脑内一氧化氮对大鼠痛阈影响的实验研究
作者：刘文彦 白波
单位：272013 济宁医学院生理学教研室神经生理实验室
关键词：痛；一氧化氮；L-精氨酸；NG-硝基-L-精氨酸甲酯
中国行为医学科学990405 【摘要】 目的 探讨中枢一氧化氮在痛和痛觉调制中的作用。方法 采用大鼠痛行为学变化测定模型，以钾离子透入引起大鼠甩尾反应的电流强度为痛反应指标，观察侧脑室微量注射一氧化氮(NO)前体物质和一氧化氮合酶(NOS) 抑制剂对大鼠痛阈的影响。结果 侧脑室微量注射L-精氨酸后，大鼠痛阈显著降低(P<0.01)，并且表现出明显的剂量效应关系。注射D-精氨酸和生理盐水，对大鼠痛阈影响不明显。侧脑室内注射NOS抑制剂L-NAME，大鼠痛阈升高非常明显，而注射D-NAME后，大鼠痛阈无显著性变化。结论 中枢神经系统内NO参与痛和痛觉调制过程，脑内NO含量增加，有明显的痛敏作用，脑内NO浓度的降低则具有一定程度的镇痛效应。
, http://www.100md.com
The effect of nitric oxide in brain on pain threshold of rats
Liu Wenyan, Bai Bo. Lab of Neurophysiology, Jining Medical College. Jining, 272013
【Abstract】 Objective To study of the effect of nitric oxide(NO) in brain on pain threshold of rats. Methods With the use of potassium inotophoresis induced tail-flick for measuring the pain threshold,the precursor of NO which was L-arginine(L-Arg)and the inhibitor of nitric oxide synthase(NOS) which was NG - nitro - L- arginine methylester (L-NAME) were injected into cerebral ventricular. The effects of L-Arg and L-NAME on pain threshold were investigated. Results A significant hyperalgesic effect was induced by injecting L-Arg into ventricular of bain. The hyperalgesic effects of L- Arg 10 mmol, 20 mmol, 40 mmol, 80 mmol were in a dose-dependent manner. In addition, a marked analgesic role was observed by micro -injecting L-NAME into cerebral ventricular. Conclusion An increase of NO in central nerveous system could produce hyperalgesia, and a decrease of NO level in brain might be produced analgesia.
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【Key words】 Pain Nitric oxide L-arginine L-NAME
中枢神经系统内的一氧化氮(nitric oxide, NO)在痛和痛觉调制过程中的作用，日益受到许多作者的广泛关注， 积累了大量的资料[1～5]。本工作采用大鼠痛行为学变化模型，以钾离子透入引起大鼠甩尾的电流强度为痛反应指标，观察侧脑室微量注射L-精氨酸(L-Arg)、D- 精氨 酸(D-arginine, D-Arg)、NG-硝基-L-精氨酸甲酯(NG-nitro- L- arginine methyl ester, L-NAME)、NG-硝基-D-精氨酸甲酯(NG-nitro-D-arginine methyl ester, D-NAME)和生理盐水(normal saline, NS)等， 对大鼠痛行为反应的影响，初步分析中枢神经系统痛觉调制过程中NO的作用和作用机理。
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材料与方法
健康Wistar大鼠，雌雄不拘，体重210～260g， 给予充足饮水和饲料，饲养一周后用于实验。戊巴比妥钠(35mg/kg)腹腔注射麻醉， 将动物固定在江湾 Ⅰ-C型脑立体定位仪上，根据 L J Pellegrine 鼠脑定向图谱按照坐标A1， LR 1.6，H 3.8，将直径0.6 mm不锈钢导管插入大鼠侧脑室，用502 胶和磷 酸锌粘固剂固定。术后3～5天用于动物实验。注射时将不锈钢注射管插入固定导管内，尖端伸出管外1 mm，注入药液8μl，3 min内注射完毕。 L-Arg、D-Arg、L-NAME和D-NAME均为美国Sigma公司产品。
将动物放入改进的大鼠固定器中，使大鼠两后肢及尾部伸出固定器透明有 机玻璃筒外，头部及上半身有一定的活动度，头顶部外露便于操作。动物固定 稳定30 min 后开始实验。用WQ-9E型钾离子透入仪测痛，无关电极置于右侧后肢，测痛电极置于鼠尾(距尾根部约2.5cm处)。 以引起大鼠甩尾反应的电流强 度(mA)为痛反应阈值。将间隔1min的2次痛反应阈值的平均值做为一次痛阈。每间隔5min测定痛阈一次。取给药前两次痛阈的平均值为基础痛阈(PT)，给药后各次痛阈分别和基础痛阈相比，计算痛阈变化的百分数。
, 百拇医药
实验结束后，向侧脑室注射等体积的氨基黑B10，经组织切片定位，凡定位不准确者，其实验结果均弃之不用。
各组数据以均值±标准误(
)表示，两组间的显著性差异用t检验， 多组数据间统计学处理采用F检验。
结 果
一、L-Arg对大鼠痛阈的影响 将动物随机分为三组(n=8)，测定大鼠的基础痛阈(PT)后， 侧脑室内微量 注射 L-Arg 8μl(20 mmol)、D-Arg 8μl(20 mmol)和生理盐水(NS)8μl。 注射 L-Arg后5 min，大鼠痛阈较注药前降低-12.02±3.20%；注药后10 min 动物痛阈降至最低 -18.19±3.86%，此后痛阈逐渐回升。实验组分别和D- Arg 对照组及NS对照组相比，注射后15 min内大鼠痛阈有非常明显(P<0.01)的降低。 但是 D-Arg组和NS组相比，大鼠痛阈无显著性差异(P>0.05)。
, 百拇医药
二、L-Arg对大鼠痛行为反应影响的剂量-效应关系 分别测定大鼠基础痛阈后，向大鼠侧脑室内微量注射L-Arg， 浓度分别为 10 mmol、20 mmol、40 mmol、80 mmol。NS对照组注射NS 8μl。观察不同浓 度L-Arg 对大鼠痛阈的影响。注射L-Arg 10 mmol(8μl)后，大鼠痛阈略有降 低，但是和NS对照组相比没有统计学意义(P>0.05)。 侧脑室内分别微量注射 L-Arg 20 mmol、40 mmol、80 mmol(均为 8μl)后，大鼠痛阈明显降低(P<0.05～0.01)，并且随着L-Arg浓度的增加，大鼠痛阈降低的幅度增加， 其持续时间延长(附表)。
附表 侧脑室注射不同剂量L-Arg对大鼠痛阈的影响
分 组(n)
注 药 后 不 同 时 间 大 鼠 痛 阈 变 化 率 (%)
, 百拇医药
5 min.
10 min.
15 min.
20 min.
25 min.
30 min.
NS 对照(8)
-0.55±1.02
3.15±1.89
1.25±2.16
0.63±3.60
-2.60±2.23
, 百拇医药
-2.48±3.00
10 mmol(6)
-3.48±2.24
-5.44±2.45
0.88±1.58
1.85±1.36
-0.27±1.62
0.15±3.37
20 mmol(8)
-12.02±3.20*
-18.19±3.86**
, 百拇医药
-16.48±2.88**
-6.20±2.21
-4.45±1.30
-0.23±1.76
40 mmol(6)
-24.09±4.05**
-30.45±2.44**
-29.38±4.83**
-15.70±5.40**
-5.70±6.23
-4.33±2.19
, 百拇医药
80 mmol(6)
-35.32±3.19**
-33.32±4.43**
-28.36±8.72**
-12.84±8.43*
-4.70±5.88
1.86±4.03
* 和NS对照组相比 P<0.05; ** 和NS对照组相比 P<0.01.
三、L-NAME 对大鼠痛阈的影响 随机将动物分成三组(n=8)，测定大鼠的基础痛阈后， 分别向侧脑室内微 量注射 L-NAME (4 mmol)、D-NAME(4 mmol)和NS，注射体积均为 8μl。当注 射微量 L-NAME 后 5 min.，大鼠痛阈较注射前升高 23.67±2.29%，注射后15min.痛阈升高至 35.94±4.67%，此后痛阈逐渐降低。实验组和 D-NAME 对照 组及NS对照组相比，注射后30min期间大鼠痛阈升高非常显著( P< 0. 01)。D -NAME组和NS对照组相比，大鼠痛阈变化没有显著性差异(P>0.05)。
, 百拇医药
讨 论
近年来，中枢神经系统内NO做为一种重要的生物活性分子，其作用和作用 机理引起了许多作者的极大兴趣。尤其是NO在中枢神经系统的痛和痛觉调制过 程中的作用及作用途径引起我们的关注。有文献报道[2,3,5]， 利用福尔马林 致痛动物模型，腹腔或脊髓蛛网膜下腔内注射NOS抑制剂L-NAME 对第一期反应 无明显影响，但显著抑制第二期反应，起到明显的镇痛作用。而预先给予大鼠 L-Arg可以明显对抗L-NAME的作用。有实验证实[6]，脊髓内合成的NO参与了吗 啡介导镇痛作用的调制过程，增加NO的合成可以显著减弱吗啡的镇痛效应， 相反抑制NO的合成则明显增强吗啡镇痛作用。提示NO参与了外周和脊髓水平的痛觉调制过程，NO具有明显的痛敏效应。但是脊髓以上水平的NO在痛和痛觉调制过程中的作用及其作用机理，存在较大的争议[4,7]。早期Moore等的工作显示，小鼠侧脑室微量注射L-NAME后表现明显的镇痛效应，并且能够被静脉注射L-Arg所翻转。但是也有作者报道，在小鼠甩尾的实验中，脑室内注射L-Arg可以产生明显的镇痛作用，而NOS抑制剂可有效的拮抗该效应[1,7]。提示中枢神经系统中，痛和痛觉调制过程中NO的作用较为复杂，存在不同意见，值得进 一步深入研究和探讨。
, 百拇医药
本工作向大鼠侧脑室内微量注射生成NO的前体物质L-Arg，观察脑内NO水平提高时，大鼠痛阈的变化。结果表明：大鼠侧脑室微量注射L-Arg，大鼠痛阈显著降低，并表现一定的剂量-效应关系。提示脑内NO水平的提高可显著诱发大鼠的痛敏过程,即动物表现明显的痛行为学变化。值得注意的是，在中枢神经系统L-Arg不仅是NO的前体物质，而且L-Arg在代谢过程中可以通过脑啡肽的释放增加产生镇痛效应[8]。本实验室也已证实，侧脑室内微量注射L-Arg，当注射剂量达到80 mmol及其以上时，大鼠痛敏高峰提前。其进一步详细的机理有待深入探讨。
L-NAME是L-Arg的类似物，能够竞争性抑 制NOS的活性，从而使内源性 NO合成减少。本工作向大鼠侧脑室内微量注射L -NAME后，大鼠痛阈升高非常明显，而注入D-NAME 后对大鼠痛阈无明显影响。提示中枢神经系统内源性NO水平的降低表现一定的镇痛效应。
许多资料显示，中枢神经系统内许多生物活性物质的作用和作用机理和NO 有关。有文献表明，NO能够促进神经递质或调质的释放，而多种神经递质或调 质也可引起中枢NO的合成增加[1,7]。至于一氧化氮在痛、痛行为和中枢痛觉 调制过程中与其它神经递质的相互关系以及针刺镇痛过程中NO的作用和作用机 制，有待进一步研究探讨。
, 百拇医药
*山东省教育委员会资助项目
参考文献
1 钟慈声, 孙安阳，主编. 一氧化氮的生物医学. 上海：上海医科大学出版社, 1997：46～167.
2 Feelisch M, Poel M, Zamora R, et al. Understanding the controversy over the indentity of EDRF. Nature, 1994, 368: 62～65 .
3 Moore PK, Oluyomi AO, Hart SI. et al. L-NG-nitro-arginine methyl ester exhibits antinociceptive activity in the mouse. Br J Pharmacol, 1991, 102: 198～202.
, 百拇医药
4 Malmberg AB, Yaksh TL. Spinal nitric oxide synthesis inhibition blocks NMDA-induced thermal hyperalgesia and produces antinociception in the formalin test in rats. Pain, 1993, 54: 291～300.
5 Ji XQ, Zhu XZ. Possible involvement of nitric oxide in arginine induced analgesia. Acta Pharmacol Sin,1993,14:289～291.
6 Xu JY, Tseng LF. Nitric oxide /cyclic guanosine monophosphate system in the spinal defferentially modulates intracerebral ventricularly administered morphine and β-endorphin-induced antinociception in the mouse. J Pharmacol Exp Ther, 1995, 274: 8～16.
7 余 跃, 陈新如,主编. 一氧化氮与疾病.北京：科学出版社.1998:230～241.
8 Kawabata A, Umeda N, Takagi H. L-Arginine exerts a dual role in nociceptive processing in the brain : involvement of the Kyotophin-Met-enkephaline pathway and NO-cyelic GMP pathway. Br J Pharmacol，1993，109: 73～79.
(收稿日期：1999—02—08), http://www.100md.com
单位：272013 济宁医学院生理学教研室神经生理实验室
关键词：痛；一氧化氮；L-精氨酸；NG-硝基-L-精氨酸甲酯
中国行为医学科学990405 【摘要】 目的 探讨中枢一氧化氮在痛和痛觉调制中的作用。方法 采用大鼠痛行为学变化测定模型，以钾离子透入引起大鼠甩尾反应的电流强度为痛反应指标，观察侧脑室微量注射一氧化氮(NO)前体物质和一氧化氮合酶(NOS) 抑制剂对大鼠痛阈的影响。结果 侧脑室微量注射L-精氨酸后，大鼠痛阈显著降低(P<0.01)，并且表现出明显的剂量效应关系。注射D-精氨酸和生理盐水，对大鼠痛阈影响不明显。侧脑室内注射NOS抑制剂L-NAME，大鼠痛阈升高非常明显，而注射D-NAME后，大鼠痛阈无显著性变化。结论 中枢神经系统内NO参与痛和痛觉调制过程，脑内NO含量增加，有明显的痛敏作用，脑内NO浓度的降低则具有一定程度的镇痛效应。
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The effect of nitric oxide in brain on pain threshold of rats
Liu Wenyan, Bai Bo. Lab of Neurophysiology, Jining Medical College. Jining, 272013
【Abstract】 Objective To study of the effect of nitric oxide(NO) in brain on pain threshold of rats. Methods With the use of potassium inotophoresis induced tail-flick for measuring the pain threshold,the precursor of NO which was L-arginine(L-Arg)and the inhibitor of nitric oxide synthase(NOS) which was NG - nitro - L- arginine methylester (L-NAME) were injected into cerebral ventricular. The effects of L-Arg and L-NAME on pain threshold were investigated. Results A significant hyperalgesic effect was induced by injecting L-Arg into ventricular of bain. The hyperalgesic effects of L- Arg 10 mmol, 20 mmol, 40 mmol, 80 mmol were in a dose-dependent manner. In addition, a marked analgesic role was observed by micro -injecting L-NAME into cerebral ventricular. Conclusion An increase of NO in central nerveous system could produce hyperalgesia, and a decrease of NO level in brain might be produced analgesia.
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【Key words】 Pain Nitric oxide L-arginine L-NAME
中枢神经系统内的一氧化氮(nitric oxide, NO)在痛和痛觉调制过程中的作用，日益受到许多作者的广泛关注， 积累了大量的资料[1～5]。本工作采用大鼠痛行为学变化模型，以钾离子透入引起大鼠甩尾的电流强度为痛反应指标，观察侧脑室微量注射L-精氨酸(L-Arg)、D- 精氨 酸(D-arginine, D-Arg)、NG-硝基-L-精氨酸甲酯(NG-nitro- L- arginine methyl ester, L-NAME)、NG-硝基-D-精氨酸甲酯(NG-nitro-D-arginine methyl ester, D-NAME)和生理盐水(normal saline, NS)等， 对大鼠痛行为反应的影响，初步分析中枢神经系统痛觉调制过程中NO的作用和作用机理。
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材料与方法
健康Wistar大鼠，雌雄不拘，体重210～260g， 给予充足饮水和饲料，饲养一周后用于实验。戊巴比妥钠(35mg/kg)腹腔注射麻醉， 将动物固定在江湾 Ⅰ-C型脑立体定位仪上，根据 L J Pellegrine 鼠脑定向图谱按照坐标A1， LR 1.6，H 3.8，将直径0.6 mm不锈钢导管插入大鼠侧脑室，用502 胶和磷 酸锌粘固剂固定。术后3～5天用于动物实验。注射时将不锈钢注射管插入固定导管内，尖端伸出管外1 mm，注入药液8μl，3 min内注射完毕。 L-Arg、D-Arg、L-NAME和D-NAME均为美国Sigma公司产品。
将动物放入改进的大鼠固定器中，使大鼠两后肢及尾部伸出固定器透明有 机玻璃筒外，头部及上半身有一定的活动度，头顶部外露便于操作。动物固定 稳定30 min 后开始实验。用WQ-9E型钾离子透入仪测痛，无关电极置于右侧后肢，测痛电极置于鼠尾(距尾根部约2.5cm处)。 以引起大鼠甩尾反应的电流强 度(mA)为痛反应阈值。将间隔1min的2次痛反应阈值的平均值做为一次痛阈。每间隔5min测定痛阈一次。取给药前两次痛阈的平均值为基础痛阈(PT)，给药后各次痛阈分别和基础痛阈相比，计算痛阈变化的百分数。
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实验结束后，向侧脑室注射等体积的氨基黑B10，经组织切片定位，凡定位不准确者，其实验结果均弃之不用。
各组数据以均值±标准误(
)表示，两组间的显著性差异用t检验， 多组数据间统计学处理采用F检验。结 果
一、L-Arg对大鼠痛阈的影响 将动物随机分为三组(n=8)，测定大鼠的基础痛阈(PT)后， 侧脑室内微量 注射 L-Arg 8μl(20 mmol)、D-Arg 8μl(20 mmol)和生理盐水(NS)8μl。 注射 L-Arg后5 min，大鼠痛阈较注药前降低-12.02±3.20%；注药后10 min 动物痛阈降至最低 -18.19±3.86%，此后痛阈逐渐回升。实验组分别和D- Arg 对照组及NS对照组相比，注射后15 min内大鼠痛阈有非常明显(P<0.01)的降低。 但是 D-Arg组和NS组相比，大鼠痛阈无显著性差异(P>0.05)。
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二、L-Arg对大鼠痛行为反应影响的剂量-效应关系 分别测定大鼠基础痛阈后，向大鼠侧脑室内微量注射L-Arg， 浓度分别为 10 mmol、20 mmol、40 mmol、80 mmol。NS对照组注射NS 8μl。观察不同浓 度L-Arg 对大鼠痛阈的影响。注射L-Arg 10 mmol(8μl)后，大鼠痛阈略有降 低，但是和NS对照组相比没有统计学意义(P>0.05)。 侧脑室内分别微量注射 L-Arg 20 mmol、40 mmol、80 mmol(均为 8μl)后，大鼠痛阈明显降低(P<0.05～0.01)，并且随着L-Arg浓度的增加，大鼠痛阈降低的幅度增加， 其持续时间延长(附表)。
附表 侧脑室注射不同剂量L-Arg对大鼠痛阈的影响
分 组(n)
注 药 后 不 同 时 间 大 鼠 痛 阈 变 化 率 (%)
, 百拇医药
5 min.
10 min.
15 min.
20 min.
25 min.
30 min.
NS 对照(8)
-0.55±1.02
3.15±1.89
1.25±2.16
0.63±3.60
-2.60±2.23
, 百拇医药
-2.48±3.00
10 mmol(6)
-3.48±2.24
-5.44±2.45
0.88±1.58
1.85±1.36
-0.27±1.62
0.15±3.37
20 mmol(8)
-12.02±3.20*
-18.19±3.86**
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-16.48±2.88**
-6.20±2.21
-4.45±1.30
-0.23±1.76
40 mmol(6)
-24.09±4.05**
-30.45±2.44**
-29.38±4.83**
-15.70±5.40**
-5.70±6.23
-4.33±2.19
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80 mmol(6)
-35.32±3.19**
-33.32±4.43**
-28.36±8.72**
-12.84±8.43*
-4.70±5.88
1.86±4.03
* 和NS对照组相比 P<0.05; ** 和NS对照组相比 P<0.01.
三、L-NAME 对大鼠痛阈的影响 随机将动物分成三组(n=8)，测定大鼠的基础痛阈后， 分别向侧脑室内微 量注射 L-NAME (4 mmol)、D-NAME(4 mmol)和NS，注射体积均为 8μl。当注 射微量 L-NAME 后 5 min.，大鼠痛阈较注射前升高 23.67±2.29%，注射后15min.痛阈升高至 35.94±4.67%，此后痛阈逐渐降低。实验组和 D-NAME 对照 组及NS对照组相比，注射后30min期间大鼠痛阈升高非常显著( P< 0. 01)。D -NAME组和NS对照组相比，大鼠痛阈变化没有显著性差异(P>0.05)。
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讨 论
近年来，中枢神经系统内NO做为一种重要的生物活性分子，其作用和作用 机理引起了许多作者的极大兴趣。尤其是NO在中枢神经系统的痛和痛觉调制过 程中的作用及作用途径引起我们的关注。有文献报道[2,3,5]， 利用福尔马林 致痛动物模型，腹腔或脊髓蛛网膜下腔内注射NOS抑制剂L-NAME 对第一期反应 无明显影响，但显著抑制第二期反应，起到明显的镇痛作用。而预先给予大鼠 L-Arg可以明显对抗L-NAME的作用。有实验证实[6]，脊髓内合成的NO参与了吗 啡介导镇痛作用的调制过程，增加NO的合成可以显著减弱吗啡的镇痛效应， 相反抑制NO的合成则明显增强吗啡镇痛作用。提示NO参与了外周和脊髓水平的痛觉调制过程，NO具有明显的痛敏效应。但是脊髓以上水平的NO在痛和痛觉调制过程中的作用及其作用机理，存在较大的争议[4,7]。早期Moore等的工作显示，小鼠侧脑室微量注射L-NAME后表现明显的镇痛效应，并且能够被静脉注射L-Arg所翻转。但是也有作者报道，在小鼠甩尾的实验中，脑室内注射L-Arg可以产生明显的镇痛作用，而NOS抑制剂可有效的拮抗该效应[1,7]。提示中枢神经系统中，痛和痛觉调制过程中NO的作用较为复杂，存在不同意见，值得进 一步深入研究和探讨。
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本工作向大鼠侧脑室内微量注射生成NO的前体物质L-Arg，观察脑内NO水平提高时，大鼠痛阈的变化。结果表明：大鼠侧脑室微量注射L-Arg，大鼠痛阈显著降低，并表现一定的剂量-效应关系。提示脑内NO水平的提高可显著诱发大鼠的痛敏过程,即动物表现明显的痛行为学变化。值得注意的是，在中枢神经系统L-Arg不仅是NO的前体物质，而且L-Arg在代谢过程中可以通过脑啡肽的释放增加产生镇痛效应[8]。本实验室也已证实，侧脑室内微量注射L-Arg，当注射剂量达到80 mmol及其以上时，大鼠痛敏高峰提前。其进一步详细的机理有待深入探讨。
L-NAME是L-Arg的类似物，能够竞争性抑 制NOS的活性，从而使内源性 NO合成减少。本工作向大鼠侧脑室内微量注射L -NAME后，大鼠痛阈升高非常明显，而注入D-NAME 后对大鼠痛阈无明显影响。提示中枢神经系统内源性NO水平的降低表现一定的镇痛效应。
许多资料显示，中枢神经系统内许多生物活性物质的作用和作用机理和NO 有关。有文献表明，NO能够促进神经递质或调质的释放，而多种神经递质或调 质也可引起中枢NO的合成增加[1,7]。至于一氧化氮在痛、痛行为和中枢痛觉 调制过程中与其它神经递质的相互关系以及针刺镇痛过程中NO的作用和作用机 制，有待进一步研究探讨。
, 百拇医药
*山东省教育委员会资助项目
参考文献
1 钟慈声, 孙安阳，主编. 一氧化氮的生物医学. 上海：上海医科大学出版社, 1997：46～167.
2 Feelisch M, Poel M, Zamora R, et al. Understanding the controversy over the indentity of EDRF. Nature, 1994, 368: 62～65 .
3 Moore PK, Oluyomi AO, Hart SI. et al. L-NG-nitro-arginine methyl ester exhibits antinociceptive activity in the mouse. Br J Pharmacol, 1991, 102: 198～202.
, 百拇医药
4 Malmberg AB, Yaksh TL. Spinal nitric oxide synthesis inhibition blocks NMDA-induced thermal hyperalgesia and produces antinociception in the formalin test in rats. Pain, 1993, 54: 291～300.
5 Ji XQ, Zhu XZ. Possible involvement of nitric oxide in arginine induced analgesia. Acta Pharmacol Sin,1993,14:289～291.
6 Xu JY, Tseng LF. Nitric oxide /cyclic guanosine monophosphate system in the spinal defferentially modulates intracerebral ventricularly administered morphine and β-endorphin-induced antinociception in the mouse. J Pharmacol Exp Ther, 1995, 274: 8～16.
7 余 跃, 陈新如,主编. 一氧化氮与疾病.北京：科学出版社.1998:230～241.
8 Kawabata A, Umeda N, Takagi H. L-Arginine exerts a dual role in nociceptive processing in the brain : involvement of the Kyotophin-Met-enkephaline pathway and NO-cyelic GMP pathway. Br J Pharmacol，1993，109: 73～79.
(收稿日期：1999—02—08), http://www.100md.com