慢性肝炎临床分型的探讨
作者：邵凤珍 袁桂玉 黄美玲 赵桂鸣 朱理珉
单位：300192 天津市传染病医院
关键词：
中华传染病杂志990423
目前随着对慢性肝炎病因和发病机制的进一步认识，使慢性肝炎的分类从仅强调组织学特征转变为将组织学、临床和血清学相结合来提供诊断分类标准。我们就血清HBeAg、HBV DNA持续阳性、血清肝功能指标、胶原指标等与病理改变的关系进行研究，拟制定出慢性乙型肝炎临床分型标准。
材料与方法
一、研究对象
1995～1996年我院住院经肝穿活本证实并临床资料完整的46例慢性乙型肝炎患者，男40例，女6例，年龄15～59岁，平均39岁。
, http://www.100md.com
二、方法
(一) 一般资料 记录有无输血史、家族史、接触史、饮酒史及病史等。
(二) 临床症状 根据乏力、恶心、食欲不振、腹胀、全身不适等的程度分为5类：无、轻、中、重、严重，相应分为0、1、2、3、4分[1]。
(三) 实验室检测 丙氨酸转氨酶(ALT)用酶速率法；胆红素(Bil)用重氮法；白蛋白用终点法；Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原氨基肽(PⅢP)均用放免法做定量检测；Ⅳ型胶原、板层素(LN)、透明质酸(HA)、HBsAg、HBeAg、抗-HBc-IgM等均用ELISA法做定量分析；HBV DNA用聚合酶链反应(PCR)方法；做定性检测均按等级评分法(0～4分)。见表1。
表1 临床及血清学指标评分标准(分) 项目
0
, 百拇医药
1
2
3
4
症状
无症状
轻度
中等
重度
严重
ALT(U/L)
<30
30～100
, 百拇医药 100～400
400～1 000
>1 000
Bil(μmol/L)
<17
17～85
85～170
170～250
>250
白蛋白(g/ml)
>4
4～3.5
, 百拇医药 3.5～3
3～2.5
<2.5
Ⅰ型胶原(u)
0.168～0.29
0.291～0.400
0.410～0.500
0.510～0.600
>0.600
PⅢP(u)
0.300～0.800
0.810～1.300
, 百拇医药
1.310～1.800
1.810～2.300
>2.300
Ⅳ型胶原(ng/ml)
<120
121～150
151～300
301～450
>450
LN(μg/l)
<180
181～200
, 百拇医药
201～300
301～400
>400
HA(ng/ml)
<121.58
121.58～140.00
141.00～160.00
161.00～180.00
>18 000
HBsAg(P/N)
<2.1
2.1～5.0
, 百拇医药
5.1～10.0
10.1～30
>30
HBeAg(P/N)
<2.1
2.1～5.0
5.1～10.0
10.1～30
>30
HBV DNA
-
+
+
, http://www.100md.com
+
+
注：HBV DNA定性检测以“-”为0分，“+”为2分评定
(四) 影像学 彩色多普勒B超观察门静脉血流速及门脉宽度，脾脏大小，上消化道造影观察食道静脉曲张程度。
(五) 病理 进行光镜组织学检测HE染色，特殊染色，胶原染色及免疫组化核心抗原(HBcAg)，结果均按等级评分法(0～4分)，并进行电镜观察。
三、统计学方法
按统一标准填写，记录有关资料，对上述单因素(30项临床及试验室指标)用Systat 50计算机软件输入奔腾机进行多元线性回归分析，有意义的15项(临床、血清学11项及病理4项)。以病理指标为因变量，血清指标为自变量进行分析确定临床分型标准因素。见表2。
, 百拇医药
表2 部分因变量与自变量相关分析结果(n=46) 方 程
复相关系数R
F值
P值
病理HBcAg=7.118-2.123(HBsAg)+1.47(HBcAg)-2.88(DNA)
0.6
7.885
<0.01
病理HBcAg=0.899+2.424(家族史)
0.308
4.616
, 百拇医药
<0.05
血清Ⅳ型胶原=84.064+26.55(病理纤维化程度s)
0.314
4.828
<0.05
血清Ⅰ型胶原=89.035+31.05(病理Ⅰ型胶原)
0.302
4.410
<0.05
血清PⅢP=103.189+27.62(病理Ⅲ型胶原)
0.303
, http://www.100md.com
4.437
<0.05
结果
一、病理按慢性肝炎病理分级分期标准[2](G/S，G代表炎症活动度分级；S代表纤维化程度分期)。病理结果显示除1例G与S分别为0以外其余45例G与S评分均>0。本组血清学指标分别与G、S做相关分析结果显示：1. ALT的升高与G构成比相同。2. HBeAg和/或HBV DNA有43例阳性，其评分结果与G构成比亦相同，P均>0.05。3. Ⅰ型胶原、PⅢP、Ⅳ型胶原、LN及HA分别与G进行比较分析，结果无统计学意义。表明血清胶原水平与病理G没有一致性反应。故选择ALT及HBV DNA为代表作为慢性乙型肝炎G评分标准的基本因素。按规定标准对每例2项因素总分做分析，最小2分，最大6分，分为4级分别代表G0、G1、G2、G3、G4。两者构成比相同。提示血清ALT及HBV DNA两项评分之和进行分级是评定病毒炎症活动度较客观的指标。
, 百拇医药
二、本研究45例出现肝纤维化，S1～S4在电镜下均显示其各自的超微病理特点。同时血清Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原的含量亦反应肝纤维化的程度，两者呈相关性，尤以Ⅳ型胶原更反映出早期纤维化程度，与病理S分期具有显著相关性；在研究中发现白蛋白的高低及其愈后与S程度密切相关。综上提示慢性肝炎的发病及病理演变为多因素所致，任何单一因素都不足以造成整个肝脏纤维化。故提出血清白蛋白、Ⅳ型胶原、HBV DNA 3项与S改变最密切的指标评分之和与S评分做对照，经统计学处理，结果提示两者差异无显著性，表明在缺乏肝活检诊断的条件下，此三项因素评分之和的分级可做为一项肝纤维化程度分型的较客观指标。
讨论
一、各类慢性肝炎均伴有不同程度的炎症活动度及纤维化[3]，两者病理改变可相互转化，却不为相关性。本研究G与S经统计学分析无相关性，表明这一论点的科学性。故亦使临床分型标准的确立造成复杂化。本研究通过组织学及临床和血清学等多因素的分析，结果证实ALT及HBV DNA评分之和再分级可做为慢性肝炎炎症活动度(G)的判定指标(P>0.05)；血清白蛋白，Ⅳ型胶原，HBV DNA 3因素评分之和，分级可做为慢性肝炎肝纤维化程度(S)的判定指标(P>0.05)。故认为等级评分法可做为慢性肝炎临床分型标准的方法。又及G与S无相关性，因此拟以病理G/S分级分期的双轨模式提出临床的双向分级标准，例如慢性乙型肝炎G3/S2型。
, http://www.100md.com
二、近年来多数学者认为在形成肝纤维化的病理过程中储脂细胞起着关键性和主导作用。本研究通过透射电镜观察超微结构，发现多数研究对象特别是早期纤维化(S1)的患者肝细胞内质网呈池状扩张，其分泌蛋白液析出前胶原素，并可见小簇状胶原纤维。其次可见肝窦及窦内皮细胞和储脂细胞的增生胶原纤维。这一点发现似乎更支持肝细胞能合成大量胶原的观点[4]。
总之，本研究内容较多但例数较少，难免在统计学的结论中出现偏面性，需在大量积累病例下进一步做出更科学的研究结果。
参考文献
1 Ishak K, Baptista A, Bianchi L, et al. Histologicad grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol, 1995,22:820-827.
2 病毒性肝炎防治方案(试行).中华传染病杂志，1995，3：241-247.
3 蔡卫民，陈峰.近年来肝纤维化主要新进展.临床肝胆，1998，5：65-66.
4 王泰玲，刘霞，赵静波，等.慢性病毒性肝炎分类方案的探讨——附316例肝炎病理分析.诊断病理学杂志，1994，1：19-21.
(收稿：1998-11-23 修回：1999-06-22), 百拇医药
单位：300192 天津市传染病医院
关键词：
中华传染病杂志990423
目前随着对慢性肝炎病因和发病机制的进一步认识，使慢性肝炎的分类从仅强调组织学特征转变为将组织学、临床和血清学相结合来提供诊断分类标准。我们就血清HBeAg、HBV DNA持续阳性、血清肝功能指标、胶原指标等与病理改变的关系进行研究，拟制定出慢性乙型肝炎临床分型标准。
材料与方法
一、研究对象
1995～1996年我院住院经肝穿活本证实并临床资料完整的46例慢性乙型肝炎患者，男40例，女6例，年龄15～59岁，平均39岁。
, http://www.100md.com
二、方法
(一) 一般资料 记录有无输血史、家族史、接触史、饮酒史及病史等。
(二) 临床症状 根据乏力、恶心、食欲不振、腹胀、全身不适等的程度分为5类：无、轻、中、重、严重，相应分为0、1、2、3、4分[1]。
(三) 实验室检测 丙氨酸转氨酶(ALT)用酶速率法；胆红素(Bil)用重氮法；白蛋白用终点法；Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原氨基肽(PⅢP)均用放免法做定量检测；Ⅳ型胶原、板层素(LN)、透明质酸(HA)、HBsAg、HBeAg、抗-HBc-IgM等均用ELISA法做定量分析；HBV DNA用聚合酶链反应(PCR)方法；做定性检测均按等级评分法(0～4分)。见表1。
表1 临床及血清学指标评分标准(分) 项目
0
, 百拇医药
1
2
3
4
症状
无症状
轻度
中等
重度
严重
ALT(U/L)
<30
30～100
, 百拇医药 100～400
400～1 000
>1 000
Bil(μmol/L)
<17
17～85
85～170
170～250
>250
白蛋白(g/ml)
>4
4～3.5
, 百拇医药 3.5～3
3～2.5
<2.5
Ⅰ型胶原(u)
0.168～0.29
0.291～0.400
0.410～0.500
0.510～0.600
>0.600
PⅢP(u)
0.300～0.800
0.810～1.300
, 百拇医药
1.310～1.800
1.810～2.300
>2.300
Ⅳ型胶原(ng/ml)
<120
121～150
151～300
301～450
>450
LN(μg/l)
<180
181～200
, 百拇医药
201～300
301～400
>400
HA(ng/ml)
<121.58
121.58～140.00
141.00～160.00
161.00～180.00
>18 000
HBsAg(P/N)
<2.1
2.1～5.0
, 百拇医药
5.1～10.0
10.1～30
>30
HBeAg(P/N)
<2.1
2.1～5.0
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>30
HBV DNA
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注：HBV DNA定性检测以“-”为0分，“+”为2分评定
(四) 影像学 彩色多普勒B超观察门静脉血流速及门脉宽度，脾脏大小，上消化道造影观察食道静脉曲张程度。
(五) 病理 进行光镜组织学检测HE染色，特殊染色，胶原染色及免疫组化核心抗原(HBcAg)，结果均按等级评分法(0～4分)，并进行电镜观察。
三、统计学方法
按统一标准填写，记录有关资料，对上述单因素(30项临床及试验室指标)用Systat 50计算机软件输入奔腾机进行多元线性回归分析，有意义的15项(临床、血清学11项及病理4项)。以病理指标为因变量，血清指标为自变量进行分析确定临床分型标准因素。见表2。
, 百拇医药
表2 部分因变量与自变量相关分析结果(n=46) 方 程
复相关系数R
F值
P值
病理HBcAg=7.118-2.123(HBsAg)+1.47(HBcAg)-2.88(DNA)
0.6
7.885
<0.01
病理HBcAg=0.899+2.424(家族史)
0.308
4.616
, 百拇医药
<0.05
血清Ⅳ型胶原=84.064+26.55(病理纤维化程度s)
0.314
4.828
<0.05
血清Ⅰ型胶原=89.035+31.05(病理Ⅰ型胶原)
0.302
4.410
<0.05
血清PⅢP=103.189+27.62(病理Ⅲ型胶原)
0.303
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4.437
<0.05
结果
一、病理按慢性肝炎病理分级分期标准[2](G/S，G代表炎症活动度分级；S代表纤维化程度分期)。病理结果显示除1例G与S分别为0以外其余45例G与S评分均>0。本组血清学指标分别与G、S做相关分析结果显示：1. ALT的升高与G构成比相同。2. HBeAg和/或HBV DNA有43例阳性，其评分结果与G构成比亦相同，P均>0.05。3. Ⅰ型胶原、PⅢP、Ⅳ型胶原、LN及HA分别与G进行比较分析，结果无统计学意义。表明血清胶原水平与病理G没有一致性反应。故选择ALT及HBV DNA为代表作为慢性乙型肝炎G评分标准的基本因素。按规定标准对每例2项因素总分做分析，最小2分，最大6分，分为4级分别代表G0、G1、G2、G3、G4。两者构成比相同。提示血清ALT及HBV DNA两项评分之和进行分级是评定病毒炎症活动度较客观的指标。
, 百拇医药
二、本研究45例出现肝纤维化，S1～S4在电镜下均显示其各自的超微病理特点。同时血清Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原的含量亦反应肝纤维化的程度，两者呈相关性，尤以Ⅳ型胶原更反映出早期纤维化程度，与病理S分期具有显著相关性；在研究中发现白蛋白的高低及其愈后与S程度密切相关。综上提示慢性肝炎的发病及病理演变为多因素所致，任何单一因素都不足以造成整个肝脏纤维化。故提出血清白蛋白、Ⅳ型胶原、HBV DNA 3项与S改变最密切的指标评分之和与S评分做对照，经统计学处理，结果提示两者差异无显著性，表明在缺乏肝活检诊断的条件下，此三项因素评分之和的分级可做为一项肝纤维化程度分型的较客观指标。
讨论
一、各类慢性肝炎均伴有不同程度的炎症活动度及纤维化[3]，两者病理改变可相互转化，却不为相关性。本研究G与S经统计学分析无相关性，表明这一论点的科学性。故亦使临床分型标准的确立造成复杂化。本研究通过组织学及临床和血清学等多因素的分析，结果证实ALT及HBV DNA评分之和再分级可做为慢性肝炎炎症活动度(G)的判定指标(P>0.05)；血清白蛋白，Ⅳ型胶原，HBV DNA 3因素评分之和，分级可做为慢性肝炎肝纤维化程度(S)的判定指标(P>0.05)。故认为等级评分法可做为慢性肝炎临床分型标准的方法。又及G与S无相关性，因此拟以病理G/S分级分期的双轨模式提出临床的双向分级标准，例如慢性乙型肝炎G3/S2型。
, http://www.100md.com
二、近年来多数学者认为在形成肝纤维化的病理过程中储脂细胞起着关键性和主导作用。本研究通过透射电镜观察超微结构，发现多数研究对象特别是早期纤维化(S1)的患者肝细胞内质网呈池状扩张，其分泌蛋白液析出前胶原素，并可见小簇状胶原纤维。其次可见肝窦及窦内皮细胞和储脂细胞的增生胶原纤维。这一点发现似乎更支持肝细胞能合成大量胶原的观点[4]。
总之，本研究内容较多但例数较少，难免在统计学的结论中出现偏面性，需在大量积累病例下进一步做出更科学的研究结果。
参考文献
1 Ishak K, Baptista A, Bianchi L, et al. Histologicad grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol, 1995,22:820-827.
2 病毒性肝炎防治方案(试行).中华传染病杂志，1995，3：241-247.
3 蔡卫民，陈峰.近年来肝纤维化主要新进展.临床肝胆，1998，5：65-66.
4 王泰玲，刘霞，赵静波，等.慢性病毒性肝炎分类方案的探讨——附316例肝炎病理分析.诊断病理学杂志，1994，1：19-21.
(收稿：1998-11-23 修回：1999-06-22), 百拇医药