降钙素基因相关肽与心肌缺血预适应
作者：肖珺 李元建
单位：湖南医科大学药理教研室，湖南 长沙 410078
关键词：
心血管病学进展990509肖
文章编号：1004-3934(1999)05-0285-02 中图分类号：Q516；R541.4 文献标识码：A
Calcitonin Gene-related Peptide and
Preconditioning of Ischemic Myocardium
XIAO Jun,LI Yuan-jian
, http://www.100md.com
(Department of Pharmacology in Hunan Medical University,Hunan Changsha 410078)
心肌缺血预适应(Ischemic Preconditioning)是指心脏遭受短暂缺血后能耐受随后较长时间的缺血损伤。1986年，Murry等首次报道结扎犬冠状动脉5分钟，再灌10分钟，重复进行四次，可减轻随后45分钟缺血所致的心肌损伤[1]。这一现象在不同种属的动物(兔、猪、大鼠)和临床病人中被证实。缺血预适应表现为早期保护(Early protection)和延迟保护(Delayed
protection)，前者短暂缺血即刻出现心肌保护作用，作用持续2小时左右后消失；后者24小时重现心肌保护(第二窗口效应)，可持续2～3天[2]。缺血预适应的保护作用表现为缩小心肌梗塞面积，降低心律失常发生率，改善心功能，减少心肌酶(如肌酸磷酸激酶CPK)的释放等[3]。然而，缺血预适应的心肌保护作用机制目前尚不清楚。最近的研究证明降钙素基因相关肽(CGRP)在缺血预适应的心肌保护作用中起重要作用。本文就CGRP与心肌缺血预适应的研究进展综述如下。
, 百拇医药
1 CGRP的生物学特性
CGRP是第一个通过分子遗传学方法发现[4]，并在机体得到证实的多肽物质。CGRP与降钙素来自共同基因，在人该基因位于11号染色体短臂上，由6 500个碱基组成，有6个外显子和5个内含子。降钙素/CGRP基因转录的mRNA前体通过选择性剪接在不同组织中翻译出不同的多肽物质，如在甲状腺翻译为降钙素，而在神经系统则生成由37个氨基酸组成的CGRP。CGRP的基因包含α，β两种形式，在大鼠这两种基因编码的CGRP存在1个氨基酸不同，而人的两种CGRP则相差3个氨基酸。CGRP是感觉神经的主要递质，辣椒素能选择性促进CGRP的释放，去甲肾上腺素、缓激肽、短暂缺血等也能影响其释放。CGRP的神经纤维广泛分布于心血管系统。在血管以动脉分布较静脉密集。在心脏中，心房的CGRP纤维密度高于心室。CGRP的神经纤维与冠脉及其分支走向平行，形成血管丛延伸至心肌，并在肌纤维周围特别是乳头肌周围形成神经网。CGRP还分布于心脏特殊传导系统，影响心律和心率。CGRP与其特异性受体相互作用产生生物学效应，现已证明该受体存在两种亚型，即CGRP1和CGRP2。
, 百拇医药
CGRP是调节心血管活动的重要神经递质，表现广泛而复杂的心血管作用。CGRP通过调节局部血管张力维持全身循环的稳定。在原发性高血压患者和自发性高血压动物，CGRP含量与释放减少，可能是高血压病发生的重要因素[5]。CGRP是目前发现的最强的舒血管物质，静脉给予CGRP能引起平均动脉压及外周阻力显著下降，并呈剂量依赖性。CGRP的舒血管作用可能与升高血管内皮细胞中环磷酸鸟苷(cGMP)含量，激活蛋白激酶C，开放KATP通道，使细胞内钙离子减少有关。CGRP还具有心肌变时、变力作用，加快心率与增强心肌收缩力作用分别强于去甲肾上腺素10倍和60倍。CGRP正性肌力作用不被β-肾上腺素受体、组胺受体、M型胆碱受体拮抗剂及前列腺素合酶抑制剂所阻断，说明CGRP可能通过其它途径发挥作用。此外，CGRP对缺血心肌和内皮细胞具有保护作用，并能抑制血管平滑肌细胞增殖。
2 CGRP与缺血预适应
缺血预适应是短暂缺血刺激心脏释放内源性活性物质而发挥心肌保护作用。自1990年Vegh等[6]发现内源性前列腺素与缺血预适应心脏保护有关以来，现已报道腺苷、缓激肽、一氧化氮等多种内源性活性物质可能参与缺血预适应[3]。然而，在不同种属动物研究的结果是矛盾的。如腺苷介导缺血预适应的现象见于兔、猪、狗，而在大鼠腺苷则不参与缺血预适应的心脏保护作用[7]；在大鼠虽然α-受体激动剂诱导出缺血预适应样作用，但预先用利血平耗竭去甲肾上腺素并不能阻断缺血预适应的保护作用[8]；鸟苷酸环化酶抑制剂亚甲蓝能阻断缺血预适应的抗心律失常作用，而在大鼠内源性一氧化氮却与缺血预适应无关[9]。这些研究提示不同种属介导缺血预适应的内源性活性物质存在差异，故促使人们寻找新的内源性活性物质。CGRP存在于心脏，短暂缺血即能促进其释放[10]，CGRP对缺血心肌具有保护作用，以及CGRP能激活心血管组织蛋白激酶C(PK-C)并开放KATP通道(PK-C与KATP通道是缺血预适应心肌保护的重要信号传导途径)，因而推测CGRP可能参与缺血预适应。我们在离体大鼠心脏缺血/再灌损伤模型证明，缺血预适应的心肌保护作用(改善再灌时心肌收缩功能，降低心律失常发生率和减少心肌细胞肌酸磷酸激酶释放)可被CGRP选择性拮抗剂CGRP8-37取消[11]。其他学者在在体心脏研究证明预先用辣椒素耗竭内源性CGRP能取消快速起搏(缺血)诱导预适应的心肌保护作用[12]。给予辣椒素(促内源性CGRP释放)或外源性CGRP短暂处理(5分钟)均能模拟缺血预适应的心肌保护作用[13]。这些研究结果表明CGRP在缺血预适应的心肌保护中起重要作用。
, 百拇医药
预适应的重要研究进展之一是将缺血预适应扩展至药理性预适应，即药物能替代缺血诱导预适应产生心脏保护。CGRP诱导预适应不仅对缺血心肌损伤具有保护作用，还能减轻内皮素、溶血性磷脂酰胆碱、氧自由基和阿霉素所致心肌损伤[14-17]。预先短暂灌注CGRP也能增强心停搏液对缺血心肌的保护，并能延长离体心脏保存时间[18]。这些发现进一步扩展了药理性预适应的用途。
缺血预适应与药理性预适应不仅能保护心肌细胞，也能保护内皮细胞。新近的研究发现缺血预适应的心肌保护与其保护冠脉内皮密切相关，并推测缺血预适应的心肌保护可能是继发于冠脉内皮的保护作用[19]。我们在离体血管证明CGRP诱导预适应能减轻溶血卵磷脂(LPC)引起的内皮依赖性舒张功能损伤[20]。在另一组实验研究中，当动物预先用辣椒素(促进内源性CGRP释放)处理后，LPC所致离体血管内皮依赖性舒张功能的抑制作用显著减轻，而反复应用辣椒素(耗竭内源性CGRP)后，这种内源性CGRP对血管内皮功能的保护作用则被取消[21]。我们在大鼠后肢缺血损伤实验证明，缺血预适应对缺血所致血管内皮损伤的保护作用也能被辣椒素所取消[22]，这提示缺血预适应的血管内皮保护亦是通过CGRP所介导。
, 百拇医药
CGRP对心肌保护的机理尚未完全清楚。近年关于缺血预适应心脏保护的机理的研究结果表明，短暂缺血刺激心脏释放的内源性心血管活性物质与其相应受体结合，并与G蛋白耦联，激活细胞膜磷脂酶C，生成二酰基甘油(DAG)和三磷酸肌醇(IP3)，DAG激活PK-C使多种蛋白质(酶、受体、离子通道)磷酸化产生心脏保护作用。以前研究证明，CGRP能升高成年大鼠心肌细胞PK-C的活性[23]。我们在离体心脏与离体血管证明，CGRP诱导预适应对缺血心肌与血管内皮的保护作用可被PK-C抑制剂(5-磺酰基异喹啉-2-甲基哌嗪)所取消，提示CGRP诱导预适应也是通过激活PK-C这一共同途径而发挥保护作用[14，21]。
3 结语
寻找与研究介导缺血预适应的内源性活性物质是阐明其作用机理的关键。虽然已报道腺苷、儿茶酚胺、CGRP等多种内源性活性物质能参与缺血预适应，但很可能仅仅是那些被称为“内源性心肌保护物质”的调节物才起重要作用。内源性心肌保护物质必须具备的条件是：(1)这些物质或其前体必须存在于心脏；(2)短暂缺血能引起足量释放；(3)外源性应用能模拟缺血预适应效应；(4)促进该物质释放的药物能产生与预适应同样的心肌保护作用；(5)该物质的选择性拮抗剂能取消缺血预适应的心肌保护作用[24]。CGRP符合上述条件，提示在大鼠CGRP是一种内源性心肌保护物质，并在心肌缺血预适应中发挥重要的调节作用。然而，CGRP是否介导大鼠外其它种属动物的缺血预适应，CGRP与其他内源性活性物质是否存在相互作用，以及其作用的分子机理均有待于进一步研究。
, 百拇医药
肖 (湖南医科大学药理教研室，湖南 长沙 410078)
参考文献
[1] Murry CE,Jennings RB,Reimer KA.Preconditioning with ischemia:a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium[J].Circulation,1986,74:1124
[2] Marber MS,Latchman DS,Walker JM,et al.Cardiac stress protein elevation 24 hours after brief ischema or heat stress is associated with resistance to myocardial infarction[J].Circulation,1993,88:1264
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[4] Bell D,McDermott BJ.Calcitonin gene-related peptide in the cardiovascular system:characterization of receptor populations and their (patho)physiological significance[J].Pharmacol Rev,1996,48:253
[5] Supowit SC,Ramana CV,Westlund KN,et al.Calcitonin gene-related peptide expresions in the spontaneously hypertensive rat[J].Hypertension,1993,21:1010
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[6] Vegh A,Szekeres L,Parratt JR.Protective effects of preconditioning of is-
chemic myocardium involve cyclo-oxygenase products[J].Cardiovasc Res,1990,24:1020
[7] Cave AC,Collis CS,Downey JM,et al.Improved functional recovery by is-
chemic preconditioning is not mediated by adenosine in the globally ischemic
isolated rat heart[J].Cardiovasc Res,1993,27:663
, 百拇医药
[8] Weselcouch EO,Baird AJ,Sleph PG,et al.Endogenous catecholamines are not necessary for ischemic preconditioning in the isolated perfused rat hearts[J].Cardiovasc Res,1995,29:126
[9] Weselcouch EO,Baird AJ,Sleph PG,et al.Inhibition of nitric oxide synthesis does not affect ischemic preconditioning in isolated perfused rat hearts[J].Am J Physiol,1995,268:H242
[10] Franco-Cereceda A.Calcitonin gene-related peptide and tachykinins in relation to local sensory control of cardiac contractility and coronary vascular tone[J].Acta Physiol Scand,1988,133(suppl 569):3
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[11] Xiao ZS,Li YJ,Deng HW.Ischemic preconditioning mediated by calcitonin gene-related peptide in isolated rat heart[J].Acta Pharmacol Sin,1996,17:445
[12] Ferdinandy P,Csont T,Csonka C,et al.Capsaicin-sensitive local sensory innervation is involved in pacing-induced preconditioning in rat hearts:role of nitric oxide and CGRP[J].Naunyn-Schmiedeb erg's Arch Pharmacol,1997,356:356
[13] Li YJ,Xiao ZS,Peng CF,et al.Calcitonin gene-related peptide-induced precondi tioning protects against ischemia-reperfusion injury in isolated rat hearts[J].Eur J Pharmacol,1996,311:163
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[14] Peng CF,Li YJ,Deng HW,et al.The protective effects of ischemic and calcitonin gene-related peptide-induced preconditioning on myocardial injury by endothelin in the isolated perfused rat hearts[J].Life Sci,1996,59:1507
[15] Peng CF,Liu GZ,Lu R,et al.Protection of calcitonin gene-related peptide-induced preconditioning against lysophosphatidylcholine induced myocardial injury in isolated rat hearts[J].J Chinese Pharmacol Toxicol,1998,12:81
, 百拇医药
[16] Tao ZW,Li YJ,Deng HW.Attenuation of myocardial injury due to oxygen-free radicals (OFR) by pretreatment with OFR or CGRP[J].Acta Pharmacol Sin,1997,18:312
[17] Yang DL,Tang YH,Li YJ,et al.Protection of calcitonin gene-related peptide-induced preconditioning against myocardial injury due to adriamycin in the isolated rat hearts[J].J Chinese Pharmaceut Sci,1995,5:150
[18] Lu EX,Peng CF,Li YJ,et al.Calcitonin gene-related peptide-induced preconditioning improves preservation with cardioplegia[J].Ann Thorac Surg,1996,62:1748
, 百拇医药
[19] Losano G,Gattullo D,Pagliaro P.Myocardial,neural and vascular aspects of ischemic preconditioning[J].Life Sci,1996,59:1185
[20] Tang YH,Lu R,Li YJ,et al.Effect of calcitonin gene-related peptide in-
duced preconditioning on attenuated endothelium-dependent vasorelaxation
induced by lysophosphatidylcholine[J].Acta Pharmacol Sin,1997,18:405
[21] Tang YH,Lu R,Li YJ,et al.Protection by capsaicin against attenuated endothelium-dependent vasorelaxation due to lysophosphatidylcholine[J].Naunyn-Schiedeb erg's Arch Pharmacol,1997,356:364
, 百拇医药
[22] Zhou FW,Li YJ,Lu R,et al.Mediation of calcitonin gene-related peptide in protection of ischemic preconditioning in rat hindlimbs[J].Actas Pharmacol Sin,1998,19:(447)
[23] Bell D,Schluter KD,Zhou XJ,et al.Hypertrophic effects of calcitonin gene-related peptide (CGRP) and amylin on adult mammalian ventricular cardiomyocytes[J].J Mol Cell Cardiol,1995,27:2433
[24] Parratt J.Endogenous myocardial protective (antiarrhythmic) substances
[J].Cardiovasc Res,1993,27:693
收稿日期：1998-06-30, 百拇医药
单位：湖南医科大学药理教研室，湖南 长沙 410078
关键词：
心血管病学进展990509肖
文章编号：1004-3934(1999)05-0285-02 中图分类号：Q516；R541.4 文献标识码：A
Calcitonin Gene-related Peptide and
Preconditioning of Ischemic Myocardium
XIAO Jun,LI Yuan-jian
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(Department of Pharmacology in Hunan Medical University,Hunan Changsha 410078)
心肌缺血预适应(Ischemic Preconditioning)是指心脏遭受短暂缺血后能耐受随后较长时间的缺血损伤。1986年，Murry等首次报道结扎犬冠状动脉5分钟，再灌10分钟，重复进行四次，可减轻随后45分钟缺血所致的心肌损伤[1]。这一现象在不同种属的动物(兔、猪、大鼠)和临床病人中被证实。缺血预适应表现为早期保护(Early protection)和延迟保护(Delayed
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1 CGRP的生物学特性
CGRP是第一个通过分子遗传学方法发现[4]，并在机体得到证实的多肽物质。CGRP与降钙素来自共同基因，在人该基因位于11号染色体短臂上，由6 500个碱基组成，有6个外显子和5个内含子。降钙素/CGRP基因转录的mRNA前体通过选择性剪接在不同组织中翻译出不同的多肽物质，如在甲状腺翻译为降钙素，而在神经系统则生成由37个氨基酸组成的CGRP。CGRP的基因包含α，β两种形式，在大鼠这两种基因编码的CGRP存在1个氨基酸不同，而人的两种CGRP则相差3个氨基酸。CGRP是感觉神经的主要递质，辣椒素能选择性促进CGRP的释放，去甲肾上腺素、缓激肽、短暂缺血等也能影响其释放。CGRP的神经纤维广泛分布于心血管系统。在血管以动脉分布较静脉密集。在心脏中，心房的CGRP纤维密度高于心室。CGRP的神经纤维与冠脉及其分支走向平行，形成血管丛延伸至心肌，并在肌纤维周围特别是乳头肌周围形成神经网。CGRP还分布于心脏特殊传导系统，影响心律和心率。CGRP与其特异性受体相互作用产生生物学效应，现已证明该受体存在两种亚型，即CGRP1和CGRP2。
, 百拇医药
CGRP是调节心血管活动的重要神经递质，表现广泛而复杂的心血管作用。CGRP通过调节局部血管张力维持全身循环的稳定。在原发性高血压患者和自发性高血压动物，CGRP含量与释放减少，可能是高血压病发生的重要因素[5]。CGRP是目前发现的最强的舒血管物质，静脉给予CGRP能引起平均动脉压及外周阻力显著下降，并呈剂量依赖性。CGRP的舒血管作用可能与升高血管内皮细胞中环磷酸鸟苷(cGMP)含量，激活蛋白激酶C，开放KATP通道，使细胞内钙离子减少有关。CGRP还具有心肌变时、变力作用，加快心率与增强心肌收缩力作用分别强于去甲肾上腺素10倍和60倍。CGRP正性肌力作用不被β-肾上腺素受体、组胺受体、M型胆碱受体拮抗剂及前列腺素合酶抑制剂所阻断，说明CGRP可能通过其它途径发挥作用。此外，CGRP对缺血心肌和内皮细胞具有保护作用，并能抑制血管平滑肌细胞增殖。
2 CGRP与缺血预适应
缺血预适应是短暂缺血刺激心脏释放内源性活性物质而发挥心肌保护作用。自1990年Vegh等[6]发现内源性前列腺素与缺血预适应心脏保护有关以来，现已报道腺苷、缓激肽、一氧化氮等多种内源性活性物质可能参与缺血预适应[3]。然而，在不同种属动物研究的结果是矛盾的。如腺苷介导缺血预适应的现象见于兔、猪、狗，而在大鼠腺苷则不参与缺血预适应的心脏保护作用[7]；在大鼠虽然α-受体激动剂诱导出缺血预适应样作用，但预先用利血平耗竭去甲肾上腺素并不能阻断缺血预适应的保护作用[8]；鸟苷酸环化酶抑制剂亚甲蓝能阻断缺血预适应的抗心律失常作用，而在大鼠内源性一氧化氮却与缺血预适应无关[9]。这些研究提示不同种属介导缺血预适应的内源性活性物质存在差异，故促使人们寻找新的内源性活性物质。CGRP存在于心脏，短暂缺血即能促进其释放[10]，CGRP对缺血心肌具有保护作用，以及CGRP能激活心血管组织蛋白激酶C(PK-C)并开放KATP通道(PK-C与KATP通道是缺血预适应心肌保护的重要信号传导途径)，因而推测CGRP可能参与缺血预适应。我们在离体大鼠心脏缺血/再灌损伤模型证明，缺血预适应的心肌保护作用(改善再灌时心肌收缩功能，降低心律失常发生率和减少心肌细胞肌酸磷酸激酶释放)可被CGRP选择性拮抗剂CGRP8-37取消[11]。其他学者在在体心脏研究证明预先用辣椒素耗竭内源性CGRP能取消快速起搏(缺血)诱导预适应的心肌保护作用[12]。给予辣椒素(促内源性CGRP释放)或外源性CGRP短暂处理(5分钟)均能模拟缺血预适应的心肌保护作用[13]。这些研究结果表明CGRP在缺血预适应的心肌保护中起重要作用。
, 百拇医药
预适应的重要研究进展之一是将缺血预适应扩展至药理性预适应，即药物能替代缺血诱导预适应产生心脏保护。CGRP诱导预适应不仅对缺血心肌损伤具有保护作用，还能减轻内皮素、溶血性磷脂酰胆碱、氧自由基和阿霉素所致心肌损伤[14-17]。预先短暂灌注CGRP也能增强心停搏液对缺血心肌的保护，并能延长离体心脏保存时间[18]。这些发现进一步扩展了药理性预适应的用途。
缺血预适应与药理性预适应不仅能保护心肌细胞，也能保护内皮细胞。新近的研究发现缺血预适应的心肌保护与其保护冠脉内皮密切相关，并推测缺血预适应的心肌保护可能是继发于冠脉内皮的保护作用[19]。我们在离体血管证明CGRP诱导预适应能减轻溶血卵磷脂(LPC)引起的内皮依赖性舒张功能损伤[20]。在另一组实验研究中，当动物预先用辣椒素(促进内源性CGRP释放)处理后，LPC所致离体血管内皮依赖性舒张功能的抑制作用显著减轻，而反复应用辣椒素(耗竭内源性CGRP)后，这种内源性CGRP对血管内皮功能的保护作用则被取消[21]。我们在大鼠后肢缺血损伤实验证明，缺血预适应对缺血所致血管内皮损伤的保护作用也能被辣椒素所取消[22]，这提示缺血预适应的血管内皮保护亦是通过CGRP所介导。
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CGRP对心肌保护的机理尚未完全清楚。近年关于缺血预适应心脏保护的机理的研究结果表明，短暂缺血刺激心脏释放的内源性心血管活性物质与其相应受体结合，并与G蛋白耦联，激活细胞膜磷脂酶C，生成二酰基甘油(DAG)和三磷酸肌醇(IP3)，DAG激活PK-C使多种蛋白质(酶、受体、离子通道)磷酸化产生心脏保护作用。以前研究证明，CGRP能升高成年大鼠心肌细胞PK-C的活性[23]。我们在离体心脏与离体血管证明，CGRP诱导预适应对缺血心肌与血管内皮的保护作用可被PK-C抑制剂(5-磺酰基异喹啉-2-甲基哌嗪)所取消，提示CGRP诱导预适应也是通过激活PK-C这一共同途径而发挥保护作用[14，21]。
3 结语
寻找与研究介导缺血预适应的内源性活性物质是阐明其作用机理的关键。虽然已报道腺苷、儿茶酚胺、CGRP等多种内源性活性物质能参与缺血预适应，但很可能仅仅是那些被称为“内源性心肌保护物质”的调节物才起重要作用。内源性心肌保护物质必须具备的条件是：(1)这些物质或其前体必须存在于心脏；(2)短暂缺血能引起足量释放；(3)外源性应用能模拟缺血预适应效应；(4)促进该物质释放的药物能产生与预适应同样的心肌保护作用；(5)该物质的选择性拮抗剂能取消缺血预适应的心肌保护作用[24]。CGRP符合上述条件，提示在大鼠CGRP是一种内源性心肌保护物质，并在心肌缺血预适应中发挥重要的调节作用。然而，CGRP是否介导大鼠外其它种属动物的缺血预适应，CGRP与其他内源性活性物质是否存在相互作用，以及其作用的分子机理均有待于进一步研究。
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肖
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[17] Yang DL,Tang YH,Li YJ,et al.Protection of calcitonin gene-related peptide-induced preconditioning against myocardial injury due to adriamycin in the isolated rat hearts[J].J Chinese Pharmaceut Sci,1995,5:150
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[24] Parratt J.Endogenous myocardial protective (antiarrhythmic) substances
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收稿日期：1998-06-30, 百拇医药