防己肾毒性概述
作者：马红梅 张伯礼
单位：天津中医学院(300193)
关键词：
990436 1993年，Lancet报道Vanherweghem等首先发现2例青年女性急进性肾间质纤维化与服用含中药防己、厚朴的减肥药有关[1]。至1995年，欧洲同一地区相似病例已超过80人[2]。该病被称为：中草药肾病(Chinese herbs nephropathy,CHN)。由此，既往不受怀疑的中草药制剂在肾脏病发病学中的作用受到关注，中药安全性问题也被广泛提到前所未有的认识高度。笔者针对国际上归咎于防己的CHN报道概述如下。
1 CHN临床和病理表现
临床发现80例病人均为女性，年龄23～65岁，在同一减肥诊所共同接受治疗。1990～1992年所用药剂含防己和厚朴两种中药，半数以上病人血压开始正常，常有与肾衰程度不符的贫血，轻度肾小管蛋白尿，尿沉渣无明显异常，病人肾衰常被忽视，只有经常规血液生化检测才能发现，即使中止该治疗，肾衰进程也常持续数月至数年，而致一半病人要进行肾透析治疗，其中有些病人最终需进行肾移植[2]。
, 百拇医药
病理所见主要是急进性少细胞性间质纤维化呈皮髓质梯度变化，肾小管萎缩和消失，肾小球病灶相对较轻，小叶间和人球小动脉不规则增厚，少数病例的标本中发现不典型肾乳头癌[2]。
2 CHN病因
据报道，CHN只发生在1990～1992年间服用过同一减肥药剂的病人中，该药成分于1990年进行了调整，将原来无毒合剂中的两种成分替换为中药防己和厚朴，对该药胶囊进行植化分析，迅速排除了有毒化合物污染的可能；与汉防己中提取的生物碱对比不能确认所用为该药，从而推测减肥药中所用的防己可能是另一种更有毒性的植物。这一假设被 But 证实，他指出比利时进口的一批中草药中有马兜铃科防己，Haelen等随后也证实了这一点[2～4]。因此，导致CHN的减肥药可能是或混有马兜铃科防己即广防己，其主要成分马兜铃酸(aristolochic acid,AA)可能是中毒元凶，因为AA是强力肾毒性物质，在人体内有蓄积，且有潜在的致突变性。同时也不排除有毒中药与其它成分协同作用，产生毒性的可能[2]。
, 百拇医药
3 防己毒理学概述
防己主要包括防己科木防己Cocculus orbiculatus (L.)D C.、粉防己Stephania tetrandra S. Mooret和马兜铃科广防己Aristolochia fangchi，木防己的主要成分是木防己碱(trilobine)，亚急性毒性试验表明碘化二甲基木防己碱不引起心肝肾明显病理变化。粉防己的主要成分是粉防己碱(tetrandrine，汉防己甲素)，静脉给药中毒剂量时可产生局部组织刺激、肝肾及淋巴组织坏死等，长期口服给药则对肝肾及肾上腺有一定毒性，其中以肝损害为重，且损害程度与药物剂量有一定正比关系。广防己的主要成分是AA，研究表明：AA对家兔、山羊、大鼠、小鼠和人体均有毒性，特别对啮齿类动物有强致癌作用；药代动力学研究提示：AA在人体内有蓄积，对肾脏的损害存在量-毒依赖关系，主要特征是肾小管坏死。德国学者Mengs还在组织学和实验室研究相结合的基础上，观察不同剂量AA的肾毒性，证实其组织学表现为肾小管上皮细胞坏死，功能上血肌酐和尿素氮上升同时伴尿糖、尿蛋白、尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶、尿γ-谷氨酰胺转移酶、尿苹果酸脱氢酶相应增加[5～9]，与CHN肾损害相比较二者接近。
, 百拇医药
关于防己的毒副作用，古人早有察觉，曾形象地比喻说：“防己如险健之人，幸灾乐祸，能首为乱阶”。并明言其用药三忌：“若夫饮食劳倦，阴虚生内热，元气谷食已亏，以防己泄大便，则重亡其血，此不可用一也。如人大渴引饮，是热在上焦肺经气分，宜渗泄，而防己乃下焦血分药，此不可用二也。外伤风寒，邪传肺经，气分湿热，而小便黄赤，乃至不通，此上焦气病，禁用血药，此不可用三也”。指出“大抵上焦湿热者皆不可用。下焦湿热流入十二经，致二阴不通者，然后审而用之”[10]。而不经辨证伍用防己减肥，正如Tai批评的那样[11]，严重违反防己用药及配伍原则，因此，犯忌中毒，在所难免，这种教训应认真吸取。
综上所述，我们有3点认识：1)避免无知用药，防止给病人带来意外的医源性损害；2)严禁无理配伍，特别是中西药配伍使用前，要有可靠的临床和实验依据；3)迫切需要深入研究中药肾毒性机制，从而指导临床安全合理用药。
参 考 文 献
, 百拇医药
1 Vonherweghem J L,et al.Lancet,1993,341:387
2 Van Ypersele de Strihou C,et al.Nephrol Dial Transplant,1995,10:157
3 But P P H.Lancet,1993,341:637
4 Van Haelen M,et al.Lancet,1994,343:174
5 国家中医药管理局《中华本草》编委会.中华本草.(上册).上海：上海科学技术出版社，1998：576、585、630
6 李广勋主编.中药药理毒理与临床.天津：天津科技翻译出版公司，1992：167
7 褚连仲，等.武汉医学杂志，1984，8(4)：258
8 曾美怡，等.中药新药与临床药理，1995，6(2)：48
9 Mengs U,et al.Arch Txicol,1993,67:307
10 明.李时珍著.本草纲目(校点本).上册.北京：人民卫生出版社，1982：1313
11 Tai Y T,et al.Lancet,1993,341:892
(1998-11-27收稿), 百拇医药
单位：天津中医学院(300193)
关键词：
990436 1993年，Lancet报道Vanherweghem等首先发现2例青年女性急进性肾间质纤维化与服用含中药防己、厚朴的减肥药有关[1]。至1995年，欧洲同一地区相似病例已超过80人[2]。该病被称为：中草药肾病(Chinese herbs nephropathy,CHN)。由此，既往不受怀疑的中草药制剂在肾脏病发病学中的作用受到关注，中药安全性问题也被广泛提到前所未有的认识高度。笔者针对国际上归咎于防己的CHN报道概述如下。
1 CHN临床和病理表现
临床发现80例病人均为女性，年龄23～65岁，在同一减肥诊所共同接受治疗。1990～1992年所用药剂含防己和厚朴两种中药，半数以上病人血压开始正常，常有与肾衰程度不符的贫血，轻度肾小管蛋白尿，尿沉渣无明显异常，病人肾衰常被忽视，只有经常规血液生化检测才能发现，即使中止该治疗，肾衰进程也常持续数月至数年，而致一半病人要进行肾透析治疗，其中有些病人最终需进行肾移植[2]。
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病理所见主要是急进性少细胞性间质纤维化呈皮髓质梯度变化，肾小管萎缩和消失，肾小球病灶相对较轻，小叶间和人球小动脉不规则增厚，少数病例的标本中发现不典型肾乳头癌[2]。
2 CHN病因
据报道，CHN只发生在1990～1992年间服用过同一减肥药剂的病人中，该药成分于1990年进行了调整，将原来无毒合剂中的两种成分替换为中药防己和厚朴，对该药胶囊进行植化分析，迅速排除了有毒化合物污染的可能；与汉防己中提取的生物碱对比不能确认所用为该药，从而推测减肥药中所用的防己可能是另一种更有毒性的植物。这一假设被 But 证实，他指出比利时进口的一批中草药中有马兜铃科防己，Haelen等随后也证实了这一点[2～4]。因此，导致CHN的减肥药可能是或混有马兜铃科防己即广防己，其主要成分马兜铃酸(aristolochic acid,AA)可能是中毒元凶，因为AA是强力肾毒性物质，在人体内有蓄积，且有潜在的致突变性。同时也不排除有毒中药与其它成分协同作用，产生毒性的可能[2]。
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3 防己毒理学概述
防己主要包括防己科木防己Cocculus orbiculatus (L.)D C.、粉防己Stephania tetrandra S. Mooret和马兜铃科广防己Aristolochia fangchi，木防己的主要成分是木防己碱(trilobine)，亚急性毒性试验表明碘化二甲基木防己碱不引起心肝肾明显病理变化。粉防己的主要成分是粉防己碱(tetrandrine，汉防己甲素)，静脉给药中毒剂量时可产生局部组织刺激、肝肾及淋巴组织坏死等，长期口服给药则对肝肾及肾上腺有一定毒性，其中以肝损害为重，且损害程度与药物剂量有一定正比关系。广防己的主要成分是AA，研究表明：AA对家兔、山羊、大鼠、小鼠和人体均有毒性，特别对啮齿类动物有强致癌作用；药代动力学研究提示：AA在人体内有蓄积，对肾脏的损害存在量-毒依赖关系，主要特征是肾小管坏死。德国学者Mengs还在组织学和实验室研究相结合的基础上，观察不同剂量AA的肾毒性，证实其组织学表现为肾小管上皮细胞坏死，功能上血肌酐和尿素氮上升同时伴尿糖、尿蛋白、尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶、尿γ-谷氨酰胺转移酶、尿苹果酸脱氢酶相应增加[5～9]，与CHN肾损害相比较二者接近。
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关于防己的毒副作用，古人早有察觉，曾形象地比喻说：“防己如险健之人，幸灾乐祸，能首为乱阶”。并明言其用药三忌：“若夫饮食劳倦，阴虚生内热，元气谷食已亏，以防己泄大便，则重亡其血，此不可用一也。如人大渴引饮，是热在上焦肺经气分，宜渗泄，而防己乃下焦血分药，此不可用二也。外伤风寒，邪传肺经，气分湿热，而小便黄赤，乃至不通，此上焦气病，禁用血药，此不可用三也”。指出“大抵上焦湿热者皆不可用。下焦湿热流入十二经，致二阴不通者，然后审而用之”[10]。而不经辨证伍用防己减肥，正如Tai批评的那样[11]，严重违反防己用药及配伍原则，因此，犯忌中毒，在所难免，这种教训应认真吸取。
综上所述，我们有3点认识：1)避免无知用药，防止给病人带来意外的医源性损害；2)严禁无理配伍，特别是中西药配伍使用前，要有可靠的临床和实验依据；3)迫切需要深入研究中药肾毒性机制，从而指导临床安全合理用药。
参 考 文 献
, 百拇医药
1 Vonherweghem J L,et al.Lancet,1993,341:387
2 Van Ypersele de Strihou C,et al.Nephrol Dial Transplant,1995,10:157
3 But P P H.Lancet,1993,341:637
4 Van Haelen M,et al.Lancet,1994,343:174
5 国家中医药管理局《中华本草》编委会.中华本草.(上册).上海：上海科学技术出版社，1998：576、585、630
6 李广勋主编.中药药理毒理与临床.天津：天津科技翻译出版公司，1992：167
7 褚连仲，等.武汉医学杂志，1984，8(4)：258
8 曾美怡，等.中药新药与临床药理，1995，6(2)：48
9 Mengs U,et al.Arch Txicol,1993,67:307
10 明.李时珍著.本草纲目(校点本).上册.北京：人民卫生出版社，1982：1313
11 Tai Y T,et al.Lancet,1993,341:892
(1998-11-27收稿), 百拇医药