阿尔茨海默病临床诊断与生物学检测研究进展
作者：钱采
单位：中山医科大学附属第一医院神经科(510080)
关键词：
中国神经精神疾病杂志990452 钱采
自70年代以来研究阿尔茨海默病(Alzheimers disease, AD)的文献浩如烟海，在临床、病理、生化、分子生物学等方面都取得巨大进展。我国近十几年来也急起直追，做了大量工作。由于AD起病隐袭，记忆力减退与年龄老化重叠，并缺乏生物学确诊指标，因此生前诊断和早期诊断及寻找有效治疗药物的研究受到普遍关注和重视。
1 临床特征及诊断
1.1 痴呆的临床特征
, http://www.100md.com
AD已被普遍认识到是影响老年人生活质量的主要疾病之一，其痴呆症状群的主要临床特征包括：①认知功能降低；②行为异常；③日常生活能力下降而需要照料。同时起病隐袭，病程渐进。其早期症状常被家人误以为是年老所致，主诊医生也常忽略精神状态检查，因而延误早期诊断。
痴呆的诊断应包括两部分：是否有痴呆?痴呆是由什么疾病引起?
表1 可能提示痴呆的症状群[1，2] 活 动
例 子
学习和保留新的信息
事件记忆有困难
处理复杂的任务
写支票、炒菜等事情感到困难
, 百拇医药
推理能力
不能处理新发生的事件
空间能力、定向力
在熟悉环境里迷路
语言
找词困难
行为
起始慢，易激惹，抑郁
取自Costa PT et al. 1996年，Clinical Practice, Guideline:NO 19表2 VSM-Ⅳ的抑郁中心症状群[2]
抑郁心境，诉说悲观或呈情绪沮丧
, 百拇医药
对各种活动缺乏兴趣和高兴感觉
体重明显减轻或增加(在一个月内体重变动达5%)，或为食欲改变
睡眠障碍，失眠或睡眠过度
活动过多，也可抑制
易疲劳或体力下降感
有罪或无用感
难以集中思维或优柔寡断
反复地想到死亡或自杀
* 重性抑郁的诊断基于5个以上症状，持续2周以上；抑郁心境基于至少一个症状
1.2 痴呆的早期诊断 正常的老化过程中各种认知功能表现迟缓，但反应是正确的。研究表明，人脑对词汇、信息储存和理解能力在30岁左右达高峰，一直保持稳定直到90岁后。近事和远事记忆在整个人生时期也都相对保持。在痴呆的早期诊断中最困难的是如何分析和认识所出现的认知方面的失误或小错，这些往往是家人和医生忽略的早期症状。目前有建议对75岁以上患者作常规精神状态检查。20年来的研究表明，正常老化只是回忆缓慢，不会突然地发生近事记忆或判断力的下降。早期认知功能下降需与老年，谵妄状态，抑郁及功能性精神病相鉴别。对于轻的、小范围的认识功能缺陷者，可作神经心理测试，以判断其程度和作为今后随访的基线。
, 百拇医药
1.3 AD的诊断 AD的确诊需要临床和病理两方面的证据，因此生前诊断只能是“可能AD”。基于几个AD研究中心的资料，认为临床诊断的正确率可达85～87%。常用的AD诊断标准有2个；一是NINCDS-ADRDA，二是DSM-Ⅳ的诊断标准。表3介绍痴呆症状群，表4介绍DSM-Ⅳ的诊断标准。
表3 痴呆症状群*[2]
痴呆症状群
鉴别特点
迅速进展的痴呆：主要由感染、中毒、躯体疾病等引起
发病较快、几天或几星期或1～2个月内，常伴抽搐，头痛或运动异常
痴呆伴卒中
卒中病史、神经系统局灶体征、影像学上有梗死病灶
, 百拇医药
额颞痴呆
明显的判断力下降和行为异常而记忆力改变相对较轻
Alzheimer’s病
逐渐发病，以记忆减退为主要症状，之后逐渐出现行为异常及认识功能下降
痴呆伴帕金森病
运动症状出现于认知障碍之前，或至少是同时，神经系统检查有锥体外系的体征
*以上是AHCPR(The Agency for Health Care Policy and Research guidelines)对痴呆症状较好的概括表4 DSM-Ⅱ Alzheiwers型痴呆的诊断标准[2]
1.从原有的较好的或正常的认知水平逐渐下降，导致社会和职业技能下降
, 百拇医药
2.近事记忆障碍(不能学习新的事物)，及至少下列表现之一：
①语言障碍(找词困难)
②不能执行技术性操作，而非肢体无力或瘫痪的影响所致
③视觉过程障碍(失认和结构障碍)
④执行功能障碍(包括抽象思维和集中能力)
3.认知障碍不是由精神疾病，神经疾病，或躯体疾病引起
4.这种缺陷绝对不伴谵妄状态
* The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fouth edition (DSM-Ⅳ) Criteria for AD
, 百拇医药
1.4 AD的鉴别诊断
1.4.1 引起迅速进展痴呆的疾病：对于迅速进展的痴呆，必须作实验室检查；例如：慢性硬膜下血肿，脑膜瘤需作影像学检查：各种慢性脑炎须作腰穿检查。CJD(Creutzfeldt-Jakob disease)的诊断基于迅速起病的认知功能障碍，多在一年内死亡，运动障碍主要由小脑、锥体系及锥体外系损害引起，最后有抽搐和EEG异常，CSF变化不大。
1.4.2 血管性痴呆：是有争议的诊断，主要是因为梗死灶的大小、部位，神经病理学特点与痴呆之间的关系较复杂。目前临床应用的诊断标准包括：血管病变相关的认识主区损害；相应的神经系统局灶性体征；影像学上梗死的证据；认知功能障碍与卒中发生时间上的相关性。由纹状体、丘脑腔隙梗死引起的痴呆往往与多个皮层梗死的临床表现不同。Hachiuslei提出“血管性认知障碍”要比“血管性痴呆”更适合临床。也有认为临床上可以绝对诊断为血管性痴呆的不如具有血管性特征并伴有可能AD病史者更为常见[1，2]。
, 百拇医药
1.4.3 帕金森病(Parkinsons disease, PD)：患者的痴呆发生估计达30%左右，与AD患者的心理测验比较，呈近事记忆稍好，而执行功能较差。但不具特异性，神经影像学也无鉴别价值。多数PD患者不论是否伴有痴呆，常有少许皮层Lewy体。弥漫性Lewy体痴呆，通常没有或很少神经纤维缠结，但伴有β-淀粉样蛋白沉淀和弥漫性斑。其皮层和皮层下分布有很大变异性，导致很多不同命名，如AD伴PD改变，AD的Lewy体变型，弥漫性Lewy体病和老年性痴呆Lewy体型。最近统一命名为Lewy痴呆(dementia with Lewy bodies, DLB)。临床诊断标准包括：PD表现，视幻觉，波动性认知功能障碍伴注意力和警觉异常。一般运动症状常在精神状态改变一年后出现，同时患者容易跌倒。对抗精神病药物敏感，应避免使用[1～3]。
1.4.4 额颞痴呆(frontotemporal dementia, FTD):较为少见。主要临床症状为隐袭起病，缓慢进展，情感失控或冲动行为，或退缩，不适当态度和礼节，或常连续不停地把各种拿得到、能吃或不能吃的东西放入口内试探；食欲亢进，出现模仿行为等，而记忆力减退相对较轻。Pick病是额颞痴呆的一种类型，其特点为病理上在新皮层和海马的神经细胞内出现银染色的胞浆内包涵体—Pick体[1，2]。
, 百拇医药
2 AD的生物学检测
研究表明，AD的神经变性病变早在临床症状出现之前40年已开始存在。尽早发现疾病和研究有效防治措施是最后控制疾病的必经之路。因此近年具权威性AD研究专家和机构都投入很大精力研究生物学检测指标。理想的指标应具有：①能检出AD的基本病理特征；②在神经病理确认的AD病例中得到证实；③准确性高，能检出AD的早期改变并能与其它病因的痴呆相鉴别；④可靠性好；⑤非侵犯性；⑥操作简单；⑦非昂贵的。目前尚无符合上述要求的指标。
2.1 分子遗传方面 早发性常染色体显性遗传AD较少见，目前全世界仅有120个家族携带确定的基因。其中14号染色体上早老素(PS1)基因突变是最常见的家族性AD(FAD)的原因，见于30～50%早发性AD，也是55岁前发病的F AD的第一病因。其次是21号染色体上淀粉样前体蛋白(APP)基因，但目前全世界仅有25个家族，发病多在65岁之前。早老素2(PS2)基因位于1号染色体，目前仅发现2个家系，其发病年龄在40～80岁之间，呈不完全外显。PS1、PS2及APP基因突变分析只适用于发病年龄早，且有家族史的患者。许多PS1家族或APP突变有不典型疾病表型包括脑出血，海绵样脑病，家族性痉挛性截瘫及Pick样包涵体。因此基因突变筛选应限于典型的进行性，变性性痴呆的早发家系内[1～4]。
, 百拇医药
其它影响AD发病的基因有α-抗糜蛋白酶和HLAA2，它们可能具有减少AD危险性的作用。而ApoE是目前研究较多的基因，其e4等位基因对晚发性、散发性AD是强烈的危险因子，而e2具有保护作用，可延迟AD的发病。然而，现有的资料表明携有e4等位基因者可不发生AD，不带有e4等位基因者也不能排除AD，而尸检系列中确诊AD患者中过半数以上携有e4等位基因。在AD诊断有怀疑时，e4等位基因阳性预言值在94～98%之间；在病程早期e4等位基因可增加AD诊断的5～10%的可信性。ApoE检测可用于早期痴呆及怀疑AD诊断时，但不作为单独诊断使用。
2.2 反映脑神经病理改变的生化检测
2.2.1 血和脑脊液(CSF)中淀粉样蛋白衍生物：AD患者脑内有大量β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein, Aβ)积聚呈弥漫斑或典型老年斑，研究资料表明APP、PS1、PS2基因错义突变，及ApoE e4均与Aβ生成及沉积有关。近5～7年来的研究未发现CSF中的Aβ1-42总量与AD之间相关。相反，美国和日本的三个独立进行的对照研究发现AD组的Aβ42比对照组减少，研究推测为AD组患者的CSF中可溶性Aβ减小而不可溶性Aβ增加并形成弥漫性和典型老年斑之故。对CSF中低Aβ作为AD诊断临床使用的敏感性为100%，特异性为63%[4]。
, 百拇医药
血浆中Aβ测定和CSF中APP的测定目前尚未有结论。
2.2.2 脑脊液tau测定：AD神经纤维缠结的主要成份是成对螺旋细丝(paired helical filament, PHF)，而PHF是由微管组合蛋白tau的过度磷酸化而形成的。应用酶联免疫吸附法(ELISAs)表明AD患者CSF中tau的含量较健康老人对照组高。但CSF中tau含量增高也见于其它急性和慢性神经疾患的患者。本测定的敏感性是82%，特异性70%。CSF tau含量增高可作为AD生前诊断的辅助指标，也可监测疾病的进展及对治疗的反应[4，5]。同时检测Aβ，发现低Aβ1-42及高tau含量与AD诊断有关，其敏感性为70～96%。而CSF中低tau和高Aβ42仅见于同研究的对照者中。
2.2.3 CSF神经元纤丝蛋白(nauronal thread protein, NTP):NTP是脑内表达的一组分子家族，免疫学上与胰丝蛋白相关。与其它神经疾病患者及健康对照组相比，尸检发现AD患者脑中NTP免疫反应显著增多。晚期AD患者CSF NTP含量明显增加，并与痴呆进展程度和神经元变性相关。CSF中NTP片段为41 kd蛋白，其含量测定有可能是AD辅助诊断的生物学指标，目前仍在继续研究中[4]。
, 百拇医药
2.2.4 CSF神经递质及其代谢：以尸检或手术活检脑组织作神经生化分析，揭示AD有多个神经递质系统缺陷。病变的神经细胞合成和释放乙酰胆碱减少，同时单胺和神经肽也呈现改变。由于脑和脊髓浸浴于CSF中，据此估计脑的神经递质异常可能反映在CSF中，但迄今研究未能发现异常。生长抑素(somatostatin)是典型例子：AD患者CSF的平均生长抑素值明显减少，但结果与其它神经疾病及健康对照组的测定值相互重叠，因而不能作为诊断特异性应用[4]。
2.2.5 其它方面的检测：皮肤活检作淀粉样蛋白沉积的免疫组化研究，以及对嗅粘膜上皮作营养不良神经末梢染色研究，都未能发现明显异常。皮肤活检后纤维母细胞培养进行钾通道检测的结果与对照组重叠，且技术复杂、难度大，作为AD有关的机理探讨较合适，如研究ATP的加工过程等。蛋白激酶C的活性改变，结果也与正常重叠。此外血小板膜流动性随年龄增高而降低，线粒体异常引起ATP生成减少，及氧化反应产物增加损害神经元等，均有待进一步研究。对稀释的托吡卡胺(tropicamide)扩瞳反应研究也未能发现其有足够特异可作为有用的生物学检测指标[4]。
, http://www.100md.com
综上所述，CSF Aβ42在散发性AD常呈现减少；AD患者平均CSF tau含量增高，如果结合CSF的Aβ和tau检测，可望在AD诊断中具生物学指标意义。CSF中其它蛋白的检测如NTP等尚待继续研究的结果。
参考文献
1 David S. Knopman. The Initial recognifron and diagnosis of dementia, in proceedings of a symposium. Am J Med, 1998, 104(4A):25
2 Jeffrey A. Kaye. Diagnostic challenges in dementia. Neurology, 1998; 51(Suppl 1):S45
3 John S. Woodard. Lewy body disease in correlative observations in dementia. California Medical Publications Orange, Califormia, 1988
, http://www.100md.com
4 The ronald and nancy roagan rerearch institute of the Alzheimers association and the national iustitute on aging working group. conrenrus report of the working group on: “Molecular and Biochemical markers of Alzheiwers disease". Neurobiology of Aging, 1998, 19(2):109
5 Michel Goedrt. Tau protein and the neurofibrillary pathology of Alzheimers disease. TINS, 1993, 16(1):460
国家自然科学基金批准号(39370264)
国家九五攻关项目专题合同编号(96-906-05-01)
(1999-05-04收稿), 百拇医药
单位：中山医科大学附属第一医院神经科(510080)
关键词：
中国神经精神疾病杂志990452 钱采
自70年代以来研究阿尔茨海默病(Alzheimers disease, AD)的文献浩如烟海，在临床、病理、生化、分子生物学等方面都取得巨大进展。我国近十几年来也急起直追，做了大量工作。由于AD起病隐袭，记忆力减退与年龄老化重叠，并缺乏生物学确诊指标，因此生前诊断和早期诊断及寻找有效治疗药物的研究受到普遍关注和重视。
1 临床特征及诊断
1.1 痴呆的临床特征
, http://www.100md.com
AD已被普遍认识到是影响老年人生活质量的主要疾病之一，其痴呆症状群的主要临床特征包括：①认知功能降低；②行为异常；③日常生活能力下降而需要照料。同时起病隐袭，病程渐进。其早期症状常被家人误以为是年老所致，主诊医生也常忽略精神状态检查，因而延误早期诊断。
痴呆的诊断应包括两部分：是否有痴呆?痴呆是由什么疾病引起?
表1 可能提示痴呆的症状群[1，2] 活 动
例 子
学习和保留新的信息
事件记忆有困难
处理复杂的任务
写支票、炒菜等事情感到困难
, 百拇医药
推理能力
不能处理新发生的事件
空间能力、定向力
在熟悉环境里迷路
语言
找词困难
行为
起始慢，易激惹，抑郁
取自Costa PT et al. 1996年，Clinical Practice, Guideline:NO 19表2 VSM-Ⅳ的抑郁中心症状群[2]
抑郁心境，诉说悲观或呈情绪沮丧
, 百拇医药
对各种活动缺乏兴趣和高兴感觉
体重明显减轻或增加(在一个月内体重变动达5%)，或为食欲改变
睡眠障碍，失眠或睡眠过度
活动过多，也可抑制
易疲劳或体力下降感
有罪或无用感
难以集中思维或优柔寡断
反复地想到死亡或自杀
* 重性抑郁的诊断基于5个以上症状，持续2周以上；抑郁心境基于至少一个症状
1.2 痴呆的早期诊断 正常的老化过程中各种认知功能表现迟缓，但反应是正确的。研究表明，人脑对词汇、信息储存和理解能力在30岁左右达高峰，一直保持稳定直到90岁后。近事和远事记忆在整个人生时期也都相对保持。在痴呆的早期诊断中最困难的是如何分析和认识所出现的认知方面的失误或小错，这些往往是家人和医生忽略的早期症状。目前有建议对75岁以上患者作常规精神状态检查。20年来的研究表明，正常老化只是回忆缓慢，不会突然地发生近事记忆或判断力的下降。早期认知功能下降需与老年，谵妄状态，抑郁及功能性精神病相鉴别。对于轻的、小范围的认识功能缺陷者，可作神经心理测试，以判断其程度和作为今后随访的基线。
, 百拇医药
1.3 AD的诊断 AD的确诊需要临床和病理两方面的证据，因此生前诊断只能是“可能AD”。基于几个AD研究中心的资料，认为临床诊断的正确率可达85～87%。常用的AD诊断标准有2个；一是NINCDS-ADRDA，二是DSM-Ⅳ的诊断标准。表3介绍痴呆症状群，表4介绍DSM-Ⅳ的诊断标准。
表3 痴呆症状群*[2]
痴呆症状群
鉴别特点
迅速进展的痴呆：主要由感染、中毒、躯体疾病等引起
发病较快、几天或几星期或1～2个月内，常伴抽搐，头痛或运动异常
痴呆伴卒中
卒中病史、神经系统局灶体征、影像学上有梗死病灶
, 百拇医药
额颞痴呆
明显的判断力下降和行为异常而记忆力改变相对较轻
Alzheimer’s病
逐渐发病，以记忆减退为主要症状，之后逐渐出现行为异常及认识功能下降
痴呆伴帕金森病
运动症状出现于认知障碍之前，或至少是同时，神经系统检查有锥体外系的体征
*以上是AHCPR(The Agency for Health Care Policy and Research guidelines)对痴呆症状较好的概括表4 DSM-Ⅱ Alzheiwers型痴呆的诊断标准[2]
1.从原有的较好的或正常的认知水平逐渐下降，导致社会和职业技能下降
, 百拇医药
2.近事记忆障碍(不能学习新的事物)，及至少下列表现之一：
①语言障碍(找词困难)
②不能执行技术性操作，而非肢体无力或瘫痪的影响所致
③视觉过程障碍(失认和结构障碍)
④执行功能障碍(包括抽象思维和集中能力)
3.认知障碍不是由精神疾病，神经疾病，或躯体疾病引起
4.这种缺陷绝对不伴谵妄状态
* The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fouth edition (DSM-Ⅳ) Criteria for AD
, 百拇医药
1.4 AD的鉴别诊断
1.4.1 引起迅速进展痴呆的疾病：对于迅速进展的痴呆，必须作实验室检查；例如：慢性硬膜下血肿，脑膜瘤需作影像学检查：各种慢性脑炎须作腰穿检查。CJD(Creutzfeldt-Jakob disease)的诊断基于迅速起病的认知功能障碍，多在一年内死亡，运动障碍主要由小脑、锥体系及锥体外系损害引起，最后有抽搐和EEG异常，CSF变化不大。
1.4.2 血管性痴呆：是有争议的诊断，主要是因为梗死灶的大小、部位，神经病理学特点与痴呆之间的关系较复杂。目前临床应用的诊断标准包括：血管病变相关的认识主区损害；相应的神经系统局灶性体征；影像学上梗死的证据；认知功能障碍与卒中发生时间上的相关性。由纹状体、丘脑腔隙梗死引起的痴呆往往与多个皮层梗死的临床表现不同。Hachiuslei提出“血管性认知障碍”要比“血管性痴呆”更适合临床。也有认为临床上可以绝对诊断为血管性痴呆的不如具有血管性特征并伴有可能AD病史者更为常见[1，2]。
, 百拇医药
1.4.3 帕金森病(Parkinsons disease, PD)：患者的痴呆发生估计达30%左右，与AD患者的心理测验比较，呈近事记忆稍好，而执行功能较差。但不具特异性，神经影像学也无鉴别价值。多数PD患者不论是否伴有痴呆，常有少许皮层Lewy体。弥漫性Lewy体痴呆，通常没有或很少神经纤维缠结，但伴有β-淀粉样蛋白沉淀和弥漫性斑。其皮层和皮层下分布有很大变异性，导致很多不同命名，如AD伴PD改变，AD的Lewy体变型，弥漫性Lewy体病和老年性痴呆Lewy体型。最近统一命名为Lewy痴呆(dementia with Lewy bodies, DLB)。临床诊断标准包括：PD表现，视幻觉，波动性认知功能障碍伴注意力和警觉异常。一般运动症状常在精神状态改变一年后出现，同时患者容易跌倒。对抗精神病药物敏感，应避免使用[1～3]。
1.4.4 额颞痴呆(frontotemporal dementia, FTD):较为少见。主要临床症状为隐袭起病，缓慢进展，情感失控或冲动行为，或退缩，不适当态度和礼节，或常连续不停地把各种拿得到、能吃或不能吃的东西放入口内试探；食欲亢进，出现模仿行为等，而记忆力减退相对较轻。Pick病是额颞痴呆的一种类型，其特点为病理上在新皮层和海马的神经细胞内出现银染色的胞浆内包涵体—Pick体[1，2]。
, 百拇医药
2 AD的生物学检测
研究表明，AD的神经变性病变早在临床症状出现之前40年已开始存在。尽早发现疾病和研究有效防治措施是最后控制疾病的必经之路。因此近年具权威性AD研究专家和机构都投入很大精力研究生物学检测指标。理想的指标应具有：①能检出AD的基本病理特征；②在神经病理确认的AD病例中得到证实；③准确性高，能检出AD的早期改变并能与其它病因的痴呆相鉴别；④可靠性好；⑤非侵犯性；⑥操作简单；⑦非昂贵的。目前尚无符合上述要求的指标。
2.1 分子遗传方面 早发性常染色体显性遗传AD较少见，目前全世界仅有120个家族携带确定的基因。其中14号染色体上早老素(PS1)基因突变是最常见的家族性AD(FAD)的原因，见于30～50%早发性AD，也是55岁前发病的F AD的第一病因。其次是21号染色体上淀粉样前体蛋白(APP)基因，但目前全世界仅有25个家族，发病多在65岁之前。早老素2(PS2)基因位于1号染色体，目前仅发现2个家系，其发病年龄在40～80岁之间，呈不完全外显。PS1、PS2及APP基因突变分析只适用于发病年龄早，且有家族史的患者。许多PS1家族或APP突变有不典型疾病表型包括脑出血，海绵样脑病，家族性痉挛性截瘫及Pick样包涵体。因此基因突变筛选应限于典型的进行性，变性性痴呆的早发家系内[1～4]。
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其它影响AD发病的基因有α-抗糜蛋白酶和HLAA2，它们可能具有减少AD危险性的作用。而ApoE是目前研究较多的基因，其e4等位基因对晚发性、散发性AD是强烈的危险因子，而e2具有保护作用，可延迟AD的发病。然而，现有的资料表明携有e4等位基因者可不发生AD，不带有e4等位基因者也不能排除AD，而尸检系列中确诊AD患者中过半数以上携有e4等位基因。在AD诊断有怀疑时，e4等位基因阳性预言值在94～98%之间；在病程早期e4等位基因可增加AD诊断的5～10%的可信性。ApoE检测可用于早期痴呆及怀疑AD诊断时，但不作为单独诊断使用。
2.2 反映脑神经病理改变的生化检测
2.2.1 血和脑脊液(CSF)中淀粉样蛋白衍生物：AD患者脑内有大量β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein, Aβ)积聚呈弥漫斑或典型老年斑，研究资料表明APP、PS1、PS2基因错义突变，及ApoE e4均与Aβ生成及沉积有关。近5～7年来的研究未发现CSF中的Aβ1-42总量与AD之间相关。相反，美国和日本的三个独立进行的对照研究发现AD组的Aβ42比对照组减少，研究推测为AD组患者的CSF中可溶性Aβ减小而不可溶性Aβ增加并形成弥漫性和典型老年斑之故。对CSF中低Aβ作为AD诊断临床使用的敏感性为100%，特异性为63%[4]。
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血浆中Aβ测定和CSF中APP的测定目前尚未有结论。
2.2.2 脑脊液tau测定：AD神经纤维缠结的主要成份是成对螺旋细丝(paired helical filament, PHF)，而PHF是由微管组合蛋白tau的过度磷酸化而形成的。应用酶联免疫吸附法(ELISAs)表明AD患者CSF中tau的含量较健康老人对照组高。但CSF中tau含量增高也见于其它急性和慢性神经疾患的患者。本测定的敏感性是82%，特异性70%。CSF tau含量增高可作为AD生前诊断的辅助指标，也可监测疾病的进展及对治疗的反应[4，5]。同时检测Aβ，发现低Aβ1-42及高tau含量与AD诊断有关，其敏感性为70～96%。而CSF中低tau和高Aβ42仅见于同研究的对照者中。
2.2.3 CSF神经元纤丝蛋白(nauronal thread protein, NTP):NTP是脑内表达的一组分子家族，免疫学上与胰丝蛋白相关。与其它神经疾病患者及健康对照组相比，尸检发现AD患者脑中NTP免疫反应显著增多。晚期AD患者CSF NTP含量明显增加，并与痴呆进展程度和神经元变性相关。CSF中NTP片段为41 kd蛋白，其含量测定有可能是AD辅助诊断的生物学指标，目前仍在继续研究中[4]。
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2.2.4 CSF神经递质及其代谢：以尸检或手术活检脑组织作神经生化分析，揭示AD有多个神经递质系统缺陷。病变的神经细胞合成和释放乙酰胆碱减少，同时单胺和神经肽也呈现改变。由于脑和脊髓浸浴于CSF中，据此估计脑的神经递质异常可能反映在CSF中，但迄今研究未能发现异常。生长抑素(somatostatin)是典型例子：AD患者CSF的平均生长抑素值明显减少，但结果与其它神经疾病及健康对照组的测定值相互重叠，因而不能作为诊断特异性应用[4]。
2.2.5 其它方面的检测：皮肤活检作淀粉样蛋白沉积的免疫组化研究，以及对嗅粘膜上皮作营养不良神经末梢染色研究，都未能发现明显异常。皮肤活检后纤维母细胞培养进行钾通道检测的结果与对照组重叠，且技术复杂、难度大，作为AD有关的机理探讨较合适，如研究ATP的加工过程等。蛋白激酶C的活性改变，结果也与正常重叠。此外血小板膜流动性随年龄增高而降低，线粒体异常引起ATP生成减少，及氧化反应产物增加损害神经元等，均有待进一步研究。对稀释的托吡卡胺(tropicamide)扩瞳反应研究也未能发现其有足够特异可作为有用的生物学检测指标[4]。
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综上所述，CSF Aβ42在散发性AD常呈现减少；AD患者平均CSF tau含量增高，如果结合CSF的Aβ和tau检测，可望在AD诊断中具生物学指标意义。CSF中其它蛋白的检测如NTP等尚待继续研究的结果。
参考文献
1 David S. Knopman. The Initial recognifron and diagnosis of dementia, in proceedings of a symposium. Am J Med, 1998, 104(4A):25
2 Jeffrey A. Kaye. Diagnostic challenges in dementia. Neurology, 1998; 51(Suppl 1):S45
3 John S. Woodard. Lewy body disease in correlative observations in dementia. California Medical Publications Orange, Califormia, 1988
, http://www.100md.com
4 The ronald and nancy roagan rerearch institute of the Alzheimers association and the national iustitute on aging working group. conrenrus report of the working group on: “Molecular and Biochemical markers of Alzheiwers disease". Neurobiology of Aging, 1998, 19(2):109
5 Michel Goedrt. Tau protein and the neurofibrillary pathology of Alzheimers disease. TINS, 1993, 16(1):460
国家自然科学基金批准号(39370264)
国家九五攻关项目专题合同编号(96-906-05-01)
(1999-05-04收稿), 百拇医药