO释放可对心脏产生不同(甚至相反)的效应。基础释放量的NO对心血管系统的一系列生理过程起重要作用且对心功能无明显影响。但过量的NO释放将对心肌起抑制甚至损害作用。
本研究显示，同一剂量的NTG于缺血期灌注大鼠离体心脏，对心肌缺血再灌注损伤产生两种不同的(相反的)影响。即：对一部分心脏(非心室颤动组大鼠)，NTG增加心肌肌酸激酶的漏出量，抑制再灌注期心功能的恢复，说明心肌损伤加重；而对另一部分心脏(心室颤动组大鼠)，NTG降低心肌肌酸激酶的释放，表明心肌损伤减轻。在非心室颤动组大鼠心脏，心肌损伤的加重伴随着缺血期心肌组织NO释放量的增加，推测在这种情况下，NO是相对过量的，并可能通过以下途径损伤及(或)抑制心肌：①NO与超氧阴离子反应生成过氧亚硝酸盐而损害心肌；②NO与某些涉及细胞基础代谢活动有关的酶(如线粒体呼吸酶)活性中心结合使酶失活；③过量的NO具有直接负性肌力作用[1，7，8]。
, 百拇医药
在心室颤动组大鼠心脏，心肌损伤的减轻并不伴随缺血期NO释放量的明显增加(与对照组比较无显著差别)。推测在这种情况下，该水平的NO释放有利于保护心肌。然而，该组心脏为什么心肌损伤减轻却于再灌注期表现为持续心室颤动?以往的研究表明[9]，再灌注期心室颤动的发生率并不与缺血的时间(即心肌损伤的程度)成正比，而表现为一种“钟”型(bell-shaped)缺血时间依赖性曲线。
总之，产生双重效应的原因可能与不同的大鼠心脏间将NTG转化为NO的量不同有关。至于同一剂量NTG产生不同水平NO释放量的机制尚不清楚。推测可能与个体心脏间有关将NTG转化为NO的转化酶对NTG的敏感性不同有关[10]。
第一作者：刘海波，男，35岁，副主任医师，博士
参考文献
1 Localzo J,Welch G.Nitric oxide and its role in the cardiovascular system.Prog Cardiovasc Dis,1995,38:87—104.
, 百拇医药
2 Fukuda H,Sawa Y,Kadoba K,et al.Supplement of nitric oxide attenuates neutrophil-mediated reperfusion injury.Circulation,1995,(suppl Ⅱ)：413—416.
3 Schulz R,Wambolt R.Inhibition of nitric oxide synthesis protects the isolated working rabbit heart from ischaemia-reperfusion injury.Cardiovasc Res,1995,30：432—439.
4 刘海波，Tsuji T,Yamamoto F,等.一氧化氮供体对离体大鼠心脏心肌缺血再灌注损伤不同时间的作用.中国循环杂志，1998，13：198—201.
5 Gerhardt W.Methods of enzymatic analysis Ⅲ(3rd Ed).Verlag Chemie.Weinheim，1983,510—518.
, 百拇医药
6 Amrani M,Chester AH,Jayakumar J,et al.L-Arginine reverses low coronary reflow and enhances postischaemic recovery of cardiac mechanical function.Cardiovasc Res,1995,30:200—204.
7 Petel VC,Yellon DM,Singh KJ,et al.Inhibition of Nitric oxide limits infarct size in the in situ rabbit heart.Biochem Biophys Res Commun,1993,194:234—238.
8 Hare JM,Colucci WS.Role of nitric oxide in the regulation of myocardial function.Prog Cardiovasc Dis,1995,38:155—166.
, 百拇医药
9 Manning AS,Hearse DJ.Reperfusion-induced arrhythmias:mechenisms and prevention.J Mol Cell Cardiol,1984,16:497—518.
10Chung S,Chong S,Seth P,et al.Conversion of nitroglycerin to nitric oxide in microsomes of the bovine coronary artery smooth muscle is not primarily mediated by glutathione-s-transferases.J Pharmacol Exp Ther,1992,260:652—659.
收稿：1998-09-10
修回：1999-03-12, 百拇医药
单位：刘海波 中国医学科学院，中国协和医科大学，心血管病研究所，阜外心血管病菌医院，冠心病研究室；Takayuki Tsuji Fumio Yamamoto Toshia Fujisato Hidekazu Hirai Fujio Miyawaki 日本国立循环器病中心
关键词：一氧化氮；硝酸甘油；心肌缺血；再灌注
摘要 摘要：目的：观察离体大鼠心脏缺血期补充一氧化氮(NO)供体对缺血再灌注损伤的影响。
方法：将26只离体大鼠心脏缺血30分，再灌注60分。分为两组，用药组(15只)及对照组(11只)。用药组于缺血期给予4.4×10-3mmol/L硝酸甘油(nitroglycerin,NTG,一种NO供体)，碳酸氢盐缓冲液灌注。对照组仅给予碳酸氢盐缓冲液灌注。全部心脏均测定NO释放量、肌酸激酶漏出量及(或)心脏功能。
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结果：用药组大鼠心脏，使用NTG表现为两种效应。其中部分大鼠心脏(非心室颤动组，n＝7)，NTG增加肌酸激酶漏出量，减弱再灌注期心脏功能的恢复，伴随缺血期NO释放量的增加。对另一部分大鼠心脏(心室颤动组，n＝8)，NTG减少肌酸激酶的释放，但心脏于再灌注期持续心室颤动，缺血期NO释放量无明显增加。
结论：缺血期给予同一剂量NTG对心肌缺血再灌注损伤产生双重效应，既可增加心肌损伤，又可减轻心肌损伤。
Effects of Nitric Oxide Donor Infusion During Ischemia on
Myocardial Ischemia Reperfusion Injury in the Isolated Rat Hearts
Liu Haibo,Takayuki Tsuji,Fumio Yamamoto,et al.
, 百拇医药
Division of Coronary Heart Disease,Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospitsl,CAMS and PUMC，Beijing(100037)
Abstract Objective:To examine whether the effect of supplementation of nitric oxide (NO) during ischemia is protective or damaging to the process of myocardial ischemia/reperfusion in the isolated rat hearts.
Methods:Isolated perfused rat hearts(n＝26) were subjected to 30 minutes of low-flow global ischemia,followed by 60 minutes of reperfusion.In treated hearts(n＝15)，one dosage(4.4×10-3mmol/L) of nitroglycerin (NTG,as a NO-donor) was infused during ischemia.Control hearts(n＝11) were only infused with Krebs-Henseleit bicarbonate buffer (KHBB) fluid.NO release,creatine kinase (CK) leakage and cardiac function (the rate-pressure product) were measured in the hearts.
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Results:Two kinds of effects of NTG were found in the treated hearts.In some hearts(n＝7)，the CK leakage was increased and the postischemic recovery of cardiac function was reduced.The effects were accompanied by an increase of NO release during ischemia.In the other hearts (n＝8) ,the CK leakage was decreased,but the hearts exhibited continuous ventricular fibrillation after reperfusion without an apparent increase of NO release during ischemia.
Conclusion:The results suggest that a same-dose NTG(NO-donor) infused during ischemia plays a dual role in myocardial ischemia and/or reperfusion injury.
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Key words Nitric oxide;Nitroglycerin;Myocardial ischemia;Reperfusion
(Chinese Circulation Journal,1999,14.242.)
在以往大多数离体实验研究中，一氧化氮(NO)供体或NO合酶抑制剂均在缺血前或再灌注期给予[1～3]。几乎没有研究在缺血期给药。因此缺血期补充NO对心肌缺血再灌注损伤的影响尚不清楚[3]。本研究应用离体大鼠心脏低流量缺血再灌注模型于缺血期给予硝酸甘油(nitroglycerin NTG，一种NO供体)，观察其对心肌缺血再灌注损伤的影响。
1 材料与方法
实验模型及心功能指标 实验模型同文献[4]。选择雄性Wistar大鼠(1996年11月至1997年2月)26只，体重245～360 g，乙醚吸入麻醉后分离心脏置于改进的Langendorff心脏灌流装置上,以Krebs-Henseleit碳酸氢盐缓冲液(KHBB)对心脏进行灌流。让心脏稳定跳动30分钟，并测定以下指标：心率；冠状动脉流量；左心室收缩压；左心室舒张末压；获得压(developed pressure)：左心室收缩压减去左心室舒张末压所得的差值。在本研究中将心率与获得压的乘积作为反映心脏机械作功的指标。上述各指标在个体实验中每5分钟测定1次。
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心脏稳定跳动30分钟后，关闭Langendorff槽灌流液，同时开启低流量(0.125 ml/min)灌注泵对心脏进行灌流(KHBB 灌流液)，使整个心脏处于低流量缺血状态30分钟。之后，关闭低流量灌注泵，同时再开启Langendorff槽灌流液对心脏再灌注60分钟。在用药组，低流量泵中的KHBB灌流液以4.4×10-3 mmol/L NTG溶液取代[4]。
实验分组 26只大鼠心脏分为两组，即低流量缺血期用药组(用NTG，15只)及对照组(不用NTG，11只)。用药组又根据是否于再灌注期发生心室颤动又分成心室颤动组及非心室颤动组2组。因此最终有3组用于结果分析。
心肌肌酸激酶及NO的测定 心肌肌酸激酶的测定采用Gerhardt法[5]。分别收集缺血期心脏灌出液及再灌注期初15分钟心脏灌出液进行心肌肌酸激酶测定，单位分别为IU/(30 min.克心肌干重)及IU/(15 min.克心肌干重)。NO测定采用化学发光法测定NO降解产物亚硝酸盐含量[6]。从缺血期总灌出液及灌注期每隔5分钟的灌出液中取40 μl进行NO测定(单位：nmol/L)。
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统计学处理 缺血后各心功能指标的恢复，除左心室舒张末压直接采用其与缺血前值的比值表示外，其余均采用各自与缺血前值的百分比表示。所有数据用均值±标准误(
±s)表示。采用t检验或单因素方差分析。P<0.05为有统计学显著意义。2 结果
用药组大鼠心脏中，7只于再灌注期恢复窦性心律(非心室颤动组)，8只表现为持续心室颤动(心室颤动组)。11只对照组大鼠心脏于再灌注期全部恢复窦性心律。以上3组心脏之间缺血前心功能参数及NO释放量无明显差别。
2.1 对照组及非心室颤动组大鼠再灌注期心功能恢复情况
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如附表所示，非心室颤动组大鼠再灌注期初20分钟左心室收缩压、左心室获得压及心率×获得压乘积的恢复明显低于对照组。非心室颤动组大鼠再灌注期左心室舒张末压明显高于对照组。两组间再灌注期后40分钟各项心功能指标无明显差别。
附表 对照组及非心室颤动组心脏缺血后心功能的恢复情况(%，
±s)组别
例数
再灌注期
(分)
左心室收缩压
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左心室舒张末压
左心室获得压
心率
心率×获得压
冠状动脉流量
对照组
11
初20
84.9±1.5
7.83±0.66
60.7±3.2
86.7±2.8
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76.3±3.4
后40
82.5±0.6
7.27±0.45
60.1±1.8
90.8±2.7
54.4±1.2
64.5±2.3
非心室颤动组
7
初20
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70.1±4.9*
11.22±1.11*
40.7±7.8*
79.8±4.9
33.6±7.3*
75.2±2.1
后40
81.3±2.5
8.21±0.44
60.7±3.5
88.9±2.9
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53.9±3.3
69.5±2.2
注：与对照组比较 *P<0.05。各指标除左心室舒张末压直接以其缺血后值与缺血前值的比值表示外，其它均用其缺血后值与缺血前值的百分比表示
心室颤动组大鼠心脏再灌注期因表现为持续心室颤动，无法获知其心功能恢复情况。
2.2 心肌肌酸激酶漏出量的比较
附图示，再灌注期，心室颤动组大鼠心肌肌酸激酶漏出量明显低于对照组及非心室颤动组大鼠[分别为44.6±10.0、116.5±16.0及135.3±23.2 IU/(15 min.克心肌干重)，P<0.05]。缺血期，心室颤动组大鼠心肌肌酸激酶漏出量亦明显低于非心室颤动组大鼠[1.75±0.32 IU/(30 min.克心肌干重)对3.10±0.62 IU/(30 min.克心肌干重)，P<0.05]。
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附图 3组心脏肌酸激酶释放量。左图为缺血期 右图为再灌注期。与非心室颤动组比较*P<0.05；与对照组及非心室颤动组比较 **P<0.006。左、右两图中心室颤动组和非心室颤动组为用硝酸甘油心脏
2.3 一氧化氮释放的比较
以缺血期与缺血前NO释放量的比值为指标非心室颤动组大鼠心脏缺血期与缺血前NO释放量比值明显大于对照组(17.0±4.7对7.2±2.1，P<0.05)。非心室颤动组大鼠心脏缺血期与缺血前NO释放量比值亦大于心室颤动组大鼠(17.0±4.7对9.0±1.7，P＝0.07)，但未达统计学显著差异。心室颤动组心脏缺血期与缺血前NO释放量比值与对照组比较无明显增加(9.0±1.7对7.2±2.0，P>0.05)。
再灌注期任何时点，3种情况间NO释放量均无显著差别。
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3 讨论
以往研究表明[1，7，8]，不同水平的NO释放可对心脏产生不同(甚至相反)的效应。基础释放量的NO对心血管系统的一系列生理过程起重要作用且对心功能无明显影响。但过量的NO释放将对心肌起抑制甚至损害作用。
本研究显示，同一剂量的NTG于缺血期灌注大鼠离体心脏，对心肌缺血再灌注损伤产生两种不同的(相反的)影响。即：对一部分心脏(非心室颤动组大鼠)，NTG增加心肌肌酸激酶的漏出量，抑制再灌注期心功能的恢复，说明心肌损伤加重；而对另一部分心脏(心室颤动组大鼠)，NTG降低心肌肌酸激酶的释放，表明心肌损伤减轻。在非心室颤动组大鼠心脏，心肌损伤的加重伴随着缺血期心肌组织NO释放量的增加，推测在这种情况下，NO是相对过量的，并可能通过以下途径损伤及(或)抑制心肌：①NO与超氧阴离子反应生成过氧亚硝酸盐而损害心肌；②NO与某些涉及细胞基础代谢活动有关的酶(如线粒体呼吸酶)活性中心结合使酶失活；③过量的NO具有直接负性肌力作用[1，7，8]。
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在心室颤动组大鼠心脏，心肌损伤的减轻并不伴随缺血期NO释放量的明显增加(与对照组比较无显著差别)。推测在这种情况下，该水平的NO释放有利于保护心肌。然而，该组心脏为什么心肌损伤减轻却于再灌注期表现为持续心室颤动?以往的研究表明[9]，再灌注期心室颤动的发生率并不与缺血的时间(即心肌损伤的程度)成正比，而表现为一种“钟”型(bell-shaped)缺血时间依赖性曲线。
总之，产生双重效应的原因可能与不同的大鼠心脏间将NTG转化为NO的量不同有关。至于同一剂量NTG产生不同水平NO释放量的机制尚不清楚。推测可能与个体心脏间有关将NTG转化为NO的转化酶对NTG的敏感性不同有关[10]。
第一作者：刘海波，男，35岁，副主任医师，博士
参考文献
1 Localzo J,Welch G.Nitric oxide and its role in the cardiovascular system.Prog Cardiovasc Dis,1995,38:87—104.
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2 Fukuda H,Sawa Y,Kadoba K,et al.Supplement of nitric oxide attenuates neutrophil-mediated reperfusion injury.Circulation,1995,(suppl Ⅱ)：413—416.
3 Schulz R,Wambolt R.Inhibition of nitric oxide synthesis protects the isolated working rabbit heart from ischaemia-reperfusion injury.Cardiovasc Res,1995,30：432—439.
4 刘海波，Tsuji T,Yamamoto F,等.一氧化氮供体对离体大鼠心脏心肌缺血再灌注损伤不同时间的作用.中国循环杂志，1998，13：198—201.
5 Gerhardt W.Methods of enzymatic analysis Ⅲ(3rd Ed).Verlag Chemie.Weinheim，1983,510—518.
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6 Amrani M,Chester AH,Jayakumar J,et al.L-Arginine reverses low coronary reflow and enhances postischaemic recovery of cardiac mechanical function.Cardiovasc Res,1995,30:200—204.
7 Petel VC,Yellon DM,Singh KJ,et al.Inhibition of Nitric oxide limits infarct size in the in situ rabbit heart.Biochem Biophys Res Commun,1993,194:234—238.
8 Hare JM,Colucci WS.Role of nitric oxide in the regulation of myocardial function.Prog Cardiovasc Dis,1995,38:155—166.
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收稿：1998-09-10
修回：1999-03-12, 百拇医药