醒脑静注射液的药理基础与临床应用
作者：陈庆明
单位：300060 天津 天津市环湖医院药剂科
关键词：
中西医结合实用临床急救990430 醒脑静注射液是由祖国医学传统名方“安宫牛黄丸”经科学提取精制而成的新型中药制剂，其主要成分有麝香、冰片、栀子和郁金等，具有醒脑开窍、清热解毒等功效。临床上用于治疗高热昏迷、脑血管病、颅脑外伤、脑炎、中毒性脑病及各种眩晕症等疗效满意。近年来随着产品剂型质量和药理作用的深入研究，拓宽了我们对醒脑静注射液急救必备的传统理论认识，现综述如下。
1 药理作用
1.1 对中枢神经系统的调节作用：醒脑静注射液对昏迷患者有明显的苏醒作用。基础研究表明〔1，2〕，小剂量醒脑静注射液可明显增加小鼠的自由活动数，能拮抗戊巴比妥钠诱导小鼠的睡眠作用，提高中枢兴奋药士的宁所致小鼠的惊厥死亡率，拮抗吗啡的呼吸抑制作用；而大剂量能减少小鼠的自由活动数，拮抗士的宁的小鼠惊厥，抑制小鼠电惊厥的发生率。醒脑静注射液对中枢神经系统具有小剂量兴奋、大剂量抑制的作用，这种作用与有效成分麝香酮有关〔35〕，研究表明麝香酮还具有抑制血管通透性的作用，对小鼠常压缺氧有明显的对抗作用，能显著延长其存活时间。此外，所含栀子具有脱水、利尿、降低脑水肿的作用；同时冰片、麝香还有兴奋呼吸中枢、提高动脉血氧分压(PaO2)、降低二氧化碳分压(PaCO2)、改善血气的作用。
, http://www.100md.com
1.2 清除氧自由基(OFR)、抗氧化作用：生理状况下，在生物体内可产生大量的有生物活性的OFR，由于机体同时产生各种抗氧化酶，可降解OFR使细胞免受损害。但在病理状态下，大量产生超过了抗氧化物质的清除能力，则会攻击细胞膜上的不饱和脂肪酸，产生脂质过氧化物，破坏膜的通透性，导致细胞膜结构和功能的变化〔6〕。天津市急救医学研究所研究醒脑静注射液清除OFR及对大鼠局灶性脑缺血的神经保护作用，采用电子顺磁共振(ESR)自旋捕捉法测定了3种主要的OFR〔羟自由基(
)、超氧阴离子(
)和过氧脂质自由基(
)〕。加入醒脑静注射液可明显减少3种OFR的生成，其原液对3种OFR的清除率分别为
91.6%， 22.5%和 37.6%。提示醒脑静注射液是一种很好的OFR清除剂，尤其对OH÷的清除作用最强。同时显示可逆性大脑中动脉梗死(MCAO)大鼠海马组织中的超氧化物歧化酶(SOD)的活性明显下降，丙二醛(MDA)的浓度反而升高。腹腔注射20 ml.kg-1.d-1的醒脑静注射液可明显抑制MCAO大鼠海马组织SOD活性的下降与MDA浓度的升高。乙醇中毒家兔血液中SOD水平下降尿OFR水平明显升高，应用醒脑静注射液可使SOD水平升高。但是醒脑静注射液的抗氧化特性未见有临床研究的相关报道，笔者认为醒脑静注射液清除OFR和抗氧化作用的基础研究有利于临床对该药药理作用的认识和进一步研究。
, 百拇医药
1.3 对神经细胞凋亡的影响：细胞凋亡作为不同于坏死的一种细胞死亡形式，其形态特点早在1972年被Kerr所描述〔7〕。近几年，其特殊的作用和意义逐渐为人们所重视。细胞凋亡的发生、发展过程是受细胞内基因调控的，但它的基因表达受各种因素的影响，如OFR、细胞内钙离子浓度、细胞营养因子、β淀粉样肽以及感染、药物等均可通过影响基因的表达，进而引发细胞凋亡。在神经系统疾病中，神经细胞多数会受到缺血、缺氧及局部炎症反应的损害。如脑血管病、颅脑外伤、心肺脑复苏后及迟发性神经元坏死等疾病，由于缺血性打击导致钙离子内流，炎性因子的释放和大量OFR的产生，从而诱发神经细胞的凋亡。天津市急救医学研究所在大鼠MCAO模型中发现，局部缺血3小时，大鼠海马组织切片经特殊染色有标志性细胞凋亡的表现。在电镜下可观察到凋亡细胞的一系列特征性改变。可见缺血及局部炎症浸润诱发神经元的凋亡是造成神经系统损害的重要途径之一。在大鼠MCAO模型上连续7日腹腔注射醒脑静注射液(20 ml.kg-1.d-1)，电镜观察显示海马组织神经细胞的凋亡明显减少。因而有力地说明该药可以干扰或是减缓MCAO大鼠神经细胞凋亡的进程。其机制尚可能与清除OFR、阻滞钙离子内流以及改变兴奋性氨基酸的水平等有关。
, 百拇医药
2 临床应用
2.1 脑缺血性疾病：脑血管的栓塞、出血或外伤所致脑水肿、血脑屏障的破坏等均可引起脑细胞的缺血、缺氧，从而引起一系列的病理生理变化。临床上常见的有脑梗死、脑出血、颅脑创伤等疾病。付洛安等〔8〕研究发现，醒脑静可缩短脑创伤后昏迷的时间，具有改善创伤性脑水肿、降低颅内压的作用，调节具有局部强力收缩血管作用的精氨酸加压素及血管紧张素Ⅱ的代谢，缓解损伤区的供血和供氧，增强神经细胞活性。临床也发现〔9〕醒脑静注射液对缺血性脑血管病的治疗效果非常满意，由于其有效成分易于通过血脑屏障直接作用于神经细胞而发挥作用，能有效地抑制损伤区脑组织Na+、Ca2+及水含量的增高，清除病灶周围的氧自由基，降低脑组织中脂质过氧化物的含量，减少组织耗氧量，抗血小板聚集，抗炎及增强组织耐缺氧能力，对中枢神经系统具有调节平衡的作用。
2.2 乙醇中毒：乙醇中毒时血浆中β内啡肽升高，与吗啡受体结合，可使中枢神经系统先兴奋后抑制，严重者可致意识丧失，呼吸肌麻痹而死亡。而且乙醇促使肺泡巨噬细胞的产生，并产生OFR，导致细胞及器官的损害〔10〕。用醒脑静注射液治疗乙醇中毒患者时，可观察到血浆β内啡肽由明显升高下降到正常水平，醉酒状态消除，有类似于阿片受体拮抗剂的作用〔11〕。
, 百拇医药
2.3 中毒性脑病：中毒性脑病常发生于安眠药中毒、有机磷中毒和肝性脑病等情况。脑水肿、颅内压增高是神经系统受损的共同特征，也是影响预后的重要因素。醒脑静注射液可明显减轻脑水肿、降低颅内压、改善有机磷和安眠药中毒患者的神经系统症状，促进清醒，增强耐缺氧能力和神经功能的恢复〔12，13〕。
2.4 其他：醒脑静注射液还被用于治疗高热，海洛因中毒，流行性乙型脑炎，病毒性脑炎，脑膜炎，肺性脑病以及各种眩晕症。临床资料显示，醒脑静注射液有清热解毒、抑菌消炎、抗病毒的作用，还具有改善血粘度、促进血液循环、舒张血管的作用。其作用机制尚待临床进一步验证。
3 中医理论
醒脑静注射液具有醒脑开窍、清热解毒、镇静止痉的功效，能透热转气，使热毒从营外出。其中麝香气味芳香，善于走窜，能通诸窍不利，开经络之壅滞，散热结、辟恶气、通窍闭，为通窍醒脑之要药。冰片性凉，长于泻火毒，散热结，辛香走窜，助麝香以通诸窍，清热解毒。郁金其性苦寒，能清热泻火，凉血解毒，化痰开郁，并能协同二药开窍通络。栀子性味苦寒，芳香开窍，清热凉血，清解毒邪，清理三焦，以解由痰瘀热邪所化生的诸毒。4种药物相匹配，集醒脑开窍、行痰通瘀、清解毒邪于一体，扭转病机〔13〕。
, 百拇医药
中医认为，不同疾病只要在其发展过程中出现相同的证候表现，就可以选用同一种治疗方法，即“异病同治”法。从现代医学的观点研究，醒脑静注射液的配伍和药理机制也正好符合所谓“异病同治”的目的。
作者简介：陈庆明，女，44岁，主管药师。
4 参考文献
1 邓文龙.开窍方药的临床及实验研究进展.中成药研究，1985；(3)：33
2 陈玉山，麝鼠香和天然麝香药理活性的比较研究.中药通讯，1988；13(5)：46
3 江苏新医学院编.中药大辞典.第2版.上海：上海科学技术出版社，1993：27402743
4 戴荣兴，徐莲英.3H麝香酮在体内的动力学研究.中成药研究，1984；(11)：12
, 百拇医药
5 屈松柏，李家庚主编.实用中医心血管病学.第1版.北京：科学技术文献出版社，1993：605607
6 张奕，付强，崔乃杰.β七叶皂甙对家兔脑缺血再灌流损害的保护作用.急诊医学，1998；7(1)：2326
7 Kerr J F R.Apoptosis:a basis biological phenomenon with wide ranging implications in tissue kinetics.Br J Cancer,1972;24:239242
8 付洛安，张志文，章翔，等.醒脑静对脑创伤后自然病程的影响及其机制探讨.中国危重病急救医学，1997；9(增刊)：1819
9 张万增，郁亚琴.醒脑静注射液在急性脑梗死治疗中的作用.中西医结合实用临床急救,1998；5(9)：394396
, 百拇医药
10 Dsouza N B.Alcohol modultes alveolar macrophage tumor necrosis factoralpha,superoxide anion,and nitric oxide secretion in the rat.Alcohol Clin Expres,1996;20(1)：156163
11 赵汝宁，张国培.纳络酮加醒脑静注射液治疗急性乙醇中毒.中西医结合实用临床急救，1997；4(3)：99
12 周晓燕，阎风祥，高淑红，等.醒脑静注射液治疗有机磷农药中毒意识障碍的疗效观察.中西医结合实用临床急救，1998；5(5)：213214
13 罗侃，刘苏中，徐润，等.临床应用醒脑静注射液的综合总结.中国中医急症，1997；6(3)：119120
(收稿：19981013 修回：19981112), 百拇医药
单位：300060 天津 天津市环湖医院药剂科
关键词：
中西医结合实用临床急救990430 醒脑静注射液是由祖国医学传统名方“安宫牛黄丸”经科学提取精制而成的新型中药制剂，其主要成分有麝香、冰片、栀子和郁金等，具有醒脑开窍、清热解毒等功效。临床上用于治疗高热昏迷、脑血管病、颅脑外伤、脑炎、中毒性脑病及各种眩晕症等疗效满意。近年来随着产品剂型质量和药理作用的深入研究，拓宽了我们对醒脑静注射液急救必备的传统理论认识，现综述如下。
1 药理作用
1.1 对中枢神经系统的调节作用：醒脑静注射液对昏迷患者有明显的苏醒作用。基础研究表明〔1，2〕，小剂量醒脑静注射液可明显增加小鼠的自由活动数，能拮抗戊巴比妥钠诱导小鼠的睡眠作用，提高中枢兴奋药士的宁所致小鼠的惊厥死亡率，拮抗吗啡的呼吸抑制作用；而大剂量能减少小鼠的自由活动数，拮抗士的宁的小鼠惊厥，抑制小鼠电惊厥的发生率。醒脑静注射液对中枢神经系统具有小剂量兴奋、大剂量抑制的作用，这种作用与有效成分麝香酮有关〔35〕，研究表明麝香酮还具有抑制血管通透性的作用，对小鼠常压缺氧有明显的对抗作用，能显著延长其存活时间。此外，所含栀子具有脱水、利尿、降低脑水肿的作用；同时冰片、麝香还有兴奋呼吸中枢、提高动脉血氧分压(PaO2)、降低二氧化碳分压(PaCO2)、改善血气的作用。
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1.2 清除氧自由基(OFR)、抗氧化作用：生理状况下，在生物体内可产生大量的有生物活性的OFR，由于机体同时产生各种抗氧化酶，可降解OFR使细胞免受损害。但在病理状态下，大量产生超过了抗氧化物质的清除能力，则会攻击细胞膜上的不饱和脂肪酸，产生脂质过氧化物，破坏膜的通透性，导致细胞膜结构和功能的变化〔6〕。天津市急救医学研究所研究醒脑静注射液清除OFR及对大鼠局灶性脑缺血的神经保护作用，采用电子顺磁共振(ESR)自旋捕捉法测定了3种主要的OFR〔羟自由基(
)、超氧阴离子()和过氧脂质自由基()〕。加入醒脑静注射液可明显减少3种OFR的生成，其原液对3种OFR的清除率分别为 91.6%， 22.5%和 37.6%。提示醒脑静注射液是一种很好的OFR清除剂，尤其对OH÷的清除作用最强。同时显示可逆性大脑中动脉梗死(MCAO)大鼠海马组织中的超氧化物歧化酶(SOD)的活性明显下降，丙二醛(MDA)的浓度反而升高。腹腔注射20 ml.kg-1.d-1的醒脑静注射液可明显抑制MCAO大鼠海马组织SOD活性的下降与MDA浓度的升高。乙醇中毒家兔血液中SOD水平下降尿OFR水平明显升高，应用醒脑静注射液可使SOD水平升高。但是醒脑静注射液的抗氧化特性未见有临床研究的相关报道，笔者认为醒脑静注射液清除OFR和抗氧化作用的基础研究有利于临床对该药药理作用的认识和进一步研究。, 百拇医药
1.3 对神经细胞凋亡的影响：细胞凋亡作为不同于坏死的一种细胞死亡形式，其形态特点早在1972年被Kerr所描述〔7〕。近几年，其特殊的作用和意义逐渐为人们所重视。细胞凋亡的发生、发展过程是受细胞内基因调控的，但它的基因表达受各种因素的影响，如OFR、细胞内钙离子浓度、细胞营养因子、β淀粉样肽以及感染、药物等均可通过影响基因的表达，进而引发细胞凋亡。在神经系统疾病中，神经细胞多数会受到缺血、缺氧及局部炎症反应的损害。如脑血管病、颅脑外伤、心肺脑复苏后及迟发性神经元坏死等疾病，由于缺血性打击导致钙离子内流，炎性因子的释放和大量OFR的产生，从而诱发神经细胞的凋亡。天津市急救医学研究所在大鼠MCAO模型中发现，局部缺血3小时，大鼠海马组织切片经特殊染色有标志性细胞凋亡的表现。在电镜下可观察到凋亡细胞的一系列特征性改变。可见缺血及局部炎症浸润诱发神经元的凋亡是造成神经系统损害的重要途径之一。在大鼠MCAO模型上连续7日腹腔注射醒脑静注射液(20 ml.kg-1.d-1)，电镜观察显示海马组织神经细胞的凋亡明显减少。因而有力地说明该药可以干扰或是减缓MCAO大鼠神经细胞凋亡的进程。其机制尚可能与清除OFR、阻滞钙离子内流以及改变兴奋性氨基酸的水平等有关。
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2 临床应用
2.1 脑缺血性疾病：脑血管的栓塞、出血或外伤所致脑水肿、血脑屏障的破坏等均可引起脑细胞的缺血、缺氧，从而引起一系列的病理生理变化。临床上常见的有脑梗死、脑出血、颅脑创伤等疾病。付洛安等〔8〕研究发现，醒脑静可缩短脑创伤后昏迷的时间，具有改善创伤性脑水肿、降低颅内压的作用，调节具有局部强力收缩血管作用的精氨酸加压素及血管紧张素Ⅱ的代谢，缓解损伤区的供血和供氧，增强神经细胞活性。临床也发现〔9〕醒脑静注射液对缺血性脑血管病的治疗效果非常满意，由于其有效成分易于通过血脑屏障直接作用于神经细胞而发挥作用，能有效地抑制损伤区脑组织Na+、Ca2+及水含量的增高，清除病灶周围的氧自由基，降低脑组织中脂质过氧化物的含量，减少组织耗氧量，抗血小板聚集，抗炎及增强组织耐缺氧能力，对中枢神经系统具有调节平衡的作用。
2.2 乙醇中毒：乙醇中毒时血浆中β内啡肽升高，与吗啡受体结合，可使中枢神经系统先兴奋后抑制，严重者可致意识丧失，呼吸肌麻痹而死亡。而且乙醇促使肺泡巨噬细胞的产生，并产生OFR，导致细胞及器官的损害〔10〕。用醒脑静注射液治疗乙醇中毒患者时，可观察到血浆β内啡肽由明显升高下降到正常水平，醉酒状态消除，有类似于阿片受体拮抗剂的作用〔11〕。
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2.3 中毒性脑病：中毒性脑病常发生于安眠药中毒、有机磷中毒和肝性脑病等情况。脑水肿、颅内压增高是神经系统受损的共同特征，也是影响预后的重要因素。醒脑静注射液可明显减轻脑水肿、降低颅内压、改善有机磷和安眠药中毒患者的神经系统症状，促进清醒，增强耐缺氧能力和神经功能的恢复〔12，13〕。
2.4 其他：醒脑静注射液还被用于治疗高热，海洛因中毒，流行性乙型脑炎，病毒性脑炎，脑膜炎，肺性脑病以及各种眩晕症。临床资料显示，醒脑静注射液有清热解毒、抑菌消炎、抗病毒的作用，还具有改善血粘度、促进血液循环、舒张血管的作用。其作用机制尚待临床进一步验证。
3 中医理论
醒脑静注射液具有醒脑开窍、清热解毒、镇静止痉的功效，能透热转气，使热毒从营外出。其中麝香气味芳香，善于走窜，能通诸窍不利，开经络之壅滞，散热结、辟恶气、通窍闭，为通窍醒脑之要药。冰片性凉，长于泻火毒，散热结，辛香走窜，助麝香以通诸窍，清热解毒。郁金其性苦寒，能清热泻火，凉血解毒，化痰开郁，并能协同二药开窍通络。栀子性味苦寒，芳香开窍，清热凉血，清解毒邪，清理三焦，以解由痰瘀热邪所化生的诸毒。4种药物相匹配，集醒脑开窍、行痰通瘀、清解毒邪于一体，扭转病机〔13〕。
, 百拇医药
中医认为，不同疾病只要在其发展过程中出现相同的证候表现，就可以选用同一种治疗方法，即“异病同治”法。从现代医学的观点研究，醒脑静注射液的配伍和药理机制也正好符合所谓“异病同治”的目的。
作者简介：陈庆明，女，44岁，主管药师。
4 参考文献
1 邓文龙.开窍方药的临床及实验研究进展.中成药研究，1985；(3)：33
2 陈玉山，麝鼠香和天然麝香药理活性的比较研究.中药通讯，1988；13(5)：46
3 江苏新医学院编.中药大辞典.第2版.上海：上海科学技术出版社，1993：27402743
4 戴荣兴，徐莲英.3H麝香酮在体内的动力学研究.中成药研究，1984；(11)：12
, 百拇医药
5 屈松柏，李家庚主编.实用中医心血管病学.第1版.北京：科学技术文献出版社，1993：605607
6 张奕，付强，崔乃杰.β七叶皂甙对家兔脑缺血再灌流损害的保护作用.急诊医学，1998；7(1)：2326
7 Kerr J F R.Apoptosis:a basis biological phenomenon with wide ranging implications in tissue kinetics.Br J Cancer,1972;24:239242
8 付洛安，张志文，章翔，等.醒脑静对脑创伤后自然病程的影响及其机制探讨.中国危重病急救医学，1997；9(增刊)：1819
9 张万增，郁亚琴.醒脑静注射液在急性脑梗死治疗中的作用.中西医结合实用临床急救,1998；5(9)：394396
, 百拇医药
10 Dsouza N B.Alcohol modultes alveolar macrophage tumor necrosis factoralpha,superoxide anion,and nitric oxide secretion in the rat.Alcohol Clin Expres,1996;20(1)：156163
11 赵汝宁，张国培.纳络酮加醒脑静注射液治疗急性乙醇中毒.中西医结合实用临床急救，1997；4(3)：99
12 周晓燕，阎风祥，高淑红，等.醒脑静注射液治疗有机磷农药中毒意识障碍的疗效观察.中西医结合实用临床急救，1998；5(5)：213214
13 罗侃，刘苏中，徐润，等.临床应用醒脑静注射液的综合总结.中国中医急症，1997；6(3)：119120
(收稿：19981013 修回：19981112), 百拇医药