复方环丙沙星喷鼻水剂的研制和质量控制
作者：张嘉丽 林 郁 沈素琴 刘 洵
单位：南铁医附属扬州市第一医院 225001
关键词：乳酸环丙沙星；盐酸麻黄碱；喷鼻水剂；质量控制
宁夏医学杂志/990404 【摘要】 目的 为了扩大环丙沙星的临床应用，满足五官科的临床需要。方法 把环丙沙星、盐酸麻黄碱等，制成喷鼻水剂，不含抛射剂，放入鼻腔喷雾器内，通过手揿加压，非定量喷雾给药。结果 所配制剂稳定，质量可控，使用方便，疗效显著。
结论 这一制剂不仅适用于医院小量配制，也适用于药厂批量生产。
Development and quality standard of compound ciprofloxacin nasal spray
, 百拇医药 Zhang Jiali，Lin Yu，Sen Suqin，et al
(Yangzhou NO.1 People Hosp.，The Affiliated Hosp.of Nanjing Railway Med.Coll.)
【Abstract】 Objectives To extend the clinical application of ciprofloxacin and satisfy the clinical need of otorhinolaryngology we have developed this nasal spray.Methods Ciprofloxacin and ephedrine hydrochloride etc are prepared into nasal spray with no spurt propellant Drug delivery is not quantity by nasal sprayer.Results This nasal spray has good stability.Its quality can be controlled and used easily with good effect.Conclusions The spray is suitable not only for small preparation in hospitals，but also for large batch production in pharmaceutical factories.
, 百拇医药
【Key words】 Ciprofloxacin；Hydrochloric acid ephedrine；Nasal spray；Quality of control
环丙沙星是第三代氟喹诺酮类中作用最强、应用最广泛的药物〔1，2〕，具有抗菌谱广，抗菌活性强，易渗入组织，毒副作用小的特点，适用于治疗多种细菌所致的耳、鼻、喉等感染〔3〕。为扩大其临床应用，满足五官科的临床需要，我们研制了本制剂，局部喷雾给药，治疗鼻炎、鼻窦炎、鼻粘膜肿胀及由感冒引起的鼻塞、脓鼻等，效果显著，制剂稳定，质量可控。
1 材料与方法
1.1 仪器与药品：UV-265FW(日本岛津)751G分光光度计(上海分析仪器厂)；WZZ-1自动指示旋光仪(上海物理光学仪器厂)；电热恒温水浴锅(上海医疗器械五厂)；PHS-3C型酸度计(上海雷磁仪器厂)，乳酸环丙沙星(浙江新昌制药厂)；盐酸麻黄碱(新疆制药厂)；尼泊金乙酯(汕头市光华化学厂)；氯化钠(南通勤奋制药厂)；鼻腔喷雾器(常熟市医药塑料厂)。
, http://www.100md.com
1.2 复方环丙沙星喷鼻水剂的制备
1.2.1 处方：乳酸环丙沙星3g，盐酸麻黄碱10g，氯化钠0.59g，尼泊金乙酯0.3g，蒸馏水适量制成1000.0ml。
1.2.2 制备：取尼泊金乙酯溶于约900ml热蒸馏水中，依次加入乳酸环丙沙星、盐酸麻黄碱、氯化钠使溶，蒸馏水加至全量，搅匀，过滤，分装于15ml鼻腔喷雾器内即得。
2 质量控制
2.1 性状：本品为微黄色的澄明溶液，几乎无臭，味苦咸。
2.2 鉴别：①乳酸环丙沙星：取本品5ml，置表面皿中，在水浴上蒸干，加丙二酸约30ml与醋酐0.5ml，水浴加热5～10分钟，溶液显红棕色〔4〕。取本品10ml，置表面皿中，在水浴上蒸干，加硫酸1ml，置85℃水浴中，加热2分钟，放冰水中冷却，加入固体对羟基联苯约15mg，振摇，溶液显紫色〔4〕。②盐酸麻黄碱：取适量加硫酸铜试液2滴和20%氢氧化钠溶液1ml，即显蓝紫色，加乙醚1ml，振摇后，放置，乙醚层即显紫红色，水层变蓝色，本品的水溶液显氯化物的鉴别反应〔5〕。
, 百拇医药
2.3 检查：①pH值应在4.5～6.5之间。②微生物限度检查，应符合抗菌药物制剂的有关规定。
2.4 含量测定
2.4.1 乳酸环丙沙星：分别精密称取105℃干燥至恒重的乳酸环丙沙星、盐酸麻黄碱、尼泊金乙酯、氯化钠，按处方比用蒸馏水配制成适当浓度的溶液，在190～360nm范围内扫描吸收光谱图，得知乳酸环丙沙星水溶液在274nm波长处有最大吸收，盐酸麻黄碱与尼泊金乙酯在此波长处均无吸收，故选择此波长作为乳酸环丙沙星的测定波长。
2.4.2 盐酸麻黄碱：取样品置2dm旋光管中，依法测定旋光度，将旋光度乘以1.4598，即得供试品中每100ml含C10H5NO*HCl的重量(g)〔6〕。
2.4.3 乳酸环丙沙星和盐酸麻黄碱标准曲线的绘制：分别吸取上述乳酸环丙沙星液及盐酸麻黄碱液一定系列液，用蒸馏水稀释成不同浓度，乳酸环丙沙星在274nm波长处，以水为空白，测各浓度的吸收度，盐酸麻黄碱用旋光法测其各旋光度，经计算，得回归方程和相关系数，分别为：A(274)=0.0235+0.09311C，r=0.9998，n=5……(1)盐酸麻黄碱：α=0.7148C+0.00598，r=0.9998，n=5……(2)。实验证明：乳酸环丙沙星在2.28～11.4(μg/ml)，盐酸麻黄碱在0.5%～2.5%(g/ml)范围内符合比耳定律。
, 百拇医药
2.4.4 回收率试验；分别精密称取干燥恒重的乳酸环丙沙星和盐酸麻黄碱适量及其它组分，制成模拟喷鼻水剂5份，乳酸环丙沙星稀释成约6μg/ml的溶液，照上述方法测定吸收度及盐酸麻黄碱的旋光度，按(1)、(2)式分别计算乳酸环丙沙星及盐酸麻黄碱的含量及回收率，结果见表1。
表1 乳酸环丙沙星和盐酸麻黄碱的回收率 (n=5)
乳酸环丙沙星
盐酸麻黄碱
加入量
测得量
回收率
加入量
测得量
, http://www.100md.com
回收率
μg/ml
μg/ml
(%)
mg/ml
mg/ml
(%)
1
5.43
5.45
100.37
9.019
9.051
, 百拇医药
100.35
2
5.72
5.75
100.52
9.510
9.489
99.78
3
5.86
5.84
99.66
10.010
, 百拇医药
10.073
100.63
4
6.05
6.02
99.50
10.511
10.585
100.70
5
6.34
6.37
100.47
, http://www.100md.com
11.011
11.095
100.76
(
±s)%
100.10±0.4847
100±0.4030
CV(%)
0.484
0.401
2.4.5 样品测定：本品含乳酸环丙沙星和盐酸麻黄碱为标示量的90.0%～1100.0%。乳酸环丙沙星：取样2ml于50ml容量瓶中，加蒸馏水至刻度，摇匀，再精取稀释液5ml于100ml容量瓶中，加水至刻度。在274nm处，以水为空白，测其吸收度。盐酸麻黄碱直接测其旋光度，照回收率项下计算各自含量，结果见表2。表2 样品含量测定结果(n=5) 样品号
, 百拇医药
乳酸环丙沙星
盐酸麻黄碱
1
97.59
97.80
2
98.87
99.27
3
100.02
100.73
4
101.21
, http://www.100md.com
101.46
5
102.33
102.19
3 稳定性试验
将配制的供试品分别作留样观察和加速试验，以考察乳酸环丙沙星在本制剂的稳定性。
3.1 留样观察结果：经在室温下放置0、2、4、6月，乳酸环丙沙星含量分别为101.21%、100.86%、100.42%、99.89%；盐酸麻黄碱含量101.46%几无变化。
3.2 加速实验法：取供试品分装在2ml安瓿内，分别于65、75、85、95℃加热16、33、50、68h，取出立即以冰水冷却，稀释成约6μg/ml的溶液，在274nm波长处测其吸收度，以供试品的吸收值∶零时吸收值，所得值乘100%，计算其相对百分含量(C%)，将时间(h)与lgK进行回归分析，结果见表3。其分解速度常数见表4。将l/T与lgK回归分析得方程：lgK=10.8116-4829.17/T，r=10.9987，25℃时的分解常数K为4.1171×10-6(h-)，所以t25℃0.9=0.1054/4.1171×10-6=25600(h)=1067(天)=2.92(年)。表3 乳酸环丙沙星相对百分浓度、对数值、温度、时间关系表
, 百拇医药
时间
(h)
温度(℃)
65
75
85
95
相对百
0
100.00
2
100.00
2
, 百拇医药 100.00
2
100.00
2
分浓度
16
99.58
1.9982
98.52
1.9935
96.68
1.9853
92.40
, 百拇医药
1.9657
及对数
33
98.84
1.9949
96.74
1.9856
93.39
1.9703
86.42
1.9366
值(C%
50
, 百拇医药
98.41
1.9930
95.32
1.9792
89.85
1.9535
79.71
1.9015
及lgC)
68
97.89
1.9907
93.98
, 百拇医药
1.9730
85.90
1.9340
72.20
1.8585
A
2.0000
1.9997
2.0008
2.0007
B
-1.3995×10-4
, http://www.100md.com
-4.0143×10-4
-9.6425×10-4
-2.0437×10-3
r
-0.9959
-0.9985
-0.9991
-0.9985
表4 各温度下的分解速度常数K(h-) 温度(℃)
T
l/T×10-3
, http://www.100md.com
K(-2.303B)
lgK
65
338.15
2.9573
3.2230×10-4
-3.4917
75
348.15
2.8723
9.2450×10-4
-3.0341
, 百拇医药
85
358.15
2.7921
2.2207×10-3
-2.6535
95
368.15
2.7163
4.7067×10-3
-2.3273
4 临床应用
4.1 病例选择：随机选择门诊病人80例，年龄在8～72岁，其中男性38例，女性42例，病程最长期2年，最短3天。
, 百拇医药
4.2 治疗方法：每日3～4次，每一鼻孔各喷1～3次，按病情轻重，年龄大小酌情增减，喹诺酮类过敏者，高血压患者禁用。
4.3 治疗结果：3天～2周内治愈62例(77.5%)，显效14例(17.5%)，好转3例(3.57%)，无效1例(1.25%)，总有效率为95%。
5 讨论
5.1 复方环丙沙星喷鼻水剂是一种溶剂，不含抛射剂，对溶媒没有特殊要求，靠其包装鼻腔喷雾器，通过手揿机械加压作为非定量喷雾给药。供局部消炎，收缩血管用。由于其喷射面广而深，易于分散在粘膜表面与鼻粘膜混合，提高了生物利用度，克服了滴鼻液分散不均匀、局限，易流失到喉咽部及气管，导致苦涩或咳嗽等使人不愉快的感觉。具有使用方便，用量少，疗效显著等优点。鼻腔喷雾法给药已逐渐发展成一种新的剂型。
5.2 选择274nm波长处，测乳酸环丙沙星吸收度，可避免盐酸麻黄碱、尼泊金乙酯的干扰；根据盐酸麻黄碱本身的结构特点，用旋光度测其含量。方法简便，迅速，准确可靠，制剂质量可控。
, 百拇医药
5.3 留样结果表明：盐酸麻黄碱较之乳酸环丙沙星稳定，因此本制剂的贮存期以乳酸环丙沙星的加速实验结果为限期(2.9年)。
5.4 临床试用表明：本品疗效确切，尚无不良反应。
5.5 乳酸环丙沙星为广谱抗菌药，可使细菌培养呈现阴性结果〔7〕，建议微生物限度检查，查霉菌数，不查细菌数，抗菌药物可使微生物变异〔8〕，在做控制菌检查时，应注意非典型菌落的挑选和传代培养，以免漏检。
6 参考文献
1 王金生译.喹诺酮类药物的前景.国外医药.抗生素分册，1992，13(1)：50
2 张致平.喹诺酮抗菌药研究的进展.中国抗生素杂志，1992，17(2)：87
, http://www.100md.com
3 陈新谦，等.新编药物学.第13版.北京；人民卫生出版社，1993.103
4 中华人民共和国卫生部部标准(试行).WS-90-(X-70)-93
5 中华人民共和国药典.1995年版二部.1995.692
6 中国医院制剂规范.西药制剂.第二版.北京：中国医药科技出版社，1995.165
7 维德.R.临床用药年鉴.北京：中信出版社、维德出版社，1998.300
8 王槐市，等.抗菌药物制剂微生物限度检查.中国药房，1998，9(2)：91
责编：马兴忠
(收稿：1998—08—19 修回：1998—11—04), 百拇医药
单位：南铁医附属扬州市第一医院 225001
关键词：乳酸环丙沙星；盐酸麻黄碱；喷鼻水剂；质量控制
宁夏医学杂志/990404 【摘要】 目的 为了扩大环丙沙星的临床应用，满足五官科的临床需要。方法 把环丙沙星、盐酸麻黄碱等，制成喷鼻水剂，不含抛射剂，放入鼻腔喷雾器内，通过手揿加压，非定量喷雾给药。结果 所配制剂稳定，质量可控，使用方便，疗效显著。
结论 这一制剂不仅适用于医院小量配制，也适用于药厂批量生产。
Development and quality standard of compound ciprofloxacin nasal spray
, 百拇医药 Zhang Jiali，Lin Yu，Sen Suqin，et al
(Yangzhou NO.1 People Hosp.，The Affiliated Hosp.of Nanjing Railway Med.Coll.)
【Abstract】 Objectives To extend the clinical application of ciprofloxacin and satisfy the clinical need of otorhinolaryngology we have developed this nasal spray.Methods Ciprofloxacin and ephedrine hydrochloride etc are prepared into nasal spray with no spurt propellant Drug delivery is not quantity by nasal sprayer.Results This nasal spray has good stability.Its quality can be controlled and used easily with good effect.Conclusions The spray is suitable not only for small preparation in hospitals，but also for large batch production in pharmaceutical factories.
, 百拇医药
【Key words】 Ciprofloxacin；Hydrochloric acid ephedrine；Nasal spray；Quality of control
环丙沙星是第三代氟喹诺酮类中作用最强、应用最广泛的药物〔1，2〕，具有抗菌谱广，抗菌活性强，易渗入组织，毒副作用小的特点，适用于治疗多种细菌所致的耳、鼻、喉等感染〔3〕。为扩大其临床应用，满足五官科的临床需要，我们研制了本制剂，局部喷雾给药，治疗鼻炎、鼻窦炎、鼻粘膜肿胀及由感冒引起的鼻塞、脓鼻等，效果显著，制剂稳定，质量可控。
1 材料与方法
1.1 仪器与药品：UV-265FW(日本岛津)751G分光光度计(上海分析仪器厂)；WZZ-1自动指示旋光仪(上海物理光学仪器厂)；电热恒温水浴锅(上海医疗器械五厂)；PHS-3C型酸度计(上海雷磁仪器厂)，乳酸环丙沙星(浙江新昌制药厂)；盐酸麻黄碱(新疆制药厂)；尼泊金乙酯(汕头市光华化学厂)；氯化钠(南通勤奋制药厂)；鼻腔喷雾器(常熟市医药塑料厂)。
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1.2 复方环丙沙星喷鼻水剂的制备
1.2.1 处方：乳酸环丙沙星3g，盐酸麻黄碱10g，氯化钠0.59g，尼泊金乙酯0.3g，蒸馏水适量制成1000.0ml。
1.2.2 制备：取尼泊金乙酯溶于约900ml热蒸馏水中，依次加入乳酸环丙沙星、盐酸麻黄碱、氯化钠使溶，蒸馏水加至全量，搅匀，过滤，分装于15ml鼻腔喷雾器内即得。
2 质量控制
2.1 性状：本品为微黄色的澄明溶液，几乎无臭，味苦咸。
2.2 鉴别：①乳酸环丙沙星：取本品5ml，置表面皿中，在水浴上蒸干，加丙二酸约30ml与醋酐0.5ml，水浴加热5～10分钟，溶液显红棕色〔4〕。取本品10ml，置表面皿中，在水浴上蒸干，加硫酸1ml，置85℃水浴中，加热2分钟，放冰水中冷却，加入固体对羟基联苯约15mg，振摇，溶液显紫色〔4〕。②盐酸麻黄碱：取适量加硫酸铜试液2滴和20%氢氧化钠溶液1ml，即显蓝紫色，加乙醚1ml，振摇后，放置，乙醚层即显紫红色，水层变蓝色，本品的水溶液显氯化物的鉴别反应〔5〕。
, 百拇医药
2.3 检查：①pH值应在4.5～6.5之间。②微生物限度检查，应符合抗菌药物制剂的有关规定。
2.4 含量测定
2.4.1 乳酸环丙沙星：分别精密称取105℃干燥至恒重的乳酸环丙沙星、盐酸麻黄碱、尼泊金乙酯、氯化钠，按处方比用蒸馏水配制成适当浓度的溶液，在190～360nm范围内扫描吸收光谱图，得知乳酸环丙沙星水溶液在274nm波长处有最大吸收，盐酸麻黄碱与尼泊金乙酯在此波长处均无吸收，故选择此波长作为乳酸环丙沙星的测定波长。
2.4.2 盐酸麻黄碱：取样品置2dm旋光管中，依法测定旋光度，将旋光度乘以1.4598，即得供试品中每100ml含C10H5NO*HCl的重量(g)〔6〕。
2.4.3 乳酸环丙沙星和盐酸麻黄碱标准曲线的绘制：分别吸取上述乳酸环丙沙星液及盐酸麻黄碱液一定系列液，用蒸馏水稀释成不同浓度，乳酸环丙沙星在274nm波长处，以水为空白，测各浓度的吸收度，盐酸麻黄碱用旋光法测其各旋光度，经计算，得回归方程和相关系数，分别为：A(274)=0.0235+0.09311C，r=0.9998，n=5……(1)盐酸麻黄碱：α=0.7148C+0.00598，r=0.9998，n=5……(2)。实验证明：乳酸环丙沙星在2.28～11.4(μg/ml)，盐酸麻黄碱在0.5%～2.5%(g/ml)范围内符合比耳定律。
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2.4.4 回收率试验；分别精密称取干燥恒重的乳酸环丙沙星和盐酸麻黄碱适量及其它组分，制成模拟喷鼻水剂5份，乳酸环丙沙星稀释成约6μg/ml的溶液，照上述方法测定吸收度及盐酸麻黄碱的旋光度，按(1)、(2)式分别计算乳酸环丙沙星及盐酸麻黄碱的含量及回收率，结果见表1。
表1 乳酸环丙沙星和盐酸麻黄碱的回收率 (n=5)
乳酸环丙沙星
盐酸麻黄碱
加入量
测得量
回收率
加入量
测得量
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回收率
μg/ml
μg/ml
(%)
mg/ml
mg/ml
(%)
1
5.43
5.45
100.37
9.019
9.051
, 百拇医药
100.35
2
5.72
5.75
100.52
9.510
9.489
99.78
3
5.86
5.84
99.66
10.010
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10.073
100.63
4
6.05
6.02
99.50
10.511
10.585
100.70
5
6.34
6.37
100.47
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11.011
11.095
100.76
(
±s)%100.10±0.4847
100±0.4030
CV(%)
0.484
0.401
2.4.5 样品测定：本品含乳酸环丙沙星和盐酸麻黄碱为标示量的90.0%～1100.0%。乳酸环丙沙星：取样2ml于50ml容量瓶中，加蒸馏水至刻度，摇匀，再精取稀释液5ml于100ml容量瓶中，加水至刻度。在274nm处，以水为空白，测其吸收度。盐酸麻黄碱直接测其旋光度，照回收率项下计算各自含量，结果见表2。表2 样品含量测定结果(n=5) 样品号
, 百拇医药
乳酸环丙沙星
盐酸麻黄碱
1
97.59
97.80
2
98.87
99.27
3
100.02
100.73
4
101.21
, http://www.100md.com
101.46
5
102.33
102.19
3 稳定性试验
将配制的供试品分别作留样观察和加速试验，以考察乳酸环丙沙星在本制剂的稳定性。
3.1 留样观察结果：经在室温下放置0、2、4、6月，乳酸环丙沙星含量分别为101.21%、100.86%、100.42%、99.89%；盐酸麻黄碱含量101.46%几无变化。
3.2 加速实验法：取供试品分装在2ml安瓿内，分别于65、75、85、95℃加热16、33、50、68h，取出立即以冰水冷却，稀释成约6μg/ml的溶液，在274nm波长处测其吸收度，以供试品的吸收值∶零时吸收值，所得值乘100%，计算其相对百分含量(C%)，将时间(h)与lgK进行回归分析，结果见表3。其分解速度常数见表4。将l/T与lgK回归分析得方程：lgK=10.8116-4829.17/T，r=10.9987，25℃时的分解常数K为4.1171×10-6(h-)，所以t25℃0.9=0.1054/4.1171×10-6=25600(h)=1067(天)=2.92(年)。表3 乳酸环丙沙星相对百分浓度、对数值、温度、时间关系表
, 百拇医药
时间
(h)
温度(℃)
65
75
85
95
相对百
0
100.00
2
100.00
2
, 百拇医药 100.00
2
100.00
2
分浓度
16
99.58
1.9982
98.52
1.9935
96.68
1.9853
92.40
, 百拇医药
1.9657
及对数
33
98.84
1.9949
96.74
1.9856
93.39
1.9703
86.42
1.9366
值(C%
50
, 百拇医药
98.41
1.9930
95.32
1.9792
89.85
1.9535
79.71
1.9015
及lgC)
68
97.89
1.9907
93.98
, 百拇医药
1.9730
85.90
1.9340
72.20
1.8585
A
2.0000
1.9997
2.0008
2.0007
B
-1.3995×10-4
, http://www.100md.com
-4.0143×10-4
-9.6425×10-4
-2.0437×10-3
r
-0.9959
-0.9985
-0.9991
-0.9985
表4 各温度下的分解速度常数K(h-) 温度(℃)
T
l/T×10-3
, http://www.100md.com
K(-2.303B)
lgK
65
338.15
2.9573
3.2230×10-4
-3.4917
75
348.15
2.8723
9.2450×10-4
-3.0341
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85
358.15
2.7921
2.2207×10-3
-2.6535
95
368.15
2.7163
4.7067×10-3
-2.3273
4 临床应用
4.1 病例选择：随机选择门诊病人80例，年龄在8～72岁，其中男性38例，女性42例，病程最长期2年，最短3天。
, 百拇医药
4.2 治疗方法：每日3～4次，每一鼻孔各喷1～3次，按病情轻重，年龄大小酌情增减，喹诺酮类过敏者，高血压患者禁用。
4.3 治疗结果：3天～2周内治愈62例(77.5%)，显效14例(17.5%)，好转3例(3.57%)，无效1例(1.25%)，总有效率为95%。
5 讨论
5.1 复方环丙沙星喷鼻水剂是一种溶剂，不含抛射剂，对溶媒没有特殊要求，靠其包装鼻腔喷雾器，通过手揿机械加压作为非定量喷雾给药。供局部消炎，收缩血管用。由于其喷射面广而深，易于分散在粘膜表面与鼻粘膜混合，提高了生物利用度，克服了滴鼻液分散不均匀、局限，易流失到喉咽部及气管，导致苦涩或咳嗽等使人不愉快的感觉。具有使用方便，用量少，疗效显著等优点。鼻腔喷雾法给药已逐渐发展成一种新的剂型。
5.2 选择274nm波长处，测乳酸环丙沙星吸收度，可避免盐酸麻黄碱、尼泊金乙酯的干扰；根据盐酸麻黄碱本身的结构特点，用旋光度测其含量。方法简便，迅速，准确可靠，制剂质量可控。
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5.3 留样结果表明：盐酸麻黄碱较之乳酸环丙沙星稳定，因此本制剂的贮存期以乳酸环丙沙星的加速实验结果为限期(2.9年)。
5.4 临床试用表明：本品疗效确切，尚无不良反应。
5.5 乳酸环丙沙星为广谱抗菌药，可使细菌培养呈现阴性结果〔7〕，建议微生物限度检查，查霉菌数，不查细菌数，抗菌药物可使微生物变异〔8〕，在做控制菌检查时，应注意非典型菌落的挑选和传代培养，以免漏检。
6 参考文献
1 王金生译.喹诺酮类药物的前景.国外医药.抗生素分册，1992，13(1)：50
2 张致平.喹诺酮抗菌药研究的进展.中国抗生素杂志，1992，17(2)：87
, http://www.100md.com
3 陈新谦，等.新编药物学.第13版.北京；人民卫生出版社，1993.103
4 中华人民共和国卫生部部标准(试行).WS-90-(X-70)-93
5 中华人民共和国药典.1995年版二部.1995.692
6 中国医院制剂规范.西药制剂.第二版.北京：中国医药科技出版社，1995.165
7 维德.R.临床用药年鉴.北京：中信出版社、维德出版社，1998.300
8 王槐市，等.抗菌药物制剂微生物限度检查.中国药房，1998，9(2)：91
责编：马兴忠
(收稿：1998—08—19 修回：1998—11—04), 百拇医药