几丁糖对关节炎的作用研究概况
作者：章 鸣 高根德(审阅)
单位：章 鸣 浙江省温岭市骨伤科医院 浙江 温岭 317519；高根德(审阅) 浙江省中医学院骨伤科教研室 浙江 杭州 310009
关键词：几丁糖；骨关节炎；治疗
中国中医骨伤科990427 中图分类法：R684.3 文献标识码：A 文章编号：1005-0205(1999)04-0058-02
几丁糖(chitosaon)是从蟹壳中提炼精制得到的一种高分子物质。蟹壳在《本草纲目》中第四十卷记载：蟹壳(主治)烧存性，蜜调，涂冻疮及蜂蛰伤。酒服，治妇人、儿枕痛及血崩、腹痛、消积。蟹壳经化学溶解掉蛋白质和钙质后剩甲壳素(chitm)，甲壳素脱除乙酰基后得到几丁糖。它的化学名称为聚——葡萄糖胺。许多研究表明它具有促进上皮细胞、内皮细胞生长，抑制成纤维细胞生长的生物学特性，有利于组织生理性愈合，减少疤痕形成，减轻细胞粘连[1，2]等作用本文就几丁糖对关节炎的作用及治疗综述如下。
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1 几丁糖对骨关节炎的治疗状况
骨关节炎(osteoarthritis，OA)是一种严重危害老年人健康的慢性进行性骨关节病，它的主要病理特征是关节软骨退变。而关节内游离体和关节周缘骨赘的形成是OA伴发的重要临床表现，暴露于关节间隙内的硬组织与关节软骨的接触、摩擦，会促进关节软骨的降解，加重OA症状。寻找有效的措施预防此病发生或寻找药物来减轻病变程度是减少关节病废的重要环节。近年来氨基糖类物质对关节软骨的保护学说的提出为治疗骨关节炎提供了新的思路。关节内微环境包括生物力学、营养代谢等因素的改变可引起关节软骨的退变。关节软骨正常结构与功能的维持有赖于软骨细胞和基质成份在形态与代谢方面的正常与稳定，而蛋白多糖在基质代谢中具有重要作用，它是软骨中最为活跃的代谢形式。[3]退变软骨中蛋白多糖含量减少，氨基酸代谢率较正常软骨低下，以透射电镜作超微结构观察也证实了退变软骨细胞的代谢活力降低。[4]几丁糖化学结构为氨基葡萄聚糖，其结构与糖胺多糖(GAGS)相似，可能参与了蛋白多糖代谢。用氚标记的几丁糖溶液作兔关节腔内注射，证明了外源性几丁多糖参与了软骨代谢，并且可以提供外源性氨基酸。[5]吴海山等采用Hu1th法造成兔膝关节不稳定模型，即通过改变膝关节生物力学状态以诱导关节软骨退变建立骨关节炎模型，以几丁糖凝胶作关节腔内注射。八周后，解剖学及组织学观察用药组的软骨膜、软骨细胞及基质的退变程度较对照组明显减轻。
, 百拇医药
在OA的发病过程中，关节滑膜成纤维样细胞在体内有成骨作用。[6]几丁糖为一种天然高分子化合物，具有选择性抑制成纤维细胞作用。关节内注射几丁多糖溶液，可以抑制成纤维细胞增生，从而减弱其骨化作用，可以减慢关节软骨的退变，防止OA的进一步发展。
用于OA治疗的几丁糖呈胶冻样物质，其黏度亦于关节软骨近似：且该制剂具有良好的生物相容性而无毒副作用，尚有模拟关节滑液的物理作用，从而保护关节软骨，减缓关节退变的发生。
2 几丁糖对关节手术后防粘连的应用与研究
骨关节手术后引起的关节粘连、强直仍是目前临床上治疗难题之一，许多学者从不同的方面进行了各种研究，然而至今尚无一种理想方法。几丁糖结构为聚氨基葡萄糖，是一种天然高分子聚合物，组织相容性好，对营养物质有通透性，并能在局部停留足够长的时间，完全能起到生物屏障作用。另外，几丁糖还有促进组织生理性修复、抑制疤痕组织形成，[1]良好的止血作用。[7]叶根茂等[8]以几丁糖溶液注射已造成实验性损伤的兔膝关节，3～6周后检查实验组关节活动范围比对照组平均大70.375度。经组织学观察：实验组滑膜形态正常，基质密度低，未见明显的胶原纤维；对照组滑膜上皮萎缩，层次减少，上皮深面大片胶原纤维增生并疤痕化，证明了几丁糖能预防损伤后关节粘连。1994年以来焦洪新等[9]选用上海其胜生物材料技术研究所生产的医用几丁糖
, 百拇医药
在17例骨关节手术结束时涂在关节间隙及表面，同时涂在缝合后的关节囊外周、韧带表面及皮下组织等间隙中，并给予系统的康复治疗。术后3个月开始复查，随访时间为7个月～3年1个月。均未发生关节积血、积液等现象，关节活动度平均为125度。未发现几丁糖过敏及骨关节感染现象，取得了良好的疗效。
3 几丁糖治疗化脓性关节炎
化脓性关节炎局部单剂量应用抗生素，效果不够理想，许多关节感染常常以关节强直而告终。几丁糖是一种无毒可吸收降解及生物相容性良好的天然氨基葡萄聚糖，具有广谱抑菌能力。侯春林等[10]通过动物实验证明了几丁糖对骨感染有缓解作用。国外有人在研究中证实几丁糖醋酸胶状溶液有明显抑菌作用，[11]几丁糖胶状溶液的正电荷对细菌有很强的粘着和吸附作用，抑制了细菌扩散和繁殖。其次，几丁糖能提高动物巨噬细胞中的溶菌酶活性，有利于杀灭细菌，[12]可以推测几丁糖提高免疫功能是降低骨关节感染程度的原因之一。几丁糖属高分子化合物，在体内依靠溶菌酶水解，而降解需要数月，[13]在局部可保留很长时间，使细菌长时间被抑制，便于机体杀灭细菌，使炎症减轻；几丁糖作为一种潜在抗感染的局部药物释放系统(drug deliverysystems，DPS)的良好生物载体，如与适当的抗生素联合应用，极有可能成为代替全身应用抗生素来防治化脓性关节炎的简便有效的方法。
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4 几丁糖对类风湿关节炎的应用可能性
类风湿关节炎的关节病理变化主要为滑膜内B型滑膜细胞(纤维母细胞样细胞)增生，大量T淋巴细胞浸润；肉芽组织增生及血管翳形成，软骨面破坏。如病变反复发作，可有软骨下骨板破坏及骨质疏松。到晚期，关节相对的关节面发生纤维粘连，形成纤维性关节强直；如伴有钙盐沉着和骨质增生，则可形成骨性关节强直。几丁糖上述的有选择性抑制成纤维细胞和纤维结缔组织增生，促进组织正常生理性修复，防止疤痕粘连形成作用等等，都对治疗类风湿关节炎，改善预后有很大帮助。另外，临床资料表明风湿性关节炎中一氧化氮(NO)的量是增高的。炎性关节炎动物模型的建立也证实了这一点。NO是一种自由基，能与O2作用形成OH.自由基。细胞因子能刺激骨细胞及滑膜细胞生成NO。在类风湿性关节炎中，肿瘤坏死因于(TNP)和白介素-1(IL-1)是增高的。[14]两者联合作用产生中等量的NO，此时的量能刺激破骨细胞的吸收活性，加快骨关节面的破坏和局部的骨质疏松。魏西秦[15]的研究结果发现自由基可抑制关节软骨细胞DNA、基质蛋白多糖及胶原的合成，同时引起软骨细胞膜性结构的严重损伤。几丁糖有消除体内自由基作用，它可以消除或减弱NO量增高引起的骨关节面破坏和骨质疏松。当然这一论点尚处于实验阶段，需作更多的工作来证实。
, 百拇医药
综上所述，几丁糖作为一种新型高分子生物材料，由于其良好的组织相容性及其它生物学特性，为寻求有效地防治关节炎或减轻其病变程度提供了一条新的方法，具有非常高的研究价值和应用前景。但从目前的情况来看，几丁糖在关节炎中的应用仅仅是开始，还缺少大样本的临床应用报告。此外，尚无人报道几丁糖应用于类风湿性关节炎的治疗，有待于进一步实验和临床研究。
作者简介：章鸣(1972-)，男(汉族)，浙江温岭人，医师。
参考文献
[1] Biagini G,Bertani A,Muzzureui R,et al.Wound management with N-Carboxybutyl chitosan.Biomatenials,1991,12(3):281
[2] Brandenberg G,Laibrock LG,shamnrk,et al.Chitosan:a new topic hemostatic agent for diffuse capillary bleeding in brand tissue.Nurosurgery,1984,1519
, 百拇医药
[3] Reagan BF,Mdnerny VK,Tread well BV,et al.Irragation solutions for arthroscopy:a matabolic study,J Bone Joint Surg(Am),1983,65:629
[4] 吴海山，周维江，张中南，等.老年性退变膝-临床分级，关节镜评价及光电镜观察.中华老年医学杂志，1994，13：332
[5] 吴海山，任春林，钱名菜，等.关节内注射壳多糖预防创伤性关节软骨退变的实验研究.解放军医学杂志，1995，4：250
[6] 邓廉夫，柴本甫，齐进，等.损伤性和骨关节炎性滑膜细胞成骨作用的体外研究.中华骨科杂志，1997，11：369
[7] Klokkevold PR,Lew Ds,Ellis DG,et al.Effect of chitosan on lingual hemostasis in rabbits.J Bone Maxillofac Surg,1991.49(8):858
, 百拇医药
[8] 叶根茂，侯春林.几丁糖预防兔膝关节粘连实验研究.第二军医大学学报，1994，15(3)：241～244
[9] 焦洪新，顾基胜，王民适，等.几丁糖对骨关节手术后防止粘连的作用.中华手外科杂志，1998，(6)：54
[10] 侯春林，陈爱民.几丁糖凝胶预防骨感染的实验.中国修复重建外科杂志，1996，(3)：176
[11] Allan GG,chitosan and related chymes orland Florida press Inc.1984,119～129
[12] Suzuki S,Nakamara T,Tachibana M,chitin,chitosanPra,Int conf Ind,1982,210～217
, http://www.100md.com [13] 永井恒司.日本第105回药学会论文集，1985，89～93
[14] Duff GW Interlerkin-1 in inflammatory joint disease In:bomford H,Henderson S,eds,Interlerkin 1,Inflammatory and disease.Elseriser:Amsterdem,1989,243～245
[15] Wei xq,Wright GC,Sokolof L.The effect of sodium selenide on chondrocytes in monolayer cultrure.Arthritis Rhem,1986,29:660
收稿日期：1998-12-21, 百拇医药
单位：章 鸣 浙江省温岭市骨伤科医院 浙江 温岭 317519；高根德(审阅) 浙江省中医学院骨伤科教研室 浙江 杭州 310009
关键词：几丁糖；骨关节炎；治疗
中国中医骨伤科990427 中图分类法：R684.3 文献标识码：A 文章编号：1005-0205(1999)04-0058-02
几丁糖(chitosaon)是从蟹壳中提炼精制得到的一种高分子物质。蟹壳在《本草纲目》中第四十卷记载：蟹壳(主治)烧存性，蜜调，涂冻疮及蜂蛰伤。酒服，治妇人、儿枕痛及血崩、腹痛、消积。蟹壳经化学溶解掉蛋白质和钙质后剩甲壳素(chitm)，甲壳素脱除乙酰基后得到几丁糖。它的化学名称为聚——葡萄糖胺。许多研究表明它具有促进上皮细胞、内皮细胞生长，抑制成纤维细胞生长的生物学特性，有利于组织生理性愈合，减少疤痕形成，减轻细胞粘连[1，2]等作用本文就几丁糖对关节炎的作用及治疗综述如下。
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1 几丁糖对骨关节炎的治疗状况
骨关节炎(osteoarthritis，OA)是一种严重危害老年人健康的慢性进行性骨关节病，它的主要病理特征是关节软骨退变。而关节内游离体和关节周缘骨赘的形成是OA伴发的重要临床表现，暴露于关节间隙内的硬组织与关节软骨的接触、摩擦，会促进关节软骨的降解，加重OA症状。寻找有效的措施预防此病发生或寻找药物来减轻病变程度是减少关节病废的重要环节。近年来氨基糖类物质对关节软骨的保护学说的提出为治疗骨关节炎提供了新的思路。关节内微环境包括生物力学、营养代谢等因素的改变可引起关节软骨的退变。关节软骨正常结构与功能的维持有赖于软骨细胞和基质成份在形态与代谢方面的正常与稳定，而蛋白多糖在基质代谢中具有重要作用，它是软骨中最为活跃的代谢形式。[3]退变软骨中蛋白多糖含量减少，氨基酸代谢率较正常软骨低下，以透射电镜作超微结构观察也证实了退变软骨细胞的代谢活力降低。[4]几丁糖化学结构为氨基葡萄聚糖，其结构与糖胺多糖(GAGS)相似，可能参与了蛋白多糖代谢。用氚标记的几丁糖溶液作兔关节腔内注射，证明了外源性几丁多糖参与了软骨代谢，并且可以提供外源性氨基酸。[5]吴海山等采用Hu1th法造成兔膝关节不稳定模型，即通过改变膝关节生物力学状态以诱导关节软骨退变建立骨关节炎模型，以几丁糖凝胶作关节腔内注射。八周后，解剖学及组织学观察用药组的软骨膜、软骨细胞及基质的退变程度较对照组明显减轻。
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在OA的发病过程中，关节滑膜成纤维样细胞在体内有成骨作用。[6]几丁糖为一种天然高分子化合物，具有选择性抑制成纤维细胞作用。关节内注射几丁多糖溶液，可以抑制成纤维细胞增生，从而减弱其骨化作用，可以减慢关节软骨的退变，防止OA的进一步发展。
用于OA治疗的几丁糖呈胶冻样物质，其黏度亦于关节软骨近似：且该制剂具有良好的生物相容性而无毒副作用，尚有模拟关节滑液的物理作用，从而保护关节软骨，减缓关节退变的发生。
2 几丁糖对关节手术后防粘连的应用与研究
骨关节手术后引起的关节粘连、强直仍是目前临床上治疗难题之一，许多学者从不同的方面进行了各种研究，然而至今尚无一种理想方法。几丁糖结构为聚氨基葡萄糖，是一种天然高分子聚合物，组织相容性好，对营养物质有通透性，并能在局部停留足够长的时间，完全能起到生物屏障作用。另外，几丁糖还有促进组织生理性修复、抑制疤痕组织形成，[1]良好的止血作用。[7]叶根茂等[8]以几丁糖溶液注射已造成实验性损伤的兔膝关节，3～6周后检查实验组关节活动范围比对照组平均大70.375度。经组织学观察：实验组滑膜形态正常，基质密度低，未见明显的胶原纤维；对照组滑膜上皮萎缩，层次减少，上皮深面大片胶原纤维增生并疤痕化，证明了几丁糖能预防损伤后关节粘连。1994年以来焦洪新等[9]选用上海其胜生物材料技术研究所生产的医用几丁糖
, 百拇医药
在17例骨关节手术结束时涂在关节间隙及表面，同时涂在缝合后的关节囊外周、韧带表面及皮下组织等间隙中，并给予系统的康复治疗。术后3个月开始复查，随访时间为7个月～3年1个月。均未发生关节积血、积液等现象，关节活动度平均为125度。未发现几丁糖过敏及骨关节感染现象，取得了良好的疗效。
3 几丁糖治疗化脓性关节炎
化脓性关节炎局部单剂量应用抗生素，效果不够理想，许多关节感染常常以关节强直而告终。几丁糖是一种无毒可吸收降解及生物相容性良好的天然氨基葡萄聚糖，具有广谱抑菌能力。侯春林等[10]通过动物实验证明了几丁糖对骨感染有缓解作用。国外有人在研究中证实几丁糖醋酸胶状溶液有明显抑菌作用，[11]几丁糖胶状溶液的正电荷对细菌有很强的粘着和吸附作用，抑制了细菌扩散和繁殖。其次，几丁糖能提高动物巨噬细胞中的溶菌酶活性，有利于杀灭细菌，[12]可以推测几丁糖提高免疫功能是降低骨关节感染程度的原因之一。几丁糖属高分子化合物，在体内依靠溶菌酶水解，而降解需要数月，[13]在局部可保留很长时间，使细菌长时间被抑制，便于机体杀灭细菌，使炎症减轻；几丁糖作为一种潜在抗感染的局部药物释放系统(drug deliverysystems，DPS)的良好生物载体，如与适当的抗生素联合应用，极有可能成为代替全身应用抗生素来防治化脓性关节炎的简便有效的方法。
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4 几丁糖对类风湿关节炎的应用可能性
类风湿关节炎的关节病理变化主要为滑膜内B型滑膜细胞(纤维母细胞样细胞)增生，大量T淋巴细胞浸润；肉芽组织增生及血管翳形成，软骨面破坏。如病变反复发作，可有软骨下骨板破坏及骨质疏松。到晚期，关节相对的关节面发生纤维粘连，形成纤维性关节强直；如伴有钙盐沉着和骨质增生，则可形成骨性关节强直。几丁糖上述的有选择性抑制成纤维细胞和纤维结缔组织增生，促进组织正常生理性修复，防止疤痕粘连形成作用等等，都对治疗类风湿关节炎，改善预后有很大帮助。另外，临床资料表明风湿性关节炎中一氧化氮(NO)的量是增高的。炎性关节炎动物模型的建立也证实了这一点。NO是一种自由基，能与O2作用形成OH.自由基。细胞因子能刺激骨细胞及滑膜细胞生成NO。在类风湿性关节炎中，肿瘤坏死因于(TNP)和白介素-1(IL-1)是增高的。[14]两者联合作用产生中等量的NO，此时的量能刺激破骨细胞的吸收活性，加快骨关节面的破坏和局部的骨质疏松。魏西秦[15]的研究结果发现自由基可抑制关节软骨细胞DNA、基质蛋白多糖及胶原的合成，同时引起软骨细胞膜性结构的严重损伤。几丁糖有消除体内自由基作用，它可以消除或减弱NO量增高引起的骨关节面破坏和骨质疏松。当然这一论点尚处于实验阶段，需作更多的工作来证实。
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综上所述，几丁糖作为一种新型高分子生物材料，由于其良好的组织相容性及其它生物学特性，为寻求有效地防治关节炎或减轻其病变程度提供了一条新的方法，具有非常高的研究价值和应用前景。但从目前的情况来看，几丁糖在关节炎中的应用仅仅是开始，还缺少大样本的临床应用报告。此外，尚无人报道几丁糖应用于类风湿性关节炎的治疗，有待于进一步实验和临床研究。
作者简介：章鸣(1972-)，男(汉族)，浙江温岭人，医师。
参考文献
[1] Biagini G,Bertani A,Muzzureui R,et al.Wound management with N-Carboxybutyl chitosan.Biomatenials,1991,12(3):281
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, 百拇医药
[3] Reagan BF,Mdnerny VK,Tread well BV,et al.Irragation solutions for arthroscopy:a matabolic study,J Bone Joint Surg(Am),1983,65:629
[4] 吴海山，周维江，张中南，等.老年性退变膝-临床分级，关节镜评价及光电镜观察.中华老年医学杂志，1994，13：332
[5] 吴海山，任春林，钱名菜，等.关节内注射壳多糖预防创伤性关节软骨退变的实验研究.解放军医学杂志，1995，4：250
[6] 邓廉夫，柴本甫，齐进，等.损伤性和骨关节炎性滑膜细胞成骨作用的体外研究.中华骨科杂志，1997，11：369
[7] Klokkevold PR,Lew Ds,Ellis DG,et al.Effect of chitosan on lingual hemostasis in rabbits.J Bone Maxillofac Surg,1991.49(8):858
, 百拇医药
[8] 叶根茂，侯春林.几丁糖预防兔膝关节粘连实验研究.第二军医大学学报，1994，15(3)：241～244
[9] 焦洪新，顾基胜，王民适，等.几丁糖对骨关节手术后防止粘连的作用.中华手外科杂志，1998，(6)：54
[10] 侯春林，陈爱民.几丁糖凝胶预防骨感染的实验.中国修复重建外科杂志，1996，(3)：176
[11] Allan GG,chitosan and related chymes orland Florida press Inc.1984,119～129
[12] Suzuki S,Nakamara T,Tachibana M,chitin,chitosanPra,Int conf Ind,1982,210～217
, http://www.100md.com [13] 永井恒司.日本第105回药学会论文集，1985，89～93
[14] Duff GW Interlerkin-1 in inflammatory joint disease In:bomford H,Henderson S,eds,Interlerkin 1,Inflammatory and disease.Elseriser:Amsterdem,1989,243～245
[15] Wei xq,Wright GC,Sokolof L.The effect of sodium selenide on chondrocytes in monolayer cultrure.Arthritis Rhem,1986,29:660
收稿日期：1998-12-21, 百拇医药