霉酚酸酯治疗Ⅲ型新月体肾炎(附3例报道)
作者：胡伟新 唐 政 程 震 章海涛 陈惠萍 刘志红 黎磊石
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所(南京，210002)
关键词：霉酚酸酯；新月体肾炎；免疫抑制剂
肾脏病与透析肾移植杂志990405 摘 要 目的：观察霉酚酸酯(MMF)治疗Ⅲ型新月体肾炎(Ⅲ型CGN)的疗效。 方法：3例血清抗中性粒细胞抗体阴性，肾活检为Ⅲ型CGN患者，在甲基强的松龙冲击治疗后应用MMF(1.0 g/d)治疗，观察MMF治疗后尿蛋白、血尿和肾功能变化，同时行重复肾活检观察肾组织学改变。 结果：3例患者治疗后肾脏损伤明显减轻，蛋白尿、血尿均显著减少，随访一年，2例患者肾功能恢复正常。治疗过程中病情平稳未出现严重副作用。重复肾活检均显示活动性病变显著改善，新月体、节段坏死、肾小球炎细胞浸润、间质血管炎消失或显著减少。一例伴肝硬化和糖尿病者应用MMF后也取得显著疗效，肝功能保持良好。 结论：MMF有望在新月体肾炎的治疗上发挥独特的作用。
, 百拇医药
EXPERIENCE WITH MYCOPHENOLATE MOFETIL TREATMENT IN PAUCI-IMMUNE CRESCENTIC GLOMERULONEPHRITIS
Hu Weixin，Tang Zheng，Chen Zhaohong，Li Leishi
Research Institute of Nephrology，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210002
OBJECTIVE To report our experience with mycophenolate mofetil(MMF)treatment in three patients with pauci-immune crescentic glomerulonephritis(PCGN).
, 百拇医药
METHODOLOGY Three cases of serum anti-neutrophil cytoplasmic antibody negative PCGN were treated with a regime of pulse intravenous methylprednisolon and oral MMF(0.5gram，twice daily).Clinical data as urinary protein excretion，serum creatinine，hematuria were sequentially investigated.Pathology of renal biopsy was analyzed in all the three cases，including the post-treatment rebiopsy data in two of the three cases.
RESULTS Clinically，severe azotemia，large amount of proteinuria and hematuria were all presented in the three cases.And pathologically，crescent formation，glomerular capillary necrosis and interstitial arterial vasculitis were found in all the pre-treatment biopsy sections.After 8-12 months′MMF treatment，serum creatinine decreased into normal range in 2 of the 3 cases，complete remission of proteinuria was achieved in 2 cases，and hematuria was significantly improved.Analysis of the post-treatment rebiopsy data revealed that percentage of crescents formation，degree of active lesions as glomerular capillary necrosis and interstitial arterial vasculitits were remarkably reduced.
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CONCLUSION Our experience suggests that PCGN as a variant of small size vasculitis with renal involvement is responsive to MMF treatment.
Key words mycophenolate mofetil crescentic glomerulonephritis vasculitis
Ⅲ型新月体肾炎(Ⅲ型CGN)是一特殊类型新月体肾炎，其特点是肾组织病变中缺乏免疫复合物沉积(寡免疫复合物型)，本组病例部分与系统性血管炎如微型多血管炎或Wegener肉芽肿相关，另一部分无系统性血管炎表现，但血清抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性，少部分特发性者ANCA阴性。目前认为无系统性血管炎表现的Ⅲ型CGN，特别是血清ANCA阳性者，实际上仍是一种系统性血管炎在肾脏的表现，也有人称之为局限于肾脏的血管炎。对Ⅲ型新月体肾炎患者的传统治疗方法仍是皮质激素联合环磷酰胺间断冲击治疗[1]，疗效不很理想。
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霉酚酸酯(MMF)是近年出现的一种新型免疫抑制剂，具有独特的免疫抑制效应[2]，我们的研究表明，MMF对严重狼疮性肾炎伴袢坏死和间质血管炎者有良好治疗作用[3]，MMF治疗系统性血管炎已见少数个案报道[4]。由此推测MMF对Ⅲ型CGN可能有效。为此，我们应用MMF治疗3例Ⅲ型CGN取得了良好效果。
1 病例报告
1.1 [病例1] 女性患者，52岁，2年前发现血压升高，17.3～18.7/13.3 kPa左右，服罗布麻、心痛定、卡托普利治疗，血压维持正常。入院前2个月无诱因出现持续无痛性、全程性肉眼血尿，伴双下肢浮肿，并逐渐出现尿量减少、恶心、呕吐。外院检查发现尿蛋白+～2+，红细胞2+～3+，白细胞少量，BUN 12.6 mmol/L，SCr 248 μmol/L。SCr进行性升高，入院前SCr已升至470 μmol/L。病程中无皮疹、关节痛、腹痛、黑便、咯血等表现。既往有乙型肝炎史。
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入院检查：血压21.3/13.3 kPa，贫血貌，全身皮肤粘膜无黄染及出血点，浅表淋巴结不肿大。心肺检查未见异常，腹略膨隆，肝脾肋下未及，移动性浊音阳性。双下肢轻度浮肿。外周血WBC 10.1×109/L，Hb 62 g/L，外周血图片检查未见红细胞碎片。尿蛋白3.48 g/24h，肉眼血尿，尿红细胞计数2100万/ml(多形型)。血清白蛋白 28.4 g/L，球蛋白40.5 g/L，SGOT 85 U/L，SGPT 96 U/L，BUN 24.7 mmol/L，Cr 519 μmol/L，空腹血糖5.8 mmol/L，餐后血糖13.7 mmol/L，糖化血红蛋白7.5%。ANA及ANCA阴性(荧光法及ELISA法)，补体水平正常。冷球蛋白161.9 mg/L。血清HBsAg，HBcAb，HBV-DNA均阳性。B超：肝体积正常，边缘变钝，实质回声不均匀，门静脉内径1.4cm。脾脏无增大。肾脏大小：左肾102mm×52.8mm×53mm，右肾104mm×47mm×51mm。胸片：两肺肺纹增多。ECG示窦性心律。心脏超声显示左室舒张功能降低，无心包积液。
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肾活检结果：16个肾小球中8个有新月体形成(50%)，1个为上皮性，4个为纤维上皮性，3个纤维性。肾小球细胞数110～130个/球，系膜细胞增多，基质增加，一处节段袢坏死。丝球体多处与囊壁粘连。PASM-Masson：肾小球周边袢未见双轨。小管-间质病变重，小管萎缩，基膜增厚，“小管炎”多见，灶性上皮细胞坏死，管腔内较多蛋白管型，红细胞及白细胞聚集。浸润细胞弥漫分布，较多嗜酸细胞，少数浆细胞，轻度纤维化。小动脉见炎细胞浸润及内膜增厚，管腔闭锁。免疫荧光检查：肾小球及血管壁无免疫复合物及补体沉积。临床病理诊断：①Ⅲ型新月体肾炎；②慢性活动性乙型肝炎；③2型糖尿病。
入院后持续肉眼血尿，尿量500 ml/d，氮质血症(SGr升至795 μmol/L)、贫血逐渐加重而行间断血液透析。明确诊断后即行甲基强的松龙冲击治疗(0.5 g/d×6日)，继以霉酚酸酯1.0 g/d及强的松 20 mg/d维持治疗。尿量逐渐增加至2000 ml/d，肾功能改善，肉眼血尿消失。治疗3个月后SCr降至154 μmol/L，尿蛋白降至0.47 g/24h(见图1)，尿红细胞降至155万/ml，MMF减量至0.5 g/d，行重复肾活检。结果：12个肾小球，7个球性废弃(58.3%)，2个节段纤维性新月体。肾小球细胞数80～90个/球，系膜细胞增多，基质增殖，系膜区增宽，袢开放良好，数处囊壁与丝球体粘连。约30%小管基膜增厚，上皮细胞扁平，少数空泡变性，管腔内较多蛋白管型。间质区域增宽，动脉管壁增厚。与首次活检结果比较，急性炎症基本消失，病变趋于慢性化。
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继续随访一年，MMF 0.25 g/d维持，尿蛋白持续阴性，镜下血尿消失，血浆白蛋白35～40 g/L，SCr 129 μmol/L(见图2)。肝功能保持稳定，血糖控制良好。
图1 MMF治疗后尿蛋白变化
图2 MMF治疗后血肌酐变化
1.2 [病例2] 36岁男性患者，以往身体健康。入院前1月发现浮肿，尿蛋白1.63 g/24h，尿红细胞975万/ml，伴肾功能减退，BUN 18.8 mmol/L，SCr 355 μmol/L。患者有反复低热病史1年，病程中无高血压，无夜尿增多。入院检查：血压18.0/10.0 kPa，全身皮肤未见皮疹和色素沉着，无其它阳性体征。外周血WBC 4.2×109/L，Hb 103 g/L。尿蛋白3.46 g/24 h，尿红细胞计数1810万/ml(肉眼血尿)。血清白蛋白38.8 g/L，球蛋白 22.8 g/L，BUN 17.0 mmol/L，SCr 380 μmol/L。ANA阴性，补体水平正常。ANCA(荧光法及ELIS法)均阴性。冷球蛋白202.7 mg/L。双肾B超增大，胸片两肺未见病灶，ECG示左室高电压。
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肾活检结果：22个肾小球，无分叶及硬化，12个新月体(54.5%)，2个上皮性，3个纤维上皮性，7个纤维性。多个毛细血管袢见节段坏死，与囊壁粘连。球内3～5个单核细胞浸润，系膜基质增殖明显。PASM-Masson：血管袢无双轨。灶性小管基膜增厚，少数小管上皮细胞扁平，少量“小管炎”，管腔内见蛋白、红细胞管型。间质浸润细胞弥漫分布，入球小动脉及小叶间动脉单个核细胞浸润。免疫荧光：仅C3++呈颗粒状分布于系膜区及血管袢。
临床病理诊断：Ⅲ型新月体肾炎。给予甲基强的松龙冲击治疗(0.5 g/d×4d)，继以霉酚酸酯1.0 g/d及强的松45 mg/d治疗。治疗后尿量增加，肾功能逐渐改善，肉眼血尿在MMF治疗一个月后消失。半年后SCr降至136 μmol/L，尿蛋白0.43 g/24h，尿红细胞58万/ml，行重复肾活检。结果：16个肾小球中5个球性废弃，其周均见纤维性渗出。未废弃肾小球尚见3个节段纤维性新月体。肾小球细胞数100～110个/球，系膜细胞增生，基质增多，多数球袢开放不佳，呈皱缩状，伴囊壁增厚。PASM-Masson：肾小球基底膜未见异常。片状小管基膜增厚、萎缩，少量蛋白管型，间质区域增宽、纤维化，浸润细胞弥漫分布，灶性聚集。数处动脉管壁增厚，有的闭锁。与首次活检比较，肾小球增生活动性病变减轻。MMF减至0.75 g/d，2个月后肾功能进一步好转，SCr降至118 μmol/L，尿蛋白阴性，尿红细胞53万/ml，MMF再减至0.5 g/d维持，合并小剂量强的松。随访一年，尿蛋白持续阴性，少量镜下血尿，SCr 97 μmol/L(尿蛋白和SCr变化见图1、图2)，患者体力明显恢复，正常参加工作。
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1.3 [病例3] 男性，38岁，5年前发现血压“偏高”。一年后曾于当地医院尿检发现镜下血尿，无蛋白尿，未予治疗。入院前2个月出现浮肿，尿蛋白2+，尿红细胞3～5/HP，肾功能正常，未治疗。3年前发现左肾结石，曾服中药排石及行碎石治疗。病程中无皮疹、关节痛、腹痛、便血等表现。入院检查：血压18.5/12.7 kPa，无阳性体征。外周血WBC 4.2×109/L，Hb 103 g/L。尿蛋白2.05 g/24h，尿红细胞计数810万/ml(多形型)。血清白蛋白38.8 g/L，球蛋白22.8 g/L，BUN 17.0 mmol/L，SCr 180 μmol/L。ANA、荧光法ANCA及MPO-ANCA阴性，冷球蛋白202.7 mg/L，补体水平正常。B超肝胰脾未见异常，双肾大小正常，胸片未见异常，ECG示左室高电压。双肾动脉彩色多普勒无明显异常。
肾活检结果：20个肾小球中2个球性硬化，12个节段新月体(60%)，其中5个纤维上皮性，3个纤维性，其余肾小球细胞数140～150个/球，系膜细胞增生，部分球节段袢内内皮细胞增生，浸润细胞1～4个/球，袢开放欠佳，轻度皱缩，数处节段袢坏死，并与囊壁粘连。无新月体形成的小球见壁层上皮增生，囊壁节段增厚、分层，部分断裂。PASM-Masson：肾小球周边袢未见双轨及分层。小灶性小管基膜增厚，少量蛋白管型，间质浸润细胞弥漫分布，数处灶性聚集。入球动脉见炎细胞浸润。免疫荧光检查未见免疫球蛋白及补体沉积。
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临床病理诊断：Ⅲ型新月体肾炎。给予甲基强的松龙静脉注射，1.0 g/d，共3日，继以霉酚酸酯1.0 g/d及强的松30 mg/d维持治疗，并予心痛定、开搏通降压治疗。治疗后尿检异常逐渐好转，MMF在治疗4个月后减至0.5 g/d维持。随访8个月时尿蛋白减少至0.94 g/24h，红细胞63万/ml，SCr 184 μmol/L，行重复肾活检，结果：18个肾小球中1个球性硬化，1个纤维性新月体。其余肾小球细胞数100～110个/球，系膜细胞增生，基质增多，系膜区增宽，袢开放良好，仅1个球见节段袢坏死。大部分小球囊壁增厚、分层明显。PASM-Masson：肾小球毛细血管基底膜未见异常。30%小管基膜增厚，小管萎缩，间质灶性区域增宽，浸润细胞灶性分布，间质动脉管壁增厚。与首次活检比较，病变明显改善，新月体、节段坏死及肾小球炎细胞浸润减少，但小管间质慢性化病变较前加重。
2 讨 论
本文3例患者，临床均表现为大量蛋白尿、血尿和肾功能不全，肾活检发现大量新月体形成，免疫荧光检查均无免疫复合物沉积，符合Ⅲ型CGN。同时所有病例有肾小球毛细血管袢坏死，间质小动脉炎细胞浸润，需考虑坏死性小血管炎，但因无肾外血管炎征象，血清ANCA阴性，因此仍诊断为Ⅲ型新月体肾炎。也有学者认为这类新月体肾炎，特别是伴血清ANCA阳性者本质上属于血管炎，称之为局限于肾脏的血管炎，肾小球毛细血管袢坏死可能是新月体形成的主要因素，临床一般按血管炎进行治疗。
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新月体肾炎及血管炎的传统治疗仍是激素联合间断环磷酰胺(CTX)冲击疗法[1]。与单纯激素治疗相比，激素联合CTX的疗效有所提高，但仍存在以下问题：①副反应如感染、肝脏和骨髓的毒性作用等发生率高，影响治疗，甚至加重病情；②缓解后易复发；③部分患者治疗无效。因此临床亟需疗效高、副作用小的新疗法，MMF有可能在这一领域发挥独特的作用。
MMF是一种新型免疫抑制剂[2]，可逆性地抑制鸟嘌呤核苷酸经典合成途径(de novo pathway)，由于淋巴细胞的生长比其它细胞更依赖这一合成途径，因此，MMF选择性地抑制T、B淋巴细胞增生，避免了对肝脏和骨髓的毒性作用。MMF能抑制抗体产生、阻止细胞毒性T细胞生成、抑制血管内皮、平滑肌增生以及抑制粘附分子合成。我们从MMF治疗难治性狼疮性肾炎(LN)的研究中发现，MMF对LN伴血管炎的病例有效[3]，而传统免疫抑制剂对LN的这种病变往往无效。有报道MMF成功地治疗了肾移植血管性排斥反应[5]，这些研究表明，MMF对免疫介导的血管炎性病变有较好的治疗作用。MMF治疗血管炎已见少量个案报道，如Nowack等[4]应用MMF联合激素治疗了4例ANCA阳性血管炎，随访7～10个月，ANCA滴度下降，病情稳定，无血管炎复发。
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本文3例坏死性新月体肾炎患者，病情较重，均有严重肾功能不全。经MMF联合激素诱导治疗后均取得了较好的疗效，肾脏损伤显著减轻，2例患者肾功能恢复正常，蛋白尿缓解。治疗初，例1、2患者伴有肉眼血尿，甲基强的松龙冲击治疗后血尿未减轻，经过MMF治疗后肉眼血尿才消失，并且镜下血尿进一步减轻。重复肾活检也证明经过MMF治疗后肾脏病变明显减轻，表明MMF联合激素能迅速缓解新月体肾炎的肾脏病变。而且经MMF治疗后随访了一年，激素和MMF均逐渐减量，病情仍保持稳定。
因此，MMF治疗Ⅲ型CGN和血管炎有一定前景，特别在那些对常用免疫抑制药有禁忌证的病例，MMF更具优越性。本文例1伴有糖尿病和严重肝损害，无法长期使用皮质激素和细胞毒药物。MMF治疗后血管炎活动得到控制，病情好转，肝功能保持稳定，整个过程顺利。
目前由于MMF价格昂贵，临床上争取用较小剂量取得最好效果，又要避免副反应。本文3例患者MMF治疗前均接受了甲基强的松龙冲击治疗，MMF起始剂量均为1.0 g/d，取得了较好的疗效，且无胃肠道反应、感染、骨髓抑制和肝功能异常等副作用。表明MMF联合激素治疗肾血管炎时，MMF 1.0 g/d已能取得满意疗效，副反应又小。Nowack[4]报道，MMF用于血管炎维持阶段治疗的剂量为2.0 g/d，明显大于本文2例所用的剂量。在MMF治疗LN的研究中，作者发现MMF剂量与感染发生直接相关，并发感染者绝大多数MMF剂量>1.5 g/d。由于MMF治疗血管炎的例数有限，最合适的剂量有待临床进一步探讨。
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本文3例在病情明显好转后MMF即开始减量，例1、例2、例3分别在疗程3个月、4个月、6个月后减至0.5 g/d、0.75 g/d、0.5 g/d，例2在8个月后再减至0.5 g/d维持，其余2例也以0.5 g/d维持。在随访时间内病情一直稳定，无血管炎复发。从这3例临床治疗情况分析，MMF诱导治疗时间至少3个月，在联合小剂量激素的同时，MMF 0.5 g/d维持剂量能有效地预防血管炎复发。这与MMF治疗狼疮性肾炎的剂量相似[6]。
尽管目前MMF治疗新月体肾炎和血管炎的病例数有限，对其确切疗效尚需临床进一步证实，但根据本文初步临床观察和文献报道的结果，MMF在这类严重肾炎的治疗上开辟了一条新的途径。
作者简介：程 震 第二军医大学硕士研究生
参考文献
1 胡伟新.系统性血管炎治疗进展.肾脏病与透析肾移植杂志，1993，6：512
, 百拇医药
2 胡伟新.霉酚酸酯治疗狼疮性肾炎及系统性血管炎展望.肾脏病与透析肾移植杂志，1998，7(3)：264
3 胡伟新，刘志红，陈惠萍等.霉酚酸酯治疗顽固性Ⅳ型狼疮性肾炎.肾脏病与透析肾移植杂志，1998，7(6)：427
4 Nowack R，Birck R，van der Woude FJ.Mycophenolate mofetil for systemic vasculitis and IgA nephropathy.Lancet，1997，349：774
5 Ahsan N，Holman MJ，Katz DA et al.Successful reversal of acute vascular rejection in a renal allograft with combined mycophenolate mofetil and tacrolimus as primary immunotherapy.Clin Transplant，1997，11(2)：94
6 胡伟新，唐 政，刘志红等.霉酚酸酯治疗Ⅳ型狼疮性肾炎的临床和病理研究(待发表)
(1999-07-03收稿), 百拇医药
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所(南京，210002)
关键词：霉酚酸酯；新月体肾炎；免疫抑制剂
肾脏病与透析肾移植杂志990405 摘 要 目的：观察霉酚酸酯(MMF)治疗Ⅲ型新月体肾炎(Ⅲ型CGN)的疗效。 方法：3例血清抗中性粒细胞抗体阴性，肾活检为Ⅲ型CGN患者，在甲基强的松龙冲击治疗后应用MMF(1.0 g/d)治疗，观察MMF治疗后尿蛋白、血尿和肾功能变化，同时行重复肾活检观察肾组织学改变。 结果：3例患者治疗后肾脏损伤明显减轻，蛋白尿、血尿均显著减少，随访一年，2例患者肾功能恢复正常。治疗过程中病情平稳未出现严重副作用。重复肾活检均显示活动性病变显著改善，新月体、节段坏死、肾小球炎细胞浸润、间质血管炎消失或显著减少。一例伴肝硬化和糖尿病者应用MMF后也取得显著疗效，肝功能保持良好。 结论：MMF有望在新月体肾炎的治疗上发挥独特的作用。
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Hu Weixin，Tang Zheng，Chen Zhaohong，Li Leishi
Research Institute of Nephrology，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210002
OBJECTIVE To report our experience with mycophenolate mofetil(MMF)treatment in three patients with pauci-immune crescentic glomerulonephritis(PCGN).
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METHODOLOGY Three cases of serum anti-neutrophil cytoplasmic antibody negative PCGN were treated with a regime of pulse intravenous methylprednisolon and oral MMF(0.5gram，twice daily).Clinical data as urinary protein excretion，serum creatinine，hematuria were sequentially investigated.Pathology of renal biopsy was analyzed in all the three cases，including the post-treatment rebiopsy data in two of the three cases.
RESULTS Clinically，severe azotemia，large amount of proteinuria and hematuria were all presented in the three cases.And pathologically，crescent formation，glomerular capillary necrosis and interstitial arterial vasculitis were found in all the pre-treatment biopsy sections.After 8-12 months′MMF treatment，serum creatinine decreased into normal range in 2 of the 3 cases，complete remission of proteinuria was achieved in 2 cases，and hematuria was significantly improved.Analysis of the post-treatment rebiopsy data revealed that percentage of crescents formation，degree of active lesions as glomerular capillary necrosis and interstitial arterial vasculitits were remarkably reduced.
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CONCLUSION Our experience suggests that PCGN as a variant of small size vasculitis with renal involvement is responsive to MMF treatment.
Key words mycophenolate mofetil crescentic glomerulonephritis vasculitis
Ⅲ型新月体肾炎(Ⅲ型CGN)是一特殊类型新月体肾炎，其特点是肾组织病变中缺乏免疫复合物沉积(寡免疫复合物型)，本组病例部分与系统性血管炎如微型多血管炎或Wegener肉芽肿相关，另一部分无系统性血管炎表现，但血清抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性，少部分特发性者ANCA阴性。目前认为无系统性血管炎表现的Ⅲ型CGN，特别是血清ANCA阳性者，实际上仍是一种系统性血管炎在肾脏的表现，也有人称之为局限于肾脏的血管炎。对Ⅲ型新月体肾炎患者的传统治疗方法仍是皮质激素联合环磷酰胺间断冲击治疗[1]，疗效不很理想。
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霉酚酸酯(MMF)是近年出现的一种新型免疫抑制剂，具有独特的免疫抑制效应[2]，我们的研究表明，MMF对严重狼疮性肾炎伴袢坏死和间质血管炎者有良好治疗作用[3]，MMF治疗系统性血管炎已见少数个案报道[4]。由此推测MMF对Ⅲ型CGN可能有效。为此，我们应用MMF治疗3例Ⅲ型CGN取得了良好效果。
1 病例报告
1.1 [病例1] 女性患者，52岁，2年前发现血压升高，17.3～18.7/13.3 kPa左右，服罗布麻、心痛定、卡托普利治疗，血压维持正常。入院前2个月无诱因出现持续无痛性、全程性肉眼血尿，伴双下肢浮肿，并逐渐出现尿量减少、恶心、呕吐。外院检查发现尿蛋白+～2+，红细胞2+～3+，白细胞少量，BUN 12.6 mmol/L，SCr 248 μmol/L。SCr进行性升高，入院前SCr已升至470 μmol/L。病程中无皮疹、关节痛、腹痛、黑便、咯血等表现。既往有乙型肝炎史。
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入院检查：血压21.3/13.3 kPa，贫血貌，全身皮肤粘膜无黄染及出血点，浅表淋巴结不肿大。心肺检查未见异常，腹略膨隆，肝脾肋下未及，移动性浊音阳性。双下肢轻度浮肿。外周血WBC 10.1×109/L，Hb 62 g/L，外周血图片检查未见红细胞碎片。尿蛋白3.48 g/24h，肉眼血尿，尿红细胞计数2100万/ml(多形型)。血清白蛋白 28.4 g/L，球蛋白40.5 g/L，SGOT 85 U/L，SGPT 96 U/L，BUN 24.7 mmol/L，Cr 519 μmol/L，空腹血糖5.8 mmol/L，餐后血糖13.7 mmol/L，糖化血红蛋白7.5%。ANA及ANCA阴性(荧光法及ELISA法)，补体水平正常。冷球蛋白161.9 mg/L。血清HBsAg，HBcAb，HBV-DNA均阳性。B超：肝体积正常，边缘变钝，实质回声不均匀，门静脉内径1.4cm。脾脏无增大。肾脏大小：左肾102mm×52.8mm×53mm，右肾104mm×47mm×51mm。胸片：两肺肺纹增多。ECG示窦性心律。心脏超声显示左室舒张功能降低，无心包积液。
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肾活检结果：16个肾小球中8个有新月体形成(50%)，1个为上皮性，4个为纤维上皮性，3个纤维性。肾小球细胞数110～130个/球，系膜细胞增多，基质增加，一处节段袢坏死。丝球体多处与囊壁粘连。PASM-Masson：肾小球周边袢未见双轨。小管-间质病变重，小管萎缩，基膜增厚，“小管炎”多见，灶性上皮细胞坏死，管腔内较多蛋白管型，红细胞及白细胞聚集。浸润细胞弥漫分布，较多嗜酸细胞，少数浆细胞，轻度纤维化。小动脉见炎细胞浸润及内膜增厚，管腔闭锁。免疫荧光检查：肾小球及血管壁无免疫复合物及补体沉积。临床病理诊断：①Ⅲ型新月体肾炎；②慢性活动性乙型肝炎；③2型糖尿病。
入院后持续肉眼血尿，尿量500 ml/d，氮质血症(SGr升至795 μmol/L)、贫血逐渐加重而行间断血液透析。明确诊断后即行甲基强的松龙冲击治疗(0.5 g/d×6日)，继以霉酚酸酯1.0 g/d及强的松 20 mg/d维持治疗。尿量逐渐增加至2000 ml/d，肾功能改善，肉眼血尿消失。治疗3个月后SCr降至154 μmol/L，尿蛋白降至0.47 g/24h(见图1)，尿红细胞降至155万/ml，MMF减量至0.5 g/d，行重复肾活检。结果：12个肾小球，7个球性废弃(58.3%)，2个节段纤维性新月体。肾小球细胞数80～90个/球，系膜细胞增多，基质增殖，系膜区增宽，袢开放良好，数处囊壁与丝球体粘连。约30%小管基膜增厚，上皮细胞扁平，少数空泡变性，管腔内较多蛋白管型。间质区域增宽，动脉管壁增厚。与首次活检结果比较，急性炎症基本消失，病变趋于慢性化。
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继续随访一年，MMF 0.25 g/d维持，尿蛋白持续阴性，镜下血尿消失，血浆白蛋白35～40 g/L，SCr 129 μmol/L(见图2)。肝功能保持稳定，血糖控制良好。
图1 MMF治疗后尿蛋白变化
图2 MMF治疗后血肌酐变化
1.2 [病例2] 36岁男性患者，以往身体健康。入院前1月发现浮肿，尿蛋白1.63 g/24h，尿红细胞975万/ml，伴肾功能减退，BUN 18.8 mmol/L，SCr 355 μmol/L。患者有反复低热病史1年，病程中无高血压，无夜尿增多。入院检查：血压18.0/10.0 kPa，全身皮肤未见皮疹和色素沉着，无其它阳性体征。外周血WBC 4.2×109/L，Hb 103 g/L。尿蛋白3.46 g/24 h，尿红细胞计数1810万/ml(肉眼血尿)。血清白蛋白38.8 g/L，球蛋白 22.8 g/L，BUN 17.0 mmol/L，SCr 380 μmol/L。ANA阴性，补体水平正常。ANCA(荧光法及ELIS法)均阴性。冷球蛋白202.7 mg/L。双肾B超增大，胸片两肺未见病灶，ECG示左室高电压。
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肾活检结果：22个肾小球，无分叶及硬化，12个新月体(54.5%)，2个上皮性，3个纤维上皮性，7个纤维性。多个毛细血管袢见节段坏死，与囊壁粘连。球内3～5个单核细胞浸润，系膜基质增殖明显。PASM-Masson：血管袢无双轨。灶性小管基膜增厚，少数小管上皮细胞扁平，少量“小管炎”，管腔内见蛋白、红细胞管型。间质浸润细胞弥漫分布，入球小动脉及小叶间动脉单个核细胞浸润。免疫荧光：仅C3++呈颗粒状分布于系膜区及血管袢。
临床病理诊断：Ⅲ型新月体肾炎。给予甲基强的松龙冲击治疗(0.5 g/d×4d)，继以霉酚酸酯1.0 g/d及强的松45 mg/d治疗。治疗后尿量增加，肾功能逐渐改善，肉眼血尿在MMF治疗一个月后消失。半年后SCr降至136 μmol/L，尿蛋白0.43 g/24h，尿红细胞58万/ml，行重复肾活检。结果：16个肾小球中5个球性废弃，其周均见纤维性渗出。未废弃肾小球尚见3个节段纤维性新月体。肾小球细胞数100～110个/球，系膜细胞增生，基质增多，多数球袢开放不佳，呈皱缩状，伴囊壁增厚。PASM-Masson：肾小球基底膜未见异常。片状小管基膜增厚、萎缩，少量蛋白管型，间质区域增宽、纤维化，浸润细胞弥漫分布，灶性聚集。数处动脉管壁增厚，有的闭锁。与首次活检比较，肾小球增生活动性病变减轻。MMF减至0.75 g/d，2个月后肾功能进一步好转，SCr降至118 μmol/L，尿蛋白阴性，尿红细胞53万/ml，MMF再减至0.5 g/d维持，合并小剂量强的松。随访一年，尿蛋白持续阴性，少量镜下血尿，SCr 97 μmol/L(尿蛋白和SCr变化见图1、图2)，患者体力明显恢复，正常参加工作。
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1.3 [病例3] 男性，38岁，5年前发现血压“偏高”。一年后曾于当地医院尿检发现镜下血尿，无蛋白尿，未予治疗。入院前2个月出现浮肿，尿蛋白2+，尿红细胞3～5/HP，肾功能正常，未治疗。3年前发现左肾结石，曾服中药排石及行碎石治疗。病程中无皮疹、关节痛、腹痛、便血等表现。入院检查：血压18.5/12.7 kPa，无阳性体征。外周血WBC 4.2×109/L，Hb 103 g/L。尿蛋白2.05 g/24h，尿红细胞计数810万/ml(多形型)。血清白蛋白38.8 g/L，球蛋白22.8 g/L，BUN 17.0 mmol/L，SCr 180 μmol/L。ANA、荧光法ANCA及MPO-ANCA阴性，冷球蛋白202.7 mg/L，补体水平正常。B超肝胰脾未见异常，双肾大小正常，胸片未见异常，ECG示左室高电压。双肾动脉彩色多普勒无明显异常。
肾活检结果：20个肾小球中2个球性硬化，12个节段新月体(60%)，其中5个纤维上皮性，3个纤维性，其余肾小球细胞数140～150个/球，系膜细胞增生，部分球节段袢内内皮细胞增生，浸润细胞1～4个/球，袢开放欠佳，轻度皱缩，数处节段袢坏死，并与囊壁粘连。无新月体形成的小球见壁层上皮增生，囊壁节段增厚、分层，部分断裂。PASM-Masson：肾小球周边袢未见双轨及分层。小灶性小管基膜增厚，少量蛋白管型，间质浸润细胞弥漫分布，数处灶性聚集。入球动脉见炎细胞浸润。免疫荧光检查未见免疫球蛋白及补体沉积。
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临床病理诊断：Ⅲ型新月体肾炎。给予甲基强的松龙静脉注射，1.0 g/d，共3日，继以霉酚酸酯1.0 g/d及强的松30 mg/d维持治疗，并予心痛定、开搏通降压治疗。治疗后尿检异常逐渐好转，MMF在治疗4个月后减至0.5 g/d维持。随访8个月时尿蛋白减少至0.94 g/24h，红细胞63万/ml，SCr 184 μmol/L，行重复肾活检，结果：18个肾小球中1个球性硬化，1个纤维性新月体。其余肾小球细胞数100～110个/球，系膜细胞增生，基质增多，系膜区增宽，袢开放良好，仅1个球见节段袢坏死。大部分小球囊壁增厚、分层明显。PASM-Masson：肾小球毛细血管基底膜未见异常。30%小管基膜增厚，小管萎缩，间质灶性区域增宽，浸润细胞灶性分布，间质动脉管壁增厚。与首次活检比较，病变明显改善，新月体、节段坏死及肾小球炎细胞浸润减少，但小管间质慢性化病变较前加重。
2 讨 论
本文3例患者，临床均表现为大量蛋白尿、血尿和肾功能不全，肾活检发现大量新月体形成，免疫荧光检查均无免疫复合物沉积，符合Ⅲ型CGN。同时所有病例有肾小球毛细血管袢坏死，间质小动脉炎细胞浸润，需考虑坏死性小血管炎，但因无肾外血管炎征象，血清ANCA阴性，因此仍诊断为Ⅲ型新月体肾炎。也有学者认为这类新月体肾炎，特别是伴血清ANCA阳性者本质上属于血管炎，称之为局限于肾脏的血管炎，肾小球毛细血管袢坏死可能是新月体形成的主要因素，临床一般按血管炎进行治疗。
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新月体肾炎及血管炎的传统治疗仍是激素联合间断环磷酰胺(CTX)冲击疗法[1]。与单纯激素治疗相比，激素联合CTX的疗效有所提高，但仍存在以下问题：①副反应如感染、肝脏和骨髓的毒性作用等发生率高，影响治疗，甚至加重病情；②缓解后易复发；③部分患者治疗无效。因此临床亟需疗效高、副作用小的新疗法，MMF有可能在这一领域发挥独特的作用。
MMF是一种新型免疫抑制剂[2]，可逆性地抑制鸟嘌呤核苷酸经典合成途径(de novo pathway)，由于淋巴细胞的生长比其它细胞更依赖这一合成途径，因此，MMF选择性地抑制T、B淋巴细胞增生，避免了对肝脏和骨髓的毒性作用。MMF能抑制抗体产生、阻止细胞毒性T细胞生成、抑制血管内皮、平滑肌增生以及抑制粘附分子合成。我们从MMF治疗难治性狼疮性肾炎(LN)的研究中发现，MMF对LN伴血管炎的病例有效[3]，而传统免疫抑制剂对LN的这种病变往往无效。有报道MMF成功地治疗了肾移植血管性排斥反应[5]，这些研究表明，MMF对免疫介导的血管炎性病变有较好的治疗作用。MMF治疗血管炎已见少量个案报道，如Nowack等[4]应用MMF联合激素治疗了4例ANCA阳性血管炎，随访7～10个月，ANCA滴度下降，病情稳定，无血管炎复发。
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本文3例坏死性新月体肾炎患者，病情较重，均有严重肾功能不全。经MMF联合激素诱导治疗后均取得了较好的疗效，肾脏损伤显著减轻，2例患者肾功能恢复正常，蛋白尿缓解。治疗初，例1、2患者伴有肉眼血尿，甲基强的松龙冲击治疗后血尿未减轻，经过MMF治疗后肉眼血尿才消失，并且镜下血尿进一步减轻。重复肾活检也证明经过MMF治疗后肾脏病变明显减轻，表明MMF联合激素能迅速缓解新月体肾炎的肾脏病变。而且经MMF治疗后随访了一年，激素和MMF均逐渐减量，病情仍保持稳定。
因此，MMF治疗Ⅲ型CGN和血管炎有一定前景，特别在那些对常用免疫抑制药有禁忌证的病例，MMF更具优越性。本文例1伴有糖尿病和严重肝损害，无法长期使用皮质激素和细胞毒药物。MMF治疗后血管炎活动得到控制，病情好转，肝功能保持稳定，整个过程顺利。
目前由于MMF价格昂贵，临床上争取用较小剂量取得最好效果，又要避免副反应。本文3例患者MMF治疗前均接受了甲基强的松龙冲击治疗，MMF起始剂量均为1.0 g/d，取得了较好的疗效，且无胃肠道反应、感染、骨髓抑制和肝功能异常等副作用。表明MMF联合激素治疗肾血管炎时，MMF 1.0 g/d已能取得满意疗效，副反应又小。Nowack[4]报道，MMF用于血管炎维持阶段治疗的剂量为2.0 g/d，明显大于本文2例所用的剂量。在MMF治疗LN的研究中，作者发现MMF剂量与感染发生直接相关，并发感染者绝大多数MMF剂量>1.5 g/d。由于MMF治疗血管炎的例数有限，最合适的剂量有待临床进一步探讨。
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本文3例在病情明显好转后MMF即开始减量，例1、例2、例3分别在疗程3个月、4个月、6个月后减至0.5 g/d、0.75 g/d、0.5 g/d，例2在8个月后再减至0.5 g/d维持，其余2例也以0.5 g/d维持。在随访时间内病情一直稳定，无血管炎复发。从这3例临床治疗情况分析，MMF诱导治疗时间至少3个月，在联合小剂量激素的同时，MMF 0.5 g/d维持剂量能有效地预防血管炎复发。这与MMF治疗狼疮性肾炎的剂量相似[6]。
尽管目前MMF治疗新月体肾炎和血管炎的病例数有限，对其确切疗效尚需临床进一步证实，但根据本文初步临床观察和文献报道的结果，MMF在这类严重肾炎的治疗上开辟了一条新的途径。
作者简介：程 震 第二军医大学硕士研究生
参考文献
1 胡伟新.系统性血管炎治疗进展.肾脏病与透析肾移植杂志，1993，6：512
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2 胡伟新.霉酚酸酯治疗狼疮性肾炎及系统性血管炎展望.肾脏病与透析肾移植杂志，1998，7(3)：264
3 胡伟新，刘志红，陈惠萍等.霉酚酸酯治疗顽固性Ⅳ型狼疮性肾炎.肾脏病与透析肾移植杂志，1998，7(6)：427
4 Nowack R，Birck R，van der Woude FJ.Mycophenolate mofetil for systemic vasculitis and IgA nephropathy.Lancet，1997，349：774
5 Ahsan N，Holman MJ，Katz DA et al.Successful reversal of acute vascular rejection in a renal allograft with combined mycophenolate mofetil and tacrolimus as primary immunotherapy.Clin Transplant，1997，11(2)：94
6 胡伟新，唐 政，刘志红等.霉酚酸酯治疗Ⅳ型狼疮性肾炎的临床和病理研究(待发表)
(1999-07-03收稿), 百拇医药