氯沙坦与依那普利治疗糖尿病肾病的作用比较
作者：臧秋澜 苏如松
单位：臧秋澜 300203 天津医科大学第三医院；苏如松 300211 天津医科大学第二医院
关键词：糖尿病肾病；氯沙坦；依那普利；不良反应；血流动力学
中西医结合实用临床急救990412 摘要 目的：比较血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂与血管紧张素转换酶抑制剂对糖尿病肾病的治疗作用。方法：选择18例使用血管紧张素转换酶抑制剂后发生咳嗽的糖尿病肾病患者，应用氯沙坦及依那普利进行交叉性对比观察。结果：氯沙坦无咳嗽不良反应发生，在降低血压和尿蛋白，改善肾血流动力学等方面的作用与依那普利相似，且增加肾血流量作用氯沙坦明显优于依那普利(P<0.05)，并可增加血中AngⅡ含量(P<0.01)。结论：氯沙坦对糖尿病肾病短期有明显作用，而耐受性优于依那普利。
Comparisons of actions between losartan and enalapril on treatment for diabetic nephropathy
, http://www.100md.com
Zang Qiulan,Su Rusong.
The Third Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin 300203
Abstract Objective:To compare angiotensin Ⅱ(Ang Ⅱ) receptor antagonist with angiotensin converse enzyme inhibitor (ACEI) in therapeutic actions for diabetic nephropathy (DN).Methods:18 cases with diabetic nephropathy who had a cough after using ACEI were selected and the crossly comparative observations on using either losartan or enalapril were carried out.Results:Losartan had no cough as a harmful reaction and its actions on depressing blood pressure and uria albumin,improving renal hemodynamics were the same as enalapril.The actions of losartan on increasing volume of renal blood flow was superior to that of enalapril (P<0.05),and losartan could increase contents of AngⅡ(P<0.01).Conclusions:Losartan possesses significantly beneficial shortterm effects on diabetic nephropathy and its tolerance is superior to that of enalapril.
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Key words diabetic nephropathy losartan enalapril harmful reaction hemodynamics
糖尿病的严重并发症之一是肾病发展到肾功能衰竭。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)对尿糖病肾病及其引起的肾功能衰竭的防治已取得可喜的成果，但ACEI类药物因其引起咳嗽等不良反应，最终可导致半数患者终止治疗〔1〕。氯沙坦(Losartan)为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂，除有良好的降压效果外，其对肾脏的有益作用也引起学者们的关注。本研究比较了氯沙坦与依那普利对非胰岛素依赖型糖尿病肾病合并高血压患者的治疗作用。报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例：18例非胰岛素依赖型糖尿病肾病患者按文献〔2〕标准确诊。男10例，女8例；年龄48～63岁，平均56岁。病史在5年以上，经长期观察有持续性蛋白尿(>0.5 g/24 h)并伴有进行性肾功能损害(肌酐清除率0.77～1.20 ml.s-1.1.73 m-2)，但尚无明显贫血及水、电解质紊乱，均合并有轻、中度高血压。
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眼底检查符合糖尿病眼底改变，其中有视力障碍者8例(3例白内障，5例有眼底渗出或出血)，无失明者。
心电图检查发现10例有STT改变，但近半年内无明显心绞痛发作。超声心动图发现有6例左室扩大及(或)肥厚，但临床无心力衰竭及明显水肿表现。
2例曾患下肢胫前溃疡已愈3个月，3例并发多末梢神经炎。
所有患者近3个月无感染病史，血糖控制稳定，均曾接受ACEI类药物治疗并在8周内出现咳嗽不适反应。
1.2 方法：18例患者均用氯沙坦和依那普利进行交叉性治疗比较。所有患者均停用原先使用的ACEI 4周后，口服氯沙坦100 mg，每日1次，共6周；停用氯沙坦4周作为洗脱期，再服用依那普利10 mg，每日1次，共6周，每周观察血压、心率及服药反应，并在开始治疗前及疗程结束时测定立位血浆肾素活性(PRA)、AngⅡ、醛固酮(PA)、血钾和血糖，准确留取24小时尿测尿蛋白排出率(UAER)。
, http://www.100md.com
为准确测定肾血流动力学改变，采用肾动态显像法，仪器为美国Picker公司双探头SEPCT，ODYSSEYVP，计算机软件系统，自动测定99mTCDTPA肾小球滤过率(GFP)，99mTc～EC测定有效肾血流量(ERPF)。
1.3 统计学方法：检测结果用均数±标准差(
±s)表示，显著性差异用t检验。
2 结果
2.1 在氯沙坦治疗期间，除1例开始感轻度头晕外，未见其他不良反应。在依那普利治疗期间16例再次咳嗽，但均尚能坚持6周治疗。
2.2 两药治疗结果见表1。结果显示，氯沙坦和依那普利在降低血压、尿蛋白和滤过分数等作用均相似(P<0.05或P<0.01)，氯沙坦增加ERPF优于依那普利(P<0.05)，与文献〔3〕报道结果一致，而减少UAER和降低MBP两药均无显著差别。提示两药对肾脏的有益作用除降压外，尚有其他机制。
, 百拇医药
表1 两药治疗前后实验室检测结果比较(±s) 检测项目
治疗前
氯沙坦治疗后
依那普利治疗后
MBP(kPa)
16.9±0.6
14.8±0.7*
15.1±0.4*
HR(次/min)
71±6
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72±4
73±5
UAER(mg/L)
849±181
402±128**
398±164**
PRA(μg.ml-1.h-1)
0.7±0.2
0.9±0.4
1.2±0.5*
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Ang Ⅱ(ng/L)
39.7±14.2
81.6±18.1**＃＃
9.2±6.1**
PA(ng/L)
163±34
124±38
115±41*
血清K+(mmol/L)
4.3±0.4
4.7±0.5
, 百拇医药
4.6±0.4
血糖(mmol/L)
8.4±1.2
8.2±1.9
8.3±1.2
ERPF(ml/min)
248.4±32.5
321.3±40.4**＃
294.5±38.6**
GFR(ml/min)
59.6±14.4
, 百拇医药
61.2±17.8
58.5±14.1
FF(%)
0.24±0.03
0.19±0.04*
0.20±0.04*
注：与治疗前比较：*P<0.05，**P<0.01；与依那普利比较：
＃*P<0.05，＃＃P<0.01；MBP为平均动脉压，HR为心率，FF为滤过分数；1 kPa=7.5 mmHg
氯沙坦使血浆肾素活性水平明显升高，AngⅡ水平升高两倍以上，血浆PA水平降低，而依那普利则明显降低AngⅡ水平。
, 百拇医药
3 讨论
糖尿病肾病发病机制复杂，受多种因素影响，但与其他慢性进行性肾小球疾病共同的病理基础为肾小管细胞肥大，基底膜及细胞外基质增多，最后肾小球硬化，间质纤维化。近来研究已有充分证据说明AngⅡ在上述病理改变中起重要作用〔4，5〕。目前认识到AngⅡ在体内尤其在肾脏的作用主要是通过AngⅡ受体1(AT1R)介导〔6〕。氯沙坦在AT1R水平上阻断AngⅡ，在理论上较ACEI作用更彻底。因为AngⅡ在体内的生成可由多种酶催化，ACE仅为其中之一，故ACEI对AngⅡ的阻断是不完全的；而另一方面ACE在体内有广泛的底物，除AngⅡ外，尚有缓激肽、P物质及神经肽等〔3〕。故有些学者认为AECI的作用可能比AngⅡ受体拮抗剂广泛，对肾脏更为有利〔7，8〕，但ACEI也有些不良反应发生，如咳嗽、血管神经性水肿等。
, http://www.100md.com 本组患者全部系既往用ACEI而发生咳嗽的患者，再次短期应用依那普利绝大部分再次发生咳嗽，用氯沙坦治疗则无一例发生咳嗽，并表现出明显的降压、降尿蛋白及良好的肾血流动力学改变的效果，其与依那普利作用比较相近，且增加ERPF的作用氯沙坦明显优于依那普利。提示氯沙坦对肾脏保护作用的主要机制是通过拮抗AngⅡ的作用来完成的〔9〕。
服用氯沙坦后，由于AT1R的阻断致短路反馈开放，使血浆AngⅡ水平升高。对AngⅡ升高的作用看法尚不一致，有人认为在AT1R阻断的情况下，高浓度的AngⅡ可作用于AngⅡ受体2(AT2R)，而AT2R激活则可扩张出球和入球小动脉，增加肾血流量，并可加强降压作用，甚至可抗增殖反应〔7，10〕。但目前对AT2R的作用了解尚欠清楚，有人对血中高浓度AngⅡ表示担心，尚需进一步观察研究。
, http://www.100md.com
本组资料提示，糖尿病肾病伴高血压者在用ACEI类药物出现不良反应时，用氯沙坦治疗，短期即可表现出良好的效果。
作者简介：臧秋澜，男，49岁，硕士，副主任医师。
4 参考文献
1 Fletcher A E,Palmer A T,Bulpitt C J.Cough with angiotensin converting enzyme inhibitors:how much of a problem?J Hypertens,1994;12(Suppl 2):S42S47
2 戴自英主编.实用内科学.第9版.北京：人民卫生出版社，1994：625626
3 Burnier M,RochRamel F,Brunner H R.Renal effects of angiotensin Ⅱ receptor blockade in normotensive subjects.Kidney Int,1996;49:17871790
, 百拇医药
4 Egido J.Vasoactive hormones and renal sclerosis.Kideny Int.1996,49:578597
5 Burnier M,Buclin T,Biollza J,et al.Pharmacokineticpharmacodynamic relationships of three angiotensin Ⅱ receptor antagonists in normal volunteers.Kidney Int,1996;49 (Suppl 55):S2429
6 Hollenberg N K.ACE inhibitors,AT1 receptor blockers,and the kidney.Nephrol Dial Transplant,1997;12:381383
7 Geiger H.Are angiotensinⅡ receptor blockers superior to angiotensin converting enzyme inhibitors with regard to their renoprotective effect?Nephrol Dial Transplant,1997;12:640642
, 百拇医药
8 Ichikawa I.Will AngⅡ A1 be renoprotective in humans? Kidney Int,1996;50:684692
9 Gansevoort R T,Zeeuw D,Jong P E.Effect of the angioternsin Ⅱ antagonist losartan in hypertensive patients with renal disease.J Hypertens,1994;12 (Suppl 20):S3742
10 Endo Y,Arima S,Yaoita H,et al.Function of angiotensin Ⅱ type 2 receptor in the postglomerular efferent arteiole.Kidney Int,1997;52 (Suppl 63):S205S207
(收稿：19990118 修回：19990325), http://www.100md.com
单位：臧秋澜 300203 天津医科大学第三医院；苏如松 300211 天津医科大学第二医院
关键词：糖尿病肾病；氯沙坦；依那普利；不良反应；血流动力学
中西医结合实用临床急救990412 摘要 目的：比较血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂与血管紧张素转换酶抑制剂对糖尿病肾病的治疗作用。方法：选择18例使用血管紧张素转换酶抑制剂后发生咳嗽的糖尿病肾病患者，应用氯沙坦及依那普利进行交叉性对比观察。结果：氯沙坦无咳嗽不良反应发生，在降低血压和尿蛋白，改善肾血流动力学等方面的作用与依那普利相似，且增加肾血流量作用氯沙坦明显优于依那普利(P<0.05)，并可增加血中AngⅡ含量(P<0.01)。结论：氯沙坦对糖尿病肾病短期有明显作用，而耐受性优于依那普利。
Comparisons of actions between losartan and enalapril on treatment for diabetic nephropathy
, http://www.100md.com
Zang Qiulan,Su Rusong.
The Third Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin 300203
Abstract Objective:To compare angiotensin Ⅱ(Ang Ⅱ) receptor antagonist with angiotensin converse enzyme inhibitor (ACEI) in therapeutic actions for diabetic nephropathy (DN).Methods:18 cases with diabetic nephropathy who had a cough after using ACEI were selected and the crossly comparative observations on using either losartan or enalapril were carried out.Results:Losartan had no cough as a harmful reaction and its actions on depressing blood pressure and uria albumin,improving renal hemodynamics were the same as enalapril.The actions of losartan on increasing volume of renal blood flow was superior to that of enalapril (P<0.05),and losartan could increase contents of AngⅡ(P<0.01).Conclusions:Losartan possesses significantly beneficial shortterm effects on diabetic nephropathy and its tolerance is superior to that of enalapril.
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Key words diabetic nephropathy losartan enalapril harmful reaction hemodynamics
糖尿病的严重并发症之一是肾病发展到肾功能衰竭。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)对尿糖病肾病及其引起的肾功能衰竭的防治已取得可喜的成果，但ACEI类药物因其引起咳嗽等不良反应，最终可导致半数患者终止治疗〔1〕。氯沙坦(Losartan)为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂，除有良好的降压效果外，其对肾脏的有益作用也引起学者们的关注。本研究比较了氯沙坦与依那普利对非胰岛素依赖型糖尿病肾病合并高血压患者的治疗作用。报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例：18例非胰岛素依赖型糖尿病肾病患者按文献〔2〕标准确诊。男10例，女8例；年龄48～63岁，平均56岁。病史在5年以上，经长期观察有持续性蛋白尿(>0.5 g/24 h)并伴有进行性肾功能损害(肌酐清除率0.77～1.20 ml.s-1.1.73 m-2)，但尚无明显贫血及水、电解质紊乱，均合并有轻、中度高血压。
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眼底检查符合糖尿病眼底改变，其中有视力障碍者8例(3例白内障，5例有眼底渗出或出血)，无失明者。
心电图检查发现10例有STT改变，但近半年内无明显心绞痛发作。超声心动图发现有6例左室扩大及(或)肥厚，但临床无心力衰竭及明显水肿表现。
2例曾患下肢胫前溃疡已愈3个月，3例并发多末梢神经炎。
所有患者近3个月无感染病史，血糖控制稳定，均曾接受ACEI类药物治疗并在8周内出现咳嗽不适反应。
1.2 方法：18例患者均用氯沙坦和依那普利进行交叉性治疗比较。所有患者均停用原先使用的ACEI 4周后，口服氯沙坦100 mg，每日1次，共6周；停用氯沙坦4周作为洗脱期，再服用依那普利10 mg，每日1次，共6周，每周观察血压、心率及服药反应，并在开始治疗前及疗程结束时测定立位血浆肾素活性(PRA)、AngⅡ、醛固酮(PA)、血钾和血糖，准确留取24小时尿测尿蛋白排出率(UAER)。
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为准确测定肾血流动力学改变，采用肾动态显像法，仪器为美国Picker公司双探头SEPCT，ODYSSEYVP，计算机软件系统，自动测定99mTCDTPA肾小球滤过率(GFP)，99mTc～EC测定有效肾血流量(ERPF)。
1.3 统计学方法：检测结果用均数±标准差(
±s)表示，显著性差异用t检验。2 结果
2.1 在氯沙坦治疗期间，除1例开始感轻度头晕外，未见其他不良反应。在依那普利治疗期间16例再次咳嗽，但均尚能坚持6周治疗。
2.2 两药治疗结果见表1。结果显示，氯沙坦和依那普利在降低血压、尿蛋白和滤过分数等作用均相似(P<0.05或P<0.01)，氯沙坦增加ERPF优于依那普利(P<0.05)，与文献〔3〕报道结果一致，而减少UAER和降低MBP两药均无显著差别。提示两药对肾脏的有益作用除降压外，尚有其他机制。
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表1 两药治疗前后实验室检测结果比较(
±s) 检测项目治疗前
氯沙坦治疗后
依那普利治疗后
MBP(kPa)
16.9±0.6
14.8±0.7*
15.1±0.4*
HR(次/min)
71±6
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72±4
73±5
UAER(mg/L)
849±181
402±128**
398±164**
PRA(μg.ml-1.h-1)
0.7±0.2
0.9±0.4
1.2±0.5*
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Ang Ⅱ(ng/L)
39.7±14.2
81.6±18.1**＃＃
9.2±6.1**
PA(ng/L)
163±34
124±38
115±41*
血清K+(mmol/L)
4.3±0.4
4.7±0.5
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4.6±0.4
血糖(mmol/L)
8.4±1.2
8.2±1.9
8.3±1.2
ERPF(ml/min)
248.4±32.5
321.3±40.4**＃
294.5±38.6**
GFR(ml/min)
59.6±14.4
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61.2±17.8
58.5±14.1
FF(%)
0.24±0.03
0.19±0.04*
0.20±0.04*
注：与治疗前比较：*P<0.05，**P<0.01；与依那普利比较：
＃*P<0.05，＃＃P<0.01；MBP为平均动脉压，HR为心率，FF为滤过分数；1 kPa=7.5 mmHg
氯沙坦使血浆肾素活性水平明显升高，AngⅡ水平升高两倍以上，血浆PA水平降低，而依那普利则明显降低AngⅡ水平。
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3 讨论
糖尿病肾病发病机制复杂，受多种因素影响，但与其他慢性进行性肾小球疾病共同的病理基础为肾小管细胞肥大，基底膜及细胞外基质增多，最后肾小球硬化，间质纤维化。近来研究已有充分证据说明AngⅡ在上述病理改变中起重要作用〔4，5〕。目前认识到AngⅡ在体内尤其在肾脏的作用主要是通过AngⅡ受体1(AT1R)介导〔6〕。氯沙坦在AT1R水平上阻断AngⅡ，在理论上较ACEI作用更彻底。因为AngⅡ在体内的生成可由多种酶催化，ACE仅为其中之一，故ACEI对AngⅡ的阻断是不完全的；而另一方面ACE在体内有广泛的底物，除AngⅡ外，尚有缓激肽、P物质及神经肽等〔3〕。故有些学者认为AECI的作用可能比AngⅡ受体拮抗剂广泛，对肾脏更为有利〔7，8〕，但ACEI也有些不良反应发生，如咳嗽、血管神经性水肿等。
, http://www.100md.com 本组患者全部系既往用ACEI而发生咳嗽的患者，再次短期应用依那普利绝大部分再次发生咳嗽，用氯沙坦治疗则无一例发生咳嗽，并表现出明显的降压、降尿蛋白及良好的肾血流动力学改变的效果，其与依那普利作用比较相近，且增加ERPF的作用氯沙坦明显优于依那普利。提示氯沙坦对肾脏保护作用的主要机制是通过拮抗AngⅡ的作用来完成的〔9〕。
服用氯沙坦后，由于AT1R的阻断致短路反馈开放，使血浆AngⅡ水平升高。对AngⅡ升高的作用看法尚不一致，有人认为在AT1R阻断的情况下，高浓度的AngⅡ可作用于AngⅡ受体2(AT2R)，而AT2R激活则可扩张出球和入球小动脉，增加肾血流量，并可加强降压作用，甚至可抗增殖反应〔7，10〕。但目前对AT2R的作用了解尚欠清楚，有人对血中高浓度AngⅡ表示担心，尚需进一步观察研究。
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本组资料提示，糖尿病肾病伴高血压者在用ACEI类药物出现不良反应时，用氯沙坦治疗，短期即可表现出良好的效果。
作者简介：臧秋澜，男，49岁，硕士，副主任医师。
4 参考文献
1 Fletcher A E,Palmer A T,Bulpitt C J.Cough with angiotensin converting enzyme inhibitors:how much of a problem?J Hypertens,1994;12(Suppl 2):S42S47
2 戴自英主编.实用内科学.第9版.北京：人民卫生出版社，1994：625626
3 Burnier M,RochRamel F,Brunner H R.Renal effects of angiotensin Ⅱ receptor blockade in normotensive subjects.Kidney Int,1996;49:17871790
, 百拇医药
4 Egido J.Vasoactive hormones and renal sclerosis.Kideny Int.1996,49:578597
5 Burnier M,Buclin T,Biollza J,et al.Pharmacokineticpharmacodynamic relationships of three angiotensin Ⅱ receptor antagonists in normal volunteers.Kidney Int,1996;49 (Suppl 55):S2429
6 Hollenberg N K.ACE inhibitors,AT1 receptor blockers,and the kidney.Nephrol Dial Transplant,1997;12:381383
7 Geiger H.Are angiotensinⅡ receptor blockers superior to angiotensin converting enzyme inhibitors with regard to their renoprotective effect?Nephrol Dial Transplant,1997;12:640642
, 百拇医药
8 Ichikawa I.Will AngⅡ A1 be renoprotective in humans? Kidney Int,1996;50:684692
9 Gansevoort R T,Zeeuw D,Jong P E.Effect of the angioternsin Ⅱ antagonist losartan in hypertensive patients with renal disease.J Hypertens,1994;12 (Suppl 20):S3742
10 Endo Y,Arima S,Yaoita H,et al.Function of angiotensin Ⅱ type 2 receptor in the postglomerular efferent arteiole.Kidney Int,1997;52 (Suppl 63):S205S207
(收稿：19990118 修回：19990325), http://www.100md.com