血清透明质酸、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原水平与肝纤维化的关系
作者：谢仕斌 姚集鲁 郑荣琴 谢冬英 高志良
单位：510630 广州，中山医科大学附属第三医院传染病科
关键词：透明质酸；Ⅲ型前胶原；Ⅳ型胶原；慢性肝炎；肝硬化
中华传染病杂志990406 【摘要】 目的 研究血清纤维化指标透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(PC Ⅲ)及Ⅳ型胶原(Ⅳ C)水平与肝纤维化程度的关系。方法 用放射免疫法测定114例慢性乙型肝炎(CHB)患者血清HA、ⅣC及PC Ⅲ水平，同时行肝组织活检，对肝组织进行炎症分级和纤维化分期。分析上述血清指标水平与肝组织分级和分期之间的关系。结果 上述指标水平均与慢性肝炎发展的阶段一致，在慢性重度与肝硬化阶段均处于最高水平，与肝组织炎症坏死及纤维化程度亦一致，在炎症分级G4、纤维化分期S4水平最高。血清HA、PCⅢ及ⅣC水平与肝组织炎症坏死和纤维化程度均呈正相关，但与纤维化的相关性均高于与炎症坏死相关性。结论 血清HA、ⅣC及PCⅢ可以做为反映肝纤维化程度的指标之一。
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A Study on the relationship between serum levels of hyaluronic acid, type Ⅲ procollagen, type Ⅳ collagen and hepatic fibrosis
XIE Shibing, YAO Jilu, ZHENG Rongqin, et al.
Department of Infectious Diseases, Thrid Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University of Medical Science, Guangzhou 510630
【Abstract】 Objective To study the relationship between levels of hyaluronic acid (HA), type Ⅲ procollagen (PCⅢ), type Ⅳ collagen (ⅣC) and hepatic fibrosis.Methods These 3 serum components were measured in 114 patients with chronic hepatitis B(CHB) by radioimmunoassay. Liver biopsy as well as serum HA, PCⅢ and ⅣC detection were performed at the same time in all patients, the results of which were compared with hepatic histological findings diagnosed by the standard of hepatic histological grade and stage.Results Serum concentration of HA, PCⅢ and ⅣC were increased with the progression of disease, and reached the highest leves in liver cirrhosis. These components were also increased with the progression of hepatic histological grade and stage, and reached the highest levels in grade 4 and stage 4. The serum levels of HA、PC Ⅲ and ⅣC all were positively correlated with inflammation activity and fibrosis of the liver (P<0.05), but more closely correlated with hepatic fibrosis.Conclusion The results suggest that determination of serum HA、PCⅢ and ⅣC may be of value in diagnosing hepatic fibrosis.
, 百拇医药
【Key words】 Hyaluronic acid Type Ⅲ procollagen Type Ⅳ collagen Chronic hepatitis B Liver cirrhosis
由于肝穿刺难于重复开展，近年来人们较注重研究血清纤维化指标对肝纤维化的诊断意义。为进一步了解肝纤维化血清指标透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(PC Ⅲ)及Ⅳ型胶原(ⅣC)水平与肝组织纤维化程度的关系，我们采用放射免疫法检测114例慢性乙型肝炎(CHB)患者血清HA、ⅣC、PCⅢ含量，与肝组织病理分级、分期比较分析。了解HA、PCⅢ及ⅣC与肝组织炎症程度及纤维化程度的关系，探讨它们在肝纤维化诊断中的临床应用价值。
材料与方法
一、研究对象
为1997年1月～1997年12月在本科住院的CHB患者，共114例，其中男94例，女20例，年龄8～56岁，平均30.46岁。按1995年第五次全国传染病与寄生虫病学术会议修定的病毒性肝炎防治方案标准诊断[1]，慢性轻度26例，中度58例，重度21例，肝硬化9例。正常对照组30例，均为健康献血员。
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二、研究方法
所有病例均检测如下项目：HA，PCⅢ，ⅣC，肝功能检查(包括ALT、AST、血清总蛋白、白蛋白、球蛋白、总胆红素、凝血酶原时间、胆汁酸等)；甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒标志；常规B超及X线吞钡检查。所有病例均做肝穿刺活体组织检查，活检后即抽血测血清HA、PCⅢ及ⅣC。分析比较不同阶段CHB及不同病理分级、分期之间血清HA、PCⅢ及ⅣC的差异。
三、检测方法
(一) HA、PCⅢ、ⅣC检测 肝活检当日抽血5ml,分离血清后置-20°C备检，于5天内检测。采用上海海军医学研究所、重庆肿瘤研究所生产的HA、PCⅢ、ⅣC放射免疫测定试剂盒，由专业人员按操作说明书进行。
(二) 病理 在美国产Au4型彩超机引导下，由配套活检枪使用16G活检针进行。保证所取肝组织长度为1.5～2cm，肝组织标本采用常规HE和网状纤维染色，由病理专科医师按慢性肝炎病理分级分期标准做出组织学诊断[1]，保证病理诊断的准确性及一致性。
, 百拇医药
四、统计学分析
采用方差分析(F检验)及q检验、相关和Spearman分析。检验前进行方差齐性检验，方差不齐时对变量进行对数转换，方差齐后再进行方差分析及q检验。
结果
一、不同阶段CHB患者及健康人血清HA、PCⅢ、ⅣC测定
结果见表1。
表1 114例CHB及健康人血清HA、PCⅢ、ⅣC测定结果(
) 分组
例数
年龄(岁)
男
, http://www.100md.com
女
lgHA(ng/L)
lgPCⅢ(μg/L)
lgⅣC(μg/L)
正常对照
30
28.3±5.6
21
9
1.4767±0.2095*
1.6017±0.1745
1.5624±0.1053*
, 百拇医药
慢性轻度
26
29.5±8.4
18
8
1.5729±0.3140*
1.9494±0.2161*
1.5944±0.3164*
中 度
58
29.4±7.4
, http://www.100md.com 50
8
1.8683±0.3129
2.0033±0.3208*
1.7259±0.3171**
重 度
21
33.5±7.6
18
3
2.5716±0.3230**
, http://www.100md.com 2.3524±0.3190**
2.0294±0.3198**
肝 硬 化
9
33.0±11.6
8
1
2.6016±0.3350**
2.3386±0.3187**
2.3358±0.3647**
, 百拇医药 注：各组年龄、性别分别经方差分析、卡方检验没有差异，具有可比性；经F检验，各组HA、PCⅢ、ⅣC均为P=0.0001， *分别与其它各组比较均P<0.05,*相互之间比较P>0.05,**分别与其它各组比较均P<0.05,**相互之间比较P>0.05
二、CHB患者肝活检病理炎症坏死分级、纤维化分期与血清HA、PCⅢ、ⅣC水平关系
结果见表2、3。
表2 肝病理分级与血清HA、PCⅢ、ⅣC水平的关系() 分级
例数
lgHA(ng/L)
lgPCⅢ(μg/L)
, http://www.100md.com
lgⅣC(μg/L)
G1
8
1.6133±0.3854*
1.8529±0.3160*
1.4638±0.3271*
G2
29
1.7791±0.3283**
1.9602±0.2540**
, 百拇医药 1.6921±0.3200**
G3
57
2.0016±0.4723△△
2.1179±0.3545△
1.8374±0.3782△
G4
20
2.4042±0.4852
2.2467±0.3087
1.9839±0.3858
, 百拇医药
注：*与G2比较P>0.05,与G3、G4比较P<0.05；**与G3比较P>0.05,与G4比较P<0.05;△△与G4比较P<0.05;△与G4比较P>0.05
表3 肝病理分期与血清HA、PCⅢ、ⅣC水平的关系() 分期
例数
lgHA(ng/L)
lgPCⅢ(μg/L)
lgⅣC(μg/L)
S0
5
, 百拇医药
1.7060±0.3413*
1.8776±0.3345*
1.4863±0.3220*
S1
23
1.7175±0.3363*
1.8902±0.2658*
1.6887±0.3455*
S2
26
, 百拇医药
1.8585±0.4352*
2.1006±0.3379**
1.7075±0.3566*
S3
41
2.0859±0.4974**
2.0817±0.3153**
1.9753±0.2902**
S4
19
, 百拇医药
2.3994±0.4421
2.3365±0.3077
2.3635±0.4378
注：*相互之间比较P>0.05,与其它各组比较均P<0.05；**与S4比较P<0.05
三、血清HA、PCⅢ及ⅣC与肝病分级和分期
经Spearman相关分析，相关系数见表4。结果显示，血清HA、PCⅢ及ⅣC均与肝组织炎症坏死及纤维化程度呈正相关。
表4 血清HA、PCⅢ、ⅣC与肝组织分级、分期相关性比较(r)
HA
PCⅢ
, http://www.100md.com
ⅣC
分级
0.416*
0.330*
0.315**
分期
0.440*
0.347*
0.356**
注：*P<0.0001,**P<0.001
讨论
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肝纤维化时，肝组织内胶原、非胶原糖蛋白及蛋白聚糖均明显增加。近年来有研究表明[2-7]，随着慢性肝病病程的进展，这些成份在血清的含量亦相应增高。提示检测其血清含量，有助于了解肝纤维化的程度。
结果表明：血清HA、PCⅢ及ⅣC水平均随CHB病程进展而逐渐升高，在慢性肝炎重度及肝硬化阶段最高，与其它各阶段相比差异均有显著性。正常组和慢性轻度组之间血清HA、PCⅢ及ⅣC水平差异无显著性，与慢性中度组则差异均有显著性。慢性重度与肝硬化组之间HA、PCⅢ水平没有差异，而ⅣC水平则差异有显著性，这两组均与慢性中度组有显著差异。这表明在CHB轻度(或早期)阶段，血清HA、PCⅢ、ⅣC水平没有明显升高，发展至慢性中度，则已经有较明显升高，对肝纤维化存在已有提示意义。发展至慢性重度阶段时，血清HA、PCⅢ、ⅣC已达到相当水平，与肝硬化阶段相比已无明显差异。表明血清HA、PCⅢ、ⅣC水平与CHB发展的阶段性是一致的。
从病理分析，血清HA、PCⅢ、ⅣC水平均随着肝组织炎症坏死及纤维化程度加重而升高，均在G4、S4水平最高。血清HA、PCⅢ及ⅣC水平在G1、G2之间及S0、S1、S2之间差异均无显著性，但G1、G2与G3、G4之间及S0、S1、S2与S3、S4之间血清HA、PCⅢ及ⅣC水平差异均有显著性。G4、S4分别与G1～G3、S0～S3差异均有显著性。即肝组织炎症坏死较重(G3、G4)、纤维化明显(S3、S4)的患者，其血清HA、PCⅢ、ⅣC水平明显高于炎症坏死较轻(G1、G2)及纤维化较轻(S0～2)的患者。从病理角度表明血清HA、PCⅢ及ⅣC水平与肝组织炎症坏死和纤维化程度一致，与肝组织纤维化发展的阶段性一致。检测血清HA、PCⅢ、ⅣC可以作为肝纤维化诊断的手段之一。
, 百拇医药
相关分析表明，血清HA、PCⅢ、ⅣC均与肝组织内炎症坏死及纤维化呈正相关，且与纤维化相关性均高于与炎症坏死相关性，从相关系数表明这种差异并不明显。这反映了炎症坏死时胶原纤维的降解或活动性纤维化的改建过程，既有细胞外基质合成增加，亦有降解增加，故肝组织炎症坏死也影响血清HA、PCⅢ、ⅣC变化。
本文结果说明血清HA、PCⅢ、ⅣC水平与慢性肝炎发展的阶段性一致，与肝组织内炎症坏死及纤维化程度一致。测定血清HA、PCⅢ、ⅣC水平或动态观察有助于肝纤维化的诊断。
参考文献
1 病毒性肝炎防治方案(试行).中华传染病杂志，1995，3：241-247.
2 潘雪飞，张长法，邱蔚蔚，等.慢性肝病患者血清层粘蛋白及透明质酸的变化.新消化病学杂志，1996，4：373-374.
, 百拇医药
3 Suzuki K, Endo R, Takikawa Y, et al. Serum hyaluronate in patients with acute and fulminant hepatitis. J Gastroenterol, 1996,31:237-241.
4 Jeffers LJ, Coelho-little ME, Cheinquer H, et al. Procollagen-Ⅲ peptide and chronic viral C Hepatitis. Am J Gastroenterol, 1995,90:1437-1440.
5 Teare JP, Sherman D, Greenfield SM, et al. Comparison of serum procollagen Ⅲ peptide concentrations and PGA index for assessment of hepatic fibrosis. Lancet. 1993,342:895-899.
6 Tsutsumi M, Urashima S, Matsuda Y, et al. Changes in type Ⅳ collagen content in livers of patients with alcoholic liver disease. Hepatology, 1993,17:820-827.
7 蔡伊梅，戴祥章，余敏杰，等.病毒性肝炎患者血清Ⅳ型胶原变化及临床意义.中华肝脏病杂志，1996，4：10-11.
(收稿：1999-01-10 修回：1999-04-28), 百拇医药
单位：510630 广州，中山医科大学附属第三医院传染病科
关键词：透明质酸；Ⅲ型前胶原；Ⅳ型胶原；慢性肝炎；肝硬化
中华传染病杂志990406 【摘要】 目的 研究血清纤维化指标透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(PC Ⅲ)及Ⅳ型胶原(Ⅳ C)水平与肝纤维化程度的关系。方法 用放射免疫法测定114例慢性乙型肝炎(CHB)患者血清HA、ⅣC及PC Ⅲ水平，同时行肝组织活检，对肝组织进行炎症分级和纤维化分期。分析上述血清指标水平与肝组织分级和分期之间的关系。结果 上述指标水平均与慢性肝炎发展的阶段一致，在慢性重度与肝硬化阶段均处于最高水平，与肝组织炎症坏死及纤维化程度亦一致，在炎症分级G4、纤维化分期S4水平最高。血清HA、PCⅢ及ⅣC水平与肝组织炎症坏死和纤维化程度均呈正相关，但与纤维化的相关性均高于与炎症坏死相关性。结论 血清HA、ⅣC及PCⅢ可以做为反映肝纤维化程度的指标之一。
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A Study on the relationship between serum levels of hyaluronic acid, type Ⅲ procollagen, type Ⅳ collagen and hepatic fibrosis
XIE Shibing, YAO Jilu, ZHENG Rongqin, et al.
Department of Infectious Diseases, Thrid Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University of Medical Science, Guangzhou 510630
【Abstract】 Objective To study the relationship between levels of hyaluronic acid (HA), type Ⅲ procollagen (PCⅢ), type Ⅳ collagen (ⅣC) and hepatic fibrosis.Methods These 3 serum components were measured in 114 patients with chronic hepatitis B(CHB) by radioimmunoassay. Liver biopsy as well as serum HA, PCⅢ and ⅣC detection were performed at the same time in all patients, the results of which were compared with hepatic histological findings diagnosed by the standard of hepatic histological grade and stage.Results Serum concentration of HA, PCⅢ and ⅣC were increased with the progression of disease, and reached the highest leves in liver cirrhosis. These components were also increased with the progression of hepatic histological grade and stage, and reached the highest levels in grade 4 and stage 4. The serum levels of HA、PC Ⅲ and ⅣC all were positively correlated with inflammation activity and fibrosis of the liver (P<0.05), but more closely correlated with hepatic fibrosis.Conclusion The results suggest that determination of serum HA、PCⅢ and ⅣC may be of value in diagnosing hepatic fibrosis.
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【Key words】 Hyaluronic acid Type Ⅲ procollagen Type Ⅳ collagen Chronic hepatitis B Liver cirrhosis
由于肝穿刺难于重复开展，近年来人们较注重研究血清纤维化指标对肝纤维化的诊断意义。为进一步了解肝纤维化血清指标透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(PC Ⅲ)及Ⅳ型胶原(ⅣC)水平与肝组织纤维化程度的关系，我们采用放射免疫法检测114例慢性乙型肝炎(CHB)患者血清HA、ⅣC、PCⅢ含量，与肝组织病理分级、分期比较分析。了解HA、PCⅢ及ⅣC与肝组织炎症程度及纤维化程度的关系，探讨它们在肝纤维化诊断中的临床应用价值。
材料与方法
一、研究对象
为1997年1月～1997年12月在本科住院的CHB患者，共114例，其中男94例，女20例，年龄8～56岁，平均30.46岁。按1995年第五次全国传染病与寄生虫病学术会议修定的病毒性肝炎防治方案标准诊断[1]，慢性轻度26例，中度58例，重度21例，肝硬化9例。正常对照组30例，均为健康献血员。
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二、研究方法
所有病例均检测如下项目：HA，PCⅢ，ⅣC，肝功能检查(包括ALT、AST、血清总蛋白、白蛋白、球蛋白、总胆红素、凝血酶原时间、胆汁酸等)；甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒标志；常规B超及X线吞钡检查。所有病例均做肝穿刺活体组织检查，活检后即抽血测血清HA、PCⅢ及ⅣC。分析比较不同阶段CHB及不同病理分级、分期之间血清HA、PCⅢ及ⅣC的差异。
三、检测方法
(一) HA、PCⅢ、ⅣC检测 肝活检当日抽血5ml,分离血清后置-20°C备检，于5天内检测。采用上海海军医学研究所、重庆肿瘤研究所生产的HA、PCⅢ、ⅣC放射免疫测定试剂盒，由专业人员按操作说明书进行。
(二) 病理 在美国产Au4型彩超机引导下，由配套活检枪使用16G活检针进行。保证所取肝组织长度为1.5～2cm，肝组织标本采用常规HE和网状纤维染色，由病理专科医师按慢性肝炎病理分级分期标准做出组织学诊断[1]，保证病理诊断的准确性及一致性。
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四、统计学分析
采用方差分析(F检验)及q检验、相关和Spearman分析。检验前进行方差齐性检验，方差不齐时对变量进行对数转换，方差齐后再进行方差分析及q检验。
结果
一、不同阶段CHB患者及健康人血清HA、PCⅢ、ⅣC测定
结果见表1。
表1 114例CHB及健康人血清HA、PCⅢ、ⅣC测定结果(
) 分组例数
年龄(岁)
男
, http://www.100md.com
女
lgHA(ng/L)
lgPCⅢ(μg/L)
lgⅣC(μg/L)
正常对照
30
28.3±5.6
21
9
1.4767±0.2095*
1.6017±0.1745
1.5624±0.1053*
, 百拇医药
慢性轻度
26
29.5±8.4
18
8
1.5729±0.3140*
1.9494±0.2161*
1.5944±0.3164*
中 度
58
29.4±7.4
, http://www.100md.com 50
8
1.8683±0.3129
2.0033±0.3208*
1.7259±0.3171**
重 度
21
33.5±7.6
18
3
2.5716±0.3230**
, http://www.100md.com 2.3524±0.3190**
2.0294±0.3198**
肝 硬 化
9
33.0±11.6
8
1
2.6016±0.3350**
2.3386±0.3187**
2.3358±0.3647**
, 百拇医药 注：各组年龄、性别分别经方差分析、卡方检验没有差异，具有可比性；经F检验，各组HA、PCⅢ、ⅣC均为P=0.0001， *分别与其它各组比较均P<0.05,*相互之间比较P>0.05,**分别与其它各组比较均P<0.05,**相互之间比较P>0.05
二、CHB患者肝活检病理炎症坏死分级、纤维化分期与血清HA、PCⅢ、ⅣC水平关系
结果见表2、3。
表2 肝病理分级与血清HA、PCⅢ、ⅣC水平的关系(
) 分级例数
lgHA(ng/L)
lgPCⅢ(μg/L)
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lgⅣC(μg/L)
G1
8
1.6133±0.3854*
1.8529±0.3160*
1.4638±0.3271*
G2
29
1.7791±0.3283**
1.9602±0.2540**
, 百拇医药 1.6921±0.3200**
G3
57
2.0016±0.4723△△
2.1179±0.3545△
1.8374±0.3782△
G4
20
2.4042±0.4852
2.2467±0.3087
1.9839±0.3858
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注：*与G2比较P>0.05,与G3、G4比较P<0.05；**与G3比较P>0.05,与G4比较P<0.05;△△与G4比较P<0.05;△与G4比较P>0.05
表3 肝病理分期与血清HA、PCⅢ、ⅣC水平的关系(
) 分期例数
lgHA(ng/L)
lgPCⅢ(μg/L)
lgⅣC(μg/L)
S0
5
, 百拇医药
1.7060±0.3413*
1.8776±0.3345*
1.4863±0.3220*
S1
23
1.7175±0.3363*
1.8902±0.2658*
1.6887±0.3455*
S2
26
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1.8585±0.4352*
2.1006±0.3379**
1.7075±0.3566*
S3
41
2.0859±0.4974**
2.0817±0.3153**
1.9753±0.2902**
S4
19
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2.3994±0.4421
2.3365±0.3077
2.3635±0.4378
注：*相互之间比较P>0.05,与其它各组比较均P<0.05；**与S4比较P<0.05
三、血清HA、PCⅢ及ⅣC与肝病分级和分期
经Spearman相关分析，相关系数见表4。结果显示，血清HA、PCⅢ及ⅣC均与肝组织炎症坏死及纤维化程度呈正相关。
表4 血清HA、PCⅢ、ⅣC与肝组织分级、分期相关性比较(r)
HA
PCⅢ
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ⅣC
分级
0.416*
0.330*
0.315**
分期
0.440*
0.347*
0.356**
注：*P<0.0001,**P<0.001
讨论
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肝纤维化时，肝组织内胶原、非胶原糖蛋白及蛋白聚糖均明显增加。近年来有研究表明[2-7]，随着慢性肝病病程的进展，这些成份在血清的含量亦相应增高。提示检测其血清含量，有助于了解肝纤维化的程度。
结果表明：血清HA、PCⅢ及ⅣC水平均随CHB病程进展而逐渐升高，在慢性肝炎重度及肝硬化阶段最高，与其它各阶段相比差异均有显著性。正常组和慢性轻度组之间血清HA、PCⅢ及ⅣC水平差异无显著性，与慢性中度组则差异均有显著性。慢性重度与肝硬化组之间HA、PCⅢ水平没有差异，而ⅣC水平则差异有显著性，这两组均与慢性中度组有显著差异。这表明在CHB轻度(或早期)阶段，血清HA、PCⅢ、ⅣC水平没有明显升高，发展至慢性中度，则已经有较明显升高，对肝纤维化存在已有提示意义。发展至慢性重度阶段时，血清HA、PCⅢ、ⅣC已达到相当水平，与肝硬化阶段相比已无明显差异。表明血清HA、PCⅢ、ⅣC水平与CHB发展的阶段性是一致的。
从病理分析，血清HA、PCⅢ、ⅣC水平均随着肝组织炎症坏死及纤维化程度加重而升高，均在G4、S4水平最高。血清HA、PCⅢ及ⅣC水平在G1、G2之间及S0、S1、S2之间差异均无显著性，但G1、G2与G3、G4之间及S0、S1、S2与S3、S4之间血清HA、PCⅢ及ⅣC水平差异均有显著性。G4、S4分别与G1～G3、S0～S3差异均有显著性。即肝组织炎症坏死较重(G3、G4)、纤维化明显(S3、S4)的患者，其血清HA、PCⅢ、ⅣC水平明显高于炎症坏死较轻(G1、G2)及纤维化较轻(S0～2)的患者。从病理角度表明血清HA、PCⅢ及ⅣC水平与肝组织炎症坏死和纤维化程度一致，与肝组织纤维化发展的阶段性一致。检测血清HA、PCⅢ、ⅣC可以作为肝纤维化诊断的手段之一。
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相关分析表明，血清HA、PCⅢ、ⅣC均与肝组织内炎症坏死及纤维化呈正相关，且与纤维化相关性均高于与炎症坏死相关性，从相关系数表明这种差异并不明显。这反映了炎症坏死时胶原纤维的降解或活动性纤维化的改建过程，既有细胞外基质合成增加，亦有降解增加，故肝组织炎症坏死也影响血清HA、PCⅢ、ⅣC变化。
本文结果说明血清HA、PCⅢ、ⅣC水平与慢性肝炎发展的阶段性一致，与肝组织内炎症坏死及纤维化程度一致。测定血清HA、PCⅢ、ⅣC水平或动态观察有助于肝纤维化的诊断。
参考文献
1 病毒性肝炎防治方案(试行).中华传染病杂志，1995，3：241-247.
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(收稿：1999-01-10 修回：1999-04-28), 百拇医药