透明质酸与骨关节炎
作者：郑昱新 石印玉
单位：上海中医药大学 附属曙光医院 上海 200021
关键词：透明质酸；细胞外基质；骨关节炎
中国中医骨伤科990426 中图分类法：R681.3 文献标识码：A 文章编号：1005-0205(1999)04-0056-02
随着对骨关节炎基础研究的逐步深入，细胞外基质在骨关节炎病理机制中的作用日趋受到重视，其中透明质酸作为细胞外基质的重要组成部分更是研究的热点问题。而透明质酸钠在临床上治疗骨关节炎取得明显的疗效已被普遍认同。
正常关节软骨呈浅蓝白色，半透明，光滑而有光泽，具有耐磨、传导关节负荷、吸收震荡和润滑关节等功能。其基本组成成分是软骨基质和软骨细胞。软骨细胞仅占1%～10%，其余大部分是细胞外基质，后者是由蛋白多糖、胶原和水构成。胶原占其中50%，排列规则，各不同方向的纤维形成“网状拱形结构”，使软骨组织具有抗剪切力的作用。软骨细胞顺着胶原纤维排列，具有合成蛋白多糖和胶原的作用。蛋白多糖是一种发粘的胶冻分子，这也是关节软骨高含水量的原因，这样可以产生高度的张力，使软骨具有弹性来对抗压力。大多数蛋白多糖作为一个高分子聚合体存在，分子量在100万以上，由一个核心蛋白和一条或数条氨基多糖链组成。氨基多糖链主要包括：透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质素等。其中透明质酸最为重要。[1]
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1 透明质酸的生化特性、体内分布及代谢
透明质酸是一种独特的线性聚糖，广泛的分布在动物和人体结缔组织的细胞外基质内，是由N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸重复交联而形成的高分子氨基聚糖，它是7种氨基聚糖中唯一不含硫酸基团者，且能以自由链的形式在体内游离存在，有较强的吸水性和高度粘滞性。分子量为105～107。关节内由滑膜B细胞分泌。
透明质酸在正常人体血液循环中水平为10～100mg/ml，基质中的透明质酸大部分在外周淋巴结中降解。而血循环中的透明质酸80%由肝脏摄取，血浆中透明质酸的半衰期为2.5～5.5min。透明质酸的降解酶主要有透明质酸酶，其次还有β-D葡萄糖醛酸酶和β-D乙酰氨基葡萄糖酶。[2]
2 透明质酸的生物学作用
, 百拇医药
软骨基质内的蛋白多糖以聚合体的形式存在，[3]透明质酸与蛋白多糖单体上透明质酸连接起来，连接蛋白作用于两者，使蛋白多糖聚合体更加稳固。[4]蛋白多糖聚合体被包绕在胶原纤维间基质内，具有抗压载荷的作用。蛋白多糖与透明质酸的连接具有高度特异性，至今未发现透明质酸与其他蛋白结合。透明质酸可以保护蛋白多糖的核心蛋白，使其免受多种蛋白酶的降解，从而延长蛋白多糖在组织中的存在时间。[5]Manicourt[6]等报道当关节内生理应力增加时，透明质酸的含量亦增加，可见透明质酸作为蛋白多糖聚合体的重要成分，具有抗压载荷的作用。
透明质酸还能与靶细胞的受体结合而发挥作用。透明质酸的靶细胞主要有炎症细胞中的单核/巨噬细胞、中性白细胞、淋巴细胞及修复细胞中的成纤维细胞、内皮细胞、表皮细胞。透明质酸对炎症反应的主要调节作用为：(1)抑制前列腺素E2的水平(2)抑制炎症细胞的趋化性及移动(3)抑制吞噬细胞的吞噬作用(4)抑制氧自由基的产生。其他氨基多糖不具有这种特性。[2]
, 百拇医药
3 骨关节炎时透明质酸的改变
骨关节炎是一组因各种不同原因导致的以关节软骨退变为主要病理特征的临床综合征，其病理机制十分复杂，关节内透明质酸的减少和理化特性的改变可能是其中的一个环节。Goldbergn[7]等在骨关节炎动物模型中测定滑液中透明质酸的含量较对照组有降低趋向，而临床骨关节炎病人血浆中透明质酸水平较正常高出2倍，且与临床表现及体征成正相关。其具体机制可能系局部透明质酸的减少，其保。护软骨基质内蛋白多糖的作用及抑制炎症、氧自由基的作用削弱所致。血浆中透明质酸的增高可能是机体的代偿反应。由于透明质酸在血循环中被迅速降解，因而血浆中的透明质酸对关节软骨的影响较小。但是从某种程度上来说，血浆中的透明质酸水平可以作为骨关节炎的一个特异性指标。
4 外源性透明质酸钠的应用
七十年代末第一代透明质酸钠就已问世，然而由于种种原因未能得到很好的应用。直至九十年代第二、三代产品相继产生后，透明质酸钠的应用逐步在全球开展起来。临床上有很多应用透明质酸钠取得良好疗效的报道，[8，9]另外动物实验也证实透明质酸钠可以抑制关节软骨的退变，具有保护软骨的作用。[10～13]
, 百拇医药
关节内注射透明质酸钠的作用机理为：(1)补充内源性透明质酸的不足(2)保护关节组织且消除致痛物质(3)改善关节活动度(4)抑制蛋白多糖从软骨基质中析出(5)可反馈自身高分子透明质酸的生物合成。
Sakakibara[10]和Kitoh[12]等报道在骨关节炎的动物模型上应用透明质酸钠关节内注射，透明质酸钠的分子量越大，其抑制软骨退变的作用越明显。
透明质酸钠第一代产品，分子量约为80万，蛋白含量在0.5%左右。第二代产品分量约为120万，蛋白含量小于1.0%。目前第三代产品的分子量大于200万，更有600万者，其临床应用较前两代更为安全有效。
现在临床上常用的透明质酸钠有：(1)施沛特(SOFAsT)分子量为150～250万(2)阿尔治(ARTZ)分子量为60～l20万(3)海兰(Synvisc)分子量为600万(4)国产医用透明质酸钠(其胜生物制剂公司)分子量为160万。
, 百拇医药
目前透明质酸钠的价格还比较昂贵，国内临床应用有一定限制。相信随着社会经济的发展，生产能力的提高，透明质酸钠的应用必将有着广阔的前景。
5 结语
骨关节炎是一个复杂的病理过程，涉及到胶原的代谢、软骨细胞与基质间诸多因素的影响。透明质酸只是诸多因素中比较重要的影响因素之一，具体有关的作用机制亟待进一步的研究。可以预见，透明质酸在骨关节炎方面将会有更多的发现。
作者简介：郑昱新(1972-)，男(汉族)，湖北黄陂人，医师
参考文献
[1] 娄思权.骨关节炎的病理与发病因素.中华骨科杂志，1996，16(1)：56～59
, 百拇医药 [2] 吕洛综述.透明质酸与创面愈合.国外医学*创伤与外科基本问题分册.1997，18(5)：86～89
[3] Buckwalter JA,RosenbergLC.Electron microcope studies of cartilage proteoglycan.J Biol Chem,1982,257:9830～9839
[4] Rosenberg LC,Choi HU,Tang LH,et al.Proteoglycans of bovine artilage.The effects of divalent cations on the biochemical properties of link protein.J Biol Chem,1991,266:7016～7024
[5] Poole R.Proteoglycans in health and disease.Structure and functions.J Biochem,1986,236:1～14
, 百拇医药
[6] Manicourt DH,Pita JC,Thonar EJ,et al.Proteoglycans nondissciatively extracted from different zones of canine normal articular catilage.Connect Tissue Res,1991,26:231～246
[7] Goldberg RL,Huff JP,lenz ME,et al.Elevated plasma levels hyaluronate in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum,1991,34(7):799～807
[8] Wu JJ,Shin LY,Hsu HC,et al.The double-blind test of sodium hyaluronate(ARTZ) on osteoarthritis knee.Chung Hua I Hsueh Tsa Chin Taipei,1997,59:99～106
, 百拇医药
[9] Kim NH,Han CD,Lee HM,et al.Effect of sodium on prevention of osteoarthritis.Yonsei Med J,1991,32(2):139～146
[10] Sakakibara Y,Miura T,Iwata H,et al.Effect of high molecular weight sodium hyaluronate on immobilized rabbit knee.Clin Orthop,1994,299:282～292
[11] Yoshimi T,Kikuchi T,Obara T,et al.Effects of high molecular weight sodium hyaluronate on experimental osteoarthritis induced by the resection of rabbit anterior cruciate ligament.Clin Orthop,1994,298:296～304
, http://www.100md.com
[12] Kitoh Y,Katsuramaki T,Tanaka H,et al.Effect of SL-1010(sodium hyaluronate with high molecular weight)on experimental osteoarthritis induced by intra-articularly applied papain in rabbits.Nippon Yakurigaku Zasshi,1992,100(1):67～76
[13] 吴海山，钱齐荣，顾其胜，等.关节内注射透明质酸钠预防兔骨关节炎的实验研究.中华骨科杂志，1996，16(1)：37～39
收稿日期：1998-12-23, http://www.100md.com
单位：上海中医药大学 附属曙光医院 上海 200021
关键词：透明质酸；细胞外基质；骨关节炎
中国中医骨伤科990426 中图分类法：R681.3 文献标识码：A 文章编号：1005-0205(1999)04-0056-02
随着对骨关节炎基础研究的逐步深入，细胞外基质在骨关节炎病理机制中的作用日趋受到重视，其中透明质酸作为细胞外基质的重要组成部分更是研究的热点问题。而透明质酸钠在临床上治疗骨关节炎取得明显的疗效已被普遍认同。
正常关节软骨呈浅蓝白色，半透明，光滑而有光泽，具有耐磨、传导关节负荷、吸收震荡和润滑关节等功能。其基本组成成分是软骨基质和软骨细胞。软骨细胞仅占1%～10%，其余大部分是细胞外基质，后者是由蛋白多糖、胶原和水构成。胶原占其中50%，排列规则，各不同方向的纤维形成“网状拱形结构”，使软骨组织具有抗剪切力的作用。软骨细胞顺着胶原纤维排列，具有合成蛋白多糖和胶原的作用。蛋白多糖是一种发粘的胶冻分子，这也是关节软骨高含水量的原因，这样可以产生高度的张力，使软骨具有弹性来对抗压力。大多数蛋白多糖作为一个高分子聚合体存在，分子量在100万以上，由一个核心蛋白和一条或数条氨基多糖链组成。氨基多糖链主要包括：透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质素等。其中透明质酸最为重要。[1]
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1 透明质酸的生化特性、体内分布及代谢
透明质酸是一种独特的线性聚糖，广泛的分布在动物和人体结缔组织的细胞外基质内，是由N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸重复交联而形成的高分子氨基聚糖，它是7种氨基聚糖中唯一不含硫酸基团者，且能以自由链的形式在体内游离存在，有较强的吸水性和高度粘滞性。分子量为105～107。关节内由滑膜B细胞分泌。
透明质酸在正常人体血液循环中水平为10～100mg/ml，基质中的透明质酸大部分在外周淋巴结中降解。而血循环中的透明质酸80%由肝脏摄取，血浆中透明质酸的半衰期为2.5～5.5min。透明质酸的降解酶主要有透明质酸酶，其次还有β-D葡萄糖醛酸酶和β-D乙酰氨基葡萄糖酶。[2]
2 透明质酸的生物学作用
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软骨基质内的蛋白多糖以聚合体的形式存在，[3]透明质酸与蛋白多糖单体上透明质酸连接起来，连接蛋白作用于两者，使蛋白多糖聚合体更加稳固。[4]蛋白多糖聚合体被包绕在胶原纤维间基质内，具有抗压载荷的作用。蛋白多糖与透明质酸的连接具有高度特异性，至今未发现透明质酸与其他蛋白结合。透明质酸可以保护蛋白多糖的核心蛋白，使其免受多种蛋白酶的降解，从而延长蛋白多糖在组织中的存在时间。[5]Manicourt[6]等报道当关节内生理应力增加时，透明质酸的含量亦增加，可见透明质酸作为蛋白多糖聚合体的重要成分，具有抗压载荷的作用。
透明质酸还能与靶细胞的受体结合而发挥作用。透明质酸的靶细胞主要有炎症细胞中的单核/巨噬细胞、中性白细胞、淋巴细胞及修复细胞中的成纤维细胞、内皮细胞、表皮细胞。透明质酸对炎症反应的主要调节作用为：(1)抑制前列腺素E2的水平(2)抑制炎症细胞的趋化性及移动(3)抑制吞噬细胞的吞噬作用(4)抑制氧自由基的产生。其他氨基多糖不具有这种特性。[2]
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3 骨关节炎时透明质酸的改变
骨关节炎是一组因各种不同原因导致的以关节软骨退变为主要病理特征的临床综合征，其病理机制十分复杂，关节内透明质酸的减少和理化特性的改变可能是其中的一个环节。Goldbergn[7]等在骨关节炎动物模型中测定滑液中透明质酸的含量较对照组有降低趋向，而临床骨关节炎病人血浆中透明质酸水平较正常高出2倍，且与临床表现及体征成正相关。其具体机制可能系局部透明质酸的减少，其保。护软骨基质内蛋白多糖的作用及抑制炎症、氧自由基的作用削弱所致。血浆中透明质酸的增高可能是机体的代偿反应。由于透明质酸在血循环中被迅速降解，因而血浆中的透明质酸对关节软骨的影响较小。但是从某种程度上来说，血浆中的透明质酸水平可以作为骨关节炎的一个特异性指标。
4 外源性透明质酸钠的应用
七十年代末第一代透明质酸钠就已问世，然而由于种种原因未能得到很好的应用。直至九十年代第二、三代产品相继产生后，透明质酸钠的应用逐步在全球开展起来。临床上有很多应用透明质酸钠取得良好疗效的报道，[8，9]另外动物实验也证实透明质酸钠可以抑制关节软骨的退变，具有保护软骨的作用。[10～13]
, 百拇医药
关节内注射透明质酸钠的作用机理为：(1)补充内源性透明质酸的不足(2)保护关节组织且消除致痛物质(3)改善关节活动度(4)抑制蛋白多糖从软骨基质中析出(5)可反馈自身高分子透明质酸的生物合成。
Sakakibara[10]和Kitoh[12]等报道在骨关节炎的动物模型上应用透明质酸钠关节内注射，透明质酸钠的分子量越大，其抑制软骨退变的作用越明显。
透明质酸钠第一代产品，分子量约为80万，蛋白含量在0.5%左右。第二代产品分量约为120万，蛋白含量小于1.0%。目前第三代产品的分子量大于200万，更有600万者，其临床应用较前两代更为安全有效。
现在临床上常用的透明质酸钠有：(1)施沛特(SOFAsT)分子量为150～250万(2)阿尔治(ARTZ)分子量为60～l20万(3)海兰(Synvisc)分子量为600万(4)国产医用透明质酸钠(其胜生物制剂公司)分子量为160万。
, 百拇医药
目前透明质酸钠的价格还比较昂贵，国内临床应用有一定限制。相信随着社会经济的发展，生产能力的提高，透明质酸钠的应用必将有着广阔的前景。
5 结语
骨关节炎是一个复杂的病理过程，涉及到胶原的代谢、软骨细胞与基质间诸多因素的影响。透明质酸只是诸多因素中比较重要的影响因素之一，具体有关的作用机制亟待进一步的研究。可以预见，透明质酸在骨关节炎方面将会有更多的发现。
作者简介：郑昱新(1972-)，男(汉族)，湖北黄陂人，医师
参考文献
[1] 娄思权.骨关节炎的病理与发病因素.中华骨科杂志，1996，16(1)：56～59
, 百拇医药 [2] 吕洛综述.透明质酸与创面愈合.国外医学*创伤与外科基本问题分册.1997，18(5)：86～89
[3] Buckwalter JA,RosenbergLC.Electron microcope studies of cartilage proteoglycan.J Biol Chem,1982,257:9830～9839
[4] Rosenberg LC,Choi HU,Tang LH,et al.Proteoglycans of bovine artilage.The effects of divalent cations on the biochemical properties of link protein.J Biol Chem,1991,266:7016～7024
[5] Poole R.Proteoglycans in health and disease.Structure and functions.J Biochem,1986,236:1～14
, 百拇医药
[6] Manicourt DH,Pita JC,Thonar EJ,et al.Proteoglycans nondissciatively extracted from different zones of canine normal articular catilage.Connect Tissue Res,1991,26:231～246
[7] Goldberg RL,Huff JP,lenz ME,et al.Elevated plasma levels hyaluronate in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum,1991,34(7):799～807
[8] Wu JJ,Shin LY,Hsu HC,et al.The double-blind test of sodium hyaluronate(ARTZ) on osteoarthritis knee.Chung Hua I Hsueh Tsa Chin Taipei,1997,59:99～106
, 百拇医药
[9] Kim NH,Han CD,Lee HM,et al.Effect of sodium on prevention of osteoarthritis.Yonsei Med J,1991,32(2):139～146
[10] Sakakibara Y,Miura T,Iwata H,et al.Effect of high molecular weight sodium hyaluronate on immobilized rabbit knee.Clin Orthop,1994,299:282～292
[11] Yoshimi T,Kikuchi T,Obara T,et al.Effects of high molecular weight sodium hyaluronate on experimental osteoarthritis induced by the resection of rabbit anterior cruciate ligament.Clin Orthop,1994,298:296～304
, http://www.100md.com
[12] Kitoh Y,Katsuramaki T,Tanaka H,et al.Effect of SL-1010(sodium hyaluronate with high molecular weight)on experimental osteoarthritis induced by intra-articularly applied papain in rabbits.Nippon Yakurigaku Zasshi,1992,100(1):67～76
[13] 吴海山，钱齐荣，顾其胜，等.关节内注射透明质酸钠预防兔骨关节炎的实验研究.中华骨科杂志，1996，16(1)：37～39
收稿日期：1998-12-23, http://www.100md.com