原发性高血压和缺血性脑卒中患者凝血纤溶指标变化的研究
作者：王鸿懿 孙宁玲 韩 虹 于贵杰
单位：王鸿懿 孙宁玲 北京医科大学人民医院，心血管内科，北京市，100044；韩 虹 于贵杰 检验科
关键词：高血压；缺血性脑卒中；凝血纤溶
中国循环杂志990407 摘要：目的：观察原发性高血压和急、慢性缺血性脑卒中患者部分凝血纤溶指标的变化，为临床提供诊治依据。
方法：对原发性高血压患者45例(原发性高血压组)和急、慢性缺血性脑卒中患者95例(缺血性脑卒中组)测定血浆部分凝血纤溶指标，以健康人38例(正常对照组)为对照。
结果：两组患者均存在不同程度的高纤维蛋白原血症，高血浆组织纤溶酶原激活物(t-PA)和低活化蛋白C敏感度。原发性高血压患者血浆高纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)含量亦升高。急性缺血性脑卒中血浆D-二聚体升高。
, http://www.100md.com
结论：①原发性高血压患者存在纤溶抑制及高纤维蛋白原血症，可能是其并发缺血性脑血管病的原因之一。②活化蛋白C抵抗现象与动脉血栓形成有一定的相关性。
The Changes of Coagulation and Fibrinolysis in Essential Hypertensive
Patients With Ischemic Stroke
Wang Hongyi,Sun Ningling,Han Hong,et al.
Department of Cardiology,People's Hospital of Beijing Medical University,Beijing(100044)
Abstract Objective:To observe the changes of coagulation and fibrinolysis in essential hypertensive patients with or without ischemic stroke to offer some assistance to the clinical diagnosis and treatment of ischemic stroke.
, http://www.100md.com
Method:Measure the plasma levels of some parameters in coagulative and fibrinolytic system in patients with essential hypertension(n=45)and acute or chronic ischemic stroke(n=95).Thirty-eight healthy persons act as controls.
Results:Essential hypertension and ischemic stroke patients had higher fibrinogen,tissue plasminogen activator(t-PA)and plasminogen inhibitor 1(PAI-1)antigen level and lower active protein C sensitivity than controls.The level of D-Dimer was raised in 46.15% patients with acute stroke,which were only 7.9% in patients with chronic stroke.
, http://www.100md.com
Conclusions:①The patients with essential hypertension had a decreased fibrinolytic function and hyperfibrinogenemia which may be one of the causes of essential hypertension complicated with ischemic stroke.②There may be some correlation between the active protein C resistant phenomenon and arterial thrombosis.
Key words Hypertension;Ischemic stroke;Coagulation and fibrinolysis
(Chinese Circulation Journal,1999,14:207.)
, http://www.100md.com
高血压是当前最常见的心血管疾病之一，作为其主要并发症，缺血性脑卒中严重危害着我国人民的身体健康。原发性高血压的凝血纤溶指标异常与缺血性脑卒中的发生发展关系密切，在保持血压稳定的同时维持凝血纤溶指标平衡，有可能大幅度地降低其并发症的发病率。鉴于此，本文选择了凝血、抗凝、纤溶系统的几个代表指标，观察其在原发性高血压及缺血性脑卒中发生后的变化情况。
1 材料与方法
研究对象：患者均选自1995年5月至1996年5月本院心内科门诊及急诊科的患者。其中，原发性高血压患者45例(原发性高血压组)，男30例，女15例，年龄55.4±2.1岁，平均血压148.5/83.7 mmHg(1 mmHg=0.331 kPa)，均符合世界卫生组织(WHO)1978年原发性高血压诊断标准；缺血性脑卒中患者共95例，其中急性(发病1周之内)缺血性脑卒中52例为急性缺血性脑卒中组，年龄61.35±1.44岁，平均血压160.8/93.8 mmHg；慢性(发病在3个月以上)缺血性脑卒中43例为慢性缺血性脑卒中组，年龄67.32±1.29岁，平均血压151.4/85.3 mmHg。以同期体检的38例健康人为正常对照(正常对照组)，其中男22例，女16例，年龄41.9±1.94岁，平均血压119.5/80.2 mmHg。以上各组患者均排除患感染性疾病、外周血管病、肝功能障碍及血液系统疾病。
, 百拇医药
凝血纤溶指标的测定：新鲜静脉血3 ml(3.8%的枸橼酸钠1∶9抗凝)以4 000转/分离心10分，取血浆即刻测定纤维蛋白原和D-二聚体水平，余血浆置-20℃冰箱内保存，1周内测定活化蛋白C敏感度，1个月内测定血浆组织纤溶酶原激活物(t-PA)和血浆纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)含量。试剂均购自威士达医疗器械有限公司。其中纤维蛋白原在美国ACL 3 000 plus凝血分析仪上采用比浊法测定。t-PA及PAI-1含量采用酶联免疫吸附测定(ELISA)法测定。测定加入人活化蛋白C冻干制剂及缺乏时血浆活化的部分凝血活酶时间，计算二者比值，代表血浆活化蛋白C敏感度。D-二聚体测定采用半定量胶乳凝集法。
统计学处理：各数据以均值±标准误(
±s)表示，采用GPIS统计软件进行非配对t检验。
, http://www.100md.com
2 结果
①原发性高血压组和急、慢性缺血性脑卒中组患者均存在高纤维蛋白原血症，与正常对照组相比有极显著差异(P<0.01)。急性缺血性脑卒中组患者纤维蛋白原含量又明显高于原发性高血压组患者(P<0.01)。②原发性高血压组有t-PA及PAI-1含量的增高，急、慢性缺血性脑卒中组患者均有明显的t-PA含量增高(P<0.01)，而无PAI-1的变化。③D-二聚体在急性缺血性脑卒中组患者中有46.15%升高(D-二聚体>250 ng/ml)，慢性缺血性脑卒中组患者有7.9%升高，而正常对照组和原发性高血压组患者无升高。④原发性高血压组和急、慢性缺血性脑卒中组患者均有活化蛋白C敏感度降低，后者降低的比率更高。(附表)
附表 4组凝血、抗凝、纤溶系统的指标比较(±s) 组别
, http://www.100md.com
例数
纤维蛋白原(mg/L)
D-二聚体
升高(%)
活化蛋白C敏感
性下降率(%)
t-PA含量
(ng/ml)
PAI-1含量
(ng/ml)
正常对照组
38
, 百拇医药 2 300±9.51
-
2.6
9.06±0.70
24.05±0.81
原发性高血压组
45
3 120±12.69**
-
24.4
11.79±0.73*
30.70±1.93**
, 百拇医药
急性缺血性脑卒中组
52
4 020±14.62△△**
46.15
48.1
21.69±1.51△△**
26.67±1.73
慢性缺血性脑卒中组
43
3 150±11.61**
7.9
, 百拇医药
46.5
14.40±0.88△**
28.27±1.55
注：与正常对照组比较*P<0.05 **P<0.01；与原发性高血压组比较△P<0.05 △△P<0.01。t-PA：组织纤溶酶原激活物 PAI-1：纤溶酶原激活物抑制物-1 -：表示该组无升高者
3 讨论
原发性高血压是公认的缺血性脑卒中的独立危险因素，而血浆纤维蛋白原水平升高是缺血性脑卒中最重要的危险因素之一[1]。本研究发现，原发性高血压患者存在显著的高纤维蛋白原血症，纤维蛋白原升高的原因考虑是遗传与环境因素共同作用的结果。纤维蛋白原存在于正常血管内膜及粥样斑块处，其局部浓度与血浆浓度成正比。在凝血酶作用下，纤维蛋白原成为纤维蛋白，后者在粥样斑块的形成中具有核心作用。纤维蛋白原同时是血小板聚集的重要介质，是血浆中最大的链状蛋白，对血浆及全血粘度影响极大[2]。因此，纤维蛋白原可促进动脉粥样硬化的发生，原发性高血压患者纤维蛋白原升高是其并发缺血性脑卒中的原因之一。本研究急、慢性缺血性脑卒中组也具有显著的高纤维蛋白原血症，特别是急性脑卒中组患者纤维蛋白原显著高于原发性高血压组患者，考虑这种结果与大量血栓形成消耗纤维蛋白原，新合成的纤维蛋白原中高分子量者比例增加有关(高分子量纤维蛋白原具更高的促凝活性)[3]。
, http://www.100md.com
t-PA是内皮损伤的标志物之一，其升高是血栓形成前的一种表现，而PAI-1水平增高是原发性高血压患者纤溶活性下降的主要原因[4]。原发性高血压患者t-PA含量升高考虑与血压及湍流对内皮的损伤，动脉硬化的形成、急性期的应激反应及血循环中儿茶酚胺增多刺激内皮t-PA的释放有关。而PAI-1升高与血小板激活、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活、高胰岛素血症及高血脂有关。t-PA与PAI-1同时由内皮释放，二者形成复合物因而测定时t-PA含量增加，但其活性无明显变化甚至反而可以下降。本研究也证明原发性高血压患者血浆t-PA和PAI-1含量增高，提示纤溶系统参与了原发性高血压缺血性脑卒中的发病过程。缺血性脑卒中发生后，由于机体的代偿机制，纤溶系统活性增高，因而t-PA含量进一步增加，而PAI-1含量不高。
活化蛋白C是抗凝系统的主要成份之一，作用于活化的凝血因子Ⅴa和Ⅷa而中断凝血过程，在维持血液流动性方面发挥重要作用。活化蛋白C抵抗的机制是凝血因子V Arg506至Gln的突变使蛋白C失去作用位点，从而使凝血因子V和凝血因子VⅢ活化障碍。此活化蛋白C抵抗现象已被公认为家族性静脉血栓形成倾向的最主要原因[5]。本研究结果发现，急、慢性缺血性脑卒中组活化蛋白C敏感度下降患者均显著高于正常对照组，说明此现象与动脉血栓形成也有一定相关性。
, 百拇医药
D-二聚体是交联纤维蛋白的降解产物，是纤维蛋白产生和纤溶酶活化的标志物。本研究中急性缺血性脑卒中组患者D-二聚体水平增高，提示缺血性脑卒中急性期体内存在着血栓的形成和降解。但原发性高血压及慢性缺血性脑卒中患者并无明显的血浆D-二聚体升高，说明即使体内存在着血栓的形成与降解，因其生成数量过少等原因也不致引起循环内水平的变化。
本研究的初步结果提示：原发性高血压患者纤维蛋白原水平升高，抗凝及纤溶活性下降可能是其并发缺血性脑卒中的原因之一，因而降低纤维蛋白原，提高纤溶活性的治疗应作为预防缺血性脑卒中的重要措施。降低纤维蛋白原水平应从减少合成，促进清除，抑制其活性等三方面着手。从纤溶活性下降的机制出发，提高纤溶活性可有以下措施：①改善原发性高血压患者胰岛素抵抗状态，可使用血管紧张素转换酶抑制剂类降压药提高胰岛素的敏感性；②使用血小板抑制剂，如阿司匹林等减少α颗粒中PAI-1的释放；③使用血管紧张素转换酶抑制剂类降压药降低血浆血管紧张素Ⅱ活性，从而抑制PAI-1的合成；④治疗合并存在的血脂异常。
, 百拇医药
第一作者：王鸿懿，女，27岁，博士研究生
参考文献
1 Koenig W.Recent progress in the clinical aspects of fibrinogen.Eur Heart J,1995,16(Suppl A):54—59.
2 Lowe GDO.Fibrinogen and cardiovascular disease:Historical introduction.Eur Heart J,1995,16(Suppl A):2—5.
3 Nieuwenhuizen W.Biochemistry and measurement of fibrinogen.Eur Heart J,1995,16(Suppl A):6—10.
, 百拇医药
4 Jeng JR,Sheu WHH,Jeng CY,et al.Impaired fibrinolysis and insulin resistance in patients with hypertension.A J Hyperten,1996,9:484—490.
5 Salomaa V,Stinson V,Kark J D,et al.Association of fibrinolytic parameters with early atherosclerosis the ARIC study.Circulation,1995,91:284—290.
收稿：1999-02-03
修回：1999-05-21, http://www.100md.com
单位：王鸿懿 孙宁玲 北京医科大学人民医院，心血管内科，北京市，100044；韩 虹 于贵杰 检验科
关键词：高血压；缺血性脑卒中；凝血纤溶
中国循环杂志990407 摘要：目的：观察原发性高血压和急、慢性缺血性脑卒中患者部分凝血纤溶指标的变化，为临床提供诊治依据。
方法：对原发性高血压患者45例(原发性高血压组)和急、慢性缺血性脑卒中患者95例(缺血性脑卒中组)测定血浆部分凝血纤溶指标，以健康人38例(正常对照组)为对照。
结果：两组患者均存在不同程度的高纤维蛋白原血症，高血浆组织纤溶酶原激活物(t-PA)和低活化蛋白C敏感度。原发性高血压患者血浆高纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)含量亦升高。急性缺血性脑卒中血浆D-二聚体升高。
, http://www.100md.com
结论：①原发性高血压患者存在纤溶抑制及高纤维蛋白原血症，可能是其并发缺血性脑血管病的原因之一。②活化蛋白C抵抗现象与动脉血栓形成有一定的相关性。
The Changes of Coagulation and Fibrinolysis in Essential Hypertensive
Patients With Ischemic Stroke
Wang Hongyi,Sun Ningling,Han Hong,et al.
Department of Cardiology,People's Hospital of Beijing Medical University,Beijing(100044)
Abstract Objective:To observe the changes of coagulation and fibrinolysis in essential hypertensive patients with or without ischemic stroke to offer some assistance to the clinical diagnosis and treatment of ischemic stroke.
, http://www.100md.com
Method:Measure the plasma levels of some parameters in coagulative and fibrinolytic system in patients with essential hypertension(n=45)and acute or chronic ischemic stroke(n=95).Thirty-eight healthy persons act as controls.
Results:Essential hypertension and ischemic stroke patients had higher fibrinogen,tissue plasminogen activator(t-PA)and plasminogen inhibitor 1(PAI-1)antigen level and lower active protein C sensitivity than controls.The level of D-Dimer was raised in 46.15% patients with acute stroke,which were only 7.9% in patients with chronic stroke.
, http://www.100md.com
Conclusions:①The patients with essential hypertension had a decreased fibrinolytic function and hyperfibrinogenemia which may be one of the causes of essential hypertension complicated with ischemic stroke.②There may be some correlation between the active protein C resistant phenomenon and arterial thrombosis.
Key words Hypertension;Ischemic stroke;Coagulation and fibrinolysis
(Chinese Circulation Journal,1999,14:207.)
, http://www.100md.com
高血压是当前最常见的心血管疾病之一，作为其主要并发症，缺血性脑卒中严重危害着我国人民的身体健康。原发性高血压的凝血纤溶指标异常与缺血性脑卒中的发生发展关系密切，在保持血压稳定的同时维持凝血纤溶指标平衡，有可能大幅度地降低其并发症的发病率。鉴于此，本文选择了凝血、抗凝、纤溶系统的几个代表指标，观察其在原发性高血压及缺血性脑卒中发生后的变化情况。
1 材料与方法
研究对象：患者均选自1995年5月至1996年5月本院心内科门诊及急诊科的患者。其中，原发性高血压患者45例(原发性高血压组)，男30例，女15例，年龄55.4±2.1岁，平均血压148.5/83.7 mmHg(1 mmHg=0.331 kPa)，均符合世界卫生组织(WHO)1978年原发性高血压诊断标准；缺血性脑卒中患者共95例，其中急性(发病1周之内)缺血性脑卒中52例为急性缺血性脑卒中组，年龄61.35±1.44岁，平均血压160.8/93.8 mmHg；慢性(发病在3个月以上)缺血性脑卒中43例为慢性缺血性脑卒中组，年龄67.32±1.29岁，平均血压151.4/85.3 mmHg。以同期体检的38例健康人为正常对照(正常对照组)，其中男22例，女16例，年龄41.9±1.94岁，平均血压119.5/80.2 mmHg。以上各组患者均排除患感染性疾病、外周血管病、肝功能障碍及血液系统疾病。
, 百拇医药
凝血纤溶指标的测定：新鲜静脉血3 ml(3.8%的枸橼酸钠1∶9抗凝)以4 000转/分离心10分，取血浆即刻测定纤维蛋白原和D-二聚体水平，余血浆置-20℃冰箱内保存，1周内测定活化蛋白C敏感度，1个月内测定血浆组织纤溶酶原激活物(t-PA)和血浆纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)含量。试剂均购自威士达医疗器械有限公司。其中纤维蛋白原在美国ACL 3 000 plus凝血分析仪上采用比浊法测定。t-PA及PAI-1含量采用酶联免疫吸附测定(ELISA)法测定。测定加入人活化蛋白C冻干制剂及缺乏时血浆活化的部分凝血活酶时间，计算二者比值，代表血浆活化蛋白C敏感度。D-二聚体测定采用半定量胶乳凝集法。
统计学处理：各数据以均值±标准误(
±s)表示，采用GPIS统计软件进行非配对t检验。, http://www.100md.com
2 结果
①原发性高血压组和急、慢性缺血性脑卒中组患者均存在高纤维蛋白原血症，与正常对照组相比有极显著差异(P<0.01)。急性缺血性脑卒中组患者纤维蛋白原含量又明显高于原发性高血压组患者(P<0.01)。②原发性高血压组有t-PA及PAI-1含量的增高，急、慢性缺血性脑卒中组患者均有明显的t-PA含量增高(P<0.01)，而无PAI-1的变化。③D-二聚体在急性缺血性脑卒中组患者中有46.15%升高(D-二聚体>250 ng/ml)，慢性缺血性脑卒中组患者有7.9%升高，而正常对照组和原发性高血压组患者无升高。④原发性高血压组和急、慢性缺血性脑卒中组患者均有活化蛋白C敏感度降低，后者降低的比率更高。(附表)
附表 4组凝血、抗凝、纤溶系统的指标比较(
±s) 组别, http://www.100md.com
例数
纤维蛋白原(mg/L)
D-二聚体
升高(%)
活化蛋白C敏感
性下降率(%)
t-PA含量
(ng/ml)
PAI-1含量
(ng/ml)
正常对照组
38
, 百拇医药 2 300±9.51
-
2.6
9.06±0.70
24.05±0.81
原发性高血压组
45
3 120±12.69**
-
24.4
11.79±0.73*
30.70±1.93**
, 百拇医药
急性缺血性脑卒中组
52
4 020±14.62△△**
46.15
48.1
21.69±1.51△△**
26.67±1.73
慢性缺血性脑卒中组
43
3 150±11.61**
7.9
, 百拇医药
46.5
14.40±0.88△**
28.27±1.55
注：与正常对照组比较*P<0.05 **P<0.01；与原发性高血压组比较△P<0.05 △△P<0.01。t-PA：组织纤溶酶原激活物 PAI-1：纤溶酶原激活物抑制物-1 -：表示该组无升高者
3 讨论
原发性高血压是公认的缺血性脑卒中的独立危险因素，而血浆纤维蛋白原水平升高是缺血性脑卒中最重要的危险因素之一[1]。本研究发现，原发性高血压患者存在显著的高纤维蛋白原血症，纤维蛋白原升高的原因考虑是遗传与环境因素共同作用的结果。纤维蛋白原存在于正常血管内膜及粥样斑块处，其局部浓度与血浆浓度成正比。在凝血酶作用下，纤维蛋白原成为纤维蛋白，后者在粥样斑块的形成中具有核心作用。纤维蛋白原同时是血小板聚集的重要介质，是血浆中最大的链状蛋白，对血浆及全血粘度影响极大[2]。因此，纤维蛋白原可促进动脉粥样硬化的发生，原发性高血压患者纤维蛋白原升高是其并发缺血性脑卒中的原因之一。本研究急、慢性缺血性脑卒中组也具有显著的高纤维蛋白原血症，特别是急性脑卒中组患者纤维蛋白原显著高于原发性高血压组患者，考虑这种结果与大量血栓形成消耗纤维蛋白原，新合成的纤维蛋白原中高分子量者比例增加有关(高分子量纤维蛋白原具更高的促凝活性)[3]。
, http://www.100md.com
t-PA是内皮损伤的标志物之一，其升高是血栓形成前的一种表现，而PAI-1水平增高是原发性高血压患者纤溶活性下降的主要原因[4]。原发性高血压患者t-PA含量升高考虑与血压及湍流对内皮的损伤，动脉硬化的形成、急性期的应激反应及血循环中儿茶酚胺增多刺激内皮t-PA的释放有关。而PAI-1升高与血小板激活、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活、高胰岛素血症及高血脂有关。t-PA与PAI-1同时由内皮释放，二者形成复合物因而测定时t-PA含量增加，但其活性无明显变化甚至反而可以下降。本研究也证明原发性高血压患者血浆t-PA和PAI-1含量增高，提示纤溶系统参与了原发性高血压缺血性脑卒中的发病过程。缺血性脑卒中发生后，由于机体的代偿机制，纤溶系统活性增高，因而t-PA含量进一步增加，而PAI-1含量不高。
活化蛋白C是抗凝系统的主要成份之一，作用于活化的凝血因子Ⅴa和Ⅷa而中断凝血过程，在维持血液流动性方面发挥重要作用。活化蛋白C抵抗的机制是凝血因子V Arg506至Gln的突变使蛋白C失去作用位点，从而使凝血因子V和凝血因子VⅢ活化障碍。此活化蛋白C抵抗现象已被公认为家族性静脉血栓形成倾向的最主要原因[5]。本研究结果发现，急、慢性缺血性脑卒中组活化蛋白C敏感度下降患者均显著高于正常对照组，说明此现象与动脉血栓形成也有一定相关性。
, 百拇医药
D-二聚体是交联纤维蛋白的降解产物，是纤维蛋白产生和纤溶酶活化的标志物。本研究中急性缺血性脑卒中组患者D-二聚体水平增高，提示缺血性脑卒中急性期体内存在着血栓的形成和降解。但原发性高血压及慢性缺血性脑卒中患者并无明显的血浆D-二聚体升高，说明即使体内存在着血栓的形成与降解，因其生成数量过少等原因也不致引起循环内水平的变化。
本研究的初步结果提示：原发性高血压患者纤维蛋白原水平升高，抗凝及纤溶活性下降可能是其并发缺血性脑卒中的原因之一，因而降低纤维蛋白原，提高纤溶活性的治疗应作为预防缺血性脑卒中的重要措施。降低纤维蛋白原水平应从减少合成，促进清除，抑制其活性等三方面着手。从纤溶活性下降的机制出发，提高纤溶活性可有以下措施：①改善原发性高血压患者胰岛素抵抗状态，可使用血管紧张素转换酶抑制剂类降压药提高胰岛素的敏感性；②使用血小板抑制剂，如阿司匹林等减少α颗粒中PAI-1的释放；③使用血管紧张素转换酶抑制剂类降压药降低血浆血管紧张素Ⅱ活性，从而抑制PAI-1的合成；④治疗合并存在的血脂异常。
, 百拇医药
第一作者：王鸿懿，女，27岁，博士研究生
参考文献
1 Koenig W.Recent progress in the clinical aspects of fibrinogen.Eur Heart J,1995,16(Suppl A):54—59.
2 Lowe GDO.Fibrinogen and cardiovascular disease:Historical introduction.Eur Heart J,1995,16(Suppl A):2—5.
3 Nieuwenhuizen W.Biochemistry and measurement of fibrinogen.Eur Heart J,1995,16(Suppl A):6—10.
, 百拇医药
4 Jeng JR,Sheu WHH,Jeng CY,et al.Impaired fibrinolysis and insulin resistance in patients with hypertension.A J Hyperten,1996,9:484—490.
5 Salomaa V,Stinson V,Kark J D,et al.Association of fibrinolytic parameters with early atherosclerosis the ARIC study.Circulation,1995,91:284—290.
收稿：1999-02-03
修回：1999-05-21, http://www.100md.com