降压药物预防和逆转心肌纤维化的研究进展
作者：白桂英 杜松 闫西艴
单位：白桂英(河南省直属第一医院，郑州 450003)；杜松 闫西艴(河南医科大学附属一院心内科，河南 郑州 450052)
关键词：
心血管病学进展990503
文章编号：1004-3934(1999)05-0263-04 中图分类号：R542.2+3；R544.1；R45 文献标识码：A
Advances in Research of Preventing and Regressing
Myocardial Fibrosis by Antihypertensive Drugs
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BAI Gui-ying1,DU Song2,YAN Xi-fu2
(1.First Hospital Directly Under Henan Province Zhengzhou 450003;2.Department of Cardiology,First Affiliated Hospital of Henan Medical University,Henan Zhengzhou 450052)
高血压进程中会出现心肌僵硬度增加、左心室舒张功能减退。近年来研究发现上述表现与心肌纤维化的形成密切相关。心肌纤维化以心肌胶原浓度增加或心肌胶原容积分数(collagen volume fraction;CVF)增高为特征，其发生机制及影响因素尚未研究清楚。大量研究认为肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)尤其是血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和醛固酮(ALD)参与心肌纤维化的形成。最近有资料显示一氧化氮(NO)可能抑制心肌纤维化的产生，与AngⅡ作用相反。随着对心肌纤维化的重视及研究的不断深入，人们在寻求有效降压的同时能够预防和逆转心肌纤维化、恢复心脏和血管正常结构的理想降压药物，研究较多的是血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，近来发现钙通道阻滞剂(CCB)能预防和逆转心肌纤维化，但具体机制尚不清楚。本文就近几年来对心肌纤维化的发生机制中AngⅡ和NO的作用及ACEI和CCB预防和逆转高血压心肌纤维化的研究进展作一综述。
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1 正常心脏胶原网
1.1 心肌胶原的构成：
目前已知人体内至少有19种不同类型的胶原，心肌胶原至少有5种，即Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ及Ⅵ型胶原。凝胶电泳和免疫荧光技术表明心肌中Ⅰ型胶原最多，约占85%以上，Ⅲ型次之，约占11%，其余为少量的Ⅳ、Ⅴ及Ⅵ型胶原。根据它们在心肌内的分布，又可分为三类：(1)间质胶原：Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型，主要以纤维形式分布于细胞及结缔组织的间质中。(2)基膜胶原：Ⅳ型，主要以非纤维状形式分布于基膜中，亦有部分分布于乳头肌内皮细胞和心肌细胞的横管系统中。(3)细胞外周胶原：Ⅴ型，主要以无定形状态分布于心肌细胞外周。
1.2 正常心脏胶原网的结构和功能：
半月瓣、房室瓣及心脏胶原基质相互联接形成的一个具有三维空间的连续网架结构被称作心脏胶原网。它的主要成分是Ⅰ、Ⅲ型胶原。根据形态、功能和分布不同，可将其分为肌外膜、肌束膜和肌内膜。肌外膜胶原包绕着肌束膜和肌内膜，位于心外膜和心内膜的内皮下。肌束膜胶原是肌外膜胶原的延伸，包绕着心肌细胞束。肌内膜胶原连接着相邻的心肌细胞和毛细血管，与心肌细胞的骨架结构间接相关。胶原网在维护心脏结构和功能完整性上起重要作用[1]：(1)胶原网连结着相邻的心肌细胞和毛细血管，作为心肌细胞、动脉、静脉及毛细血管的支架。(2)作为细胞和肌束的侧连接，保持细胞和组织结构的完整，协调力的传导，保证心肌舒缩协调。(3)胶原纤维与心肌纤维呈现一定的排列方向，有利于防止心肌细胞错位、重排及肌节过度伸展。(4)胶原纤维的张力和弹性决定了心肌的僵硬度。
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1.3 心肌胶原的代谢：
心肌胶原合成可分为两个阶段：细胞内前胶原合成阶段和细胞外转化聚合成胶原纤维的阶段。心肌胶原的降解是个复杂的过程，需多种酶参与，胶原酶是其中一种重要的酶。正常人体心肌胶原的合成和降解处于动态平衡，更新率为每天0.6%，半衰期为80～120天。
2 心肌纤维化
2.1心肌纤维化的定义和分型：
心肌纤维化是指心肌胶原浓度显著升高或CVF高于正常值。根据心肌胶原的组织学特征，心肌纤维化可分为四型：(1)间质纤维化：胶原纤维增粗，出现在原先没有胶原的肌间隙。(2)血管周围纤维化：胶原沉积在心肌内冠状动脉的外膜。(3)修复性纤维化：出现心肌细胞坏死和显微疤痕灶。(4)丛状纤维化：胶原呈漩涡状排列，心肌纤维弥散分布。为方便起见，人们又根据有无心肌细胞坏死和显微疤痕出现将心肌纤维化分为反应性纤维化和修复性纤维化，前者又包括间质纤维化和血管周围纤维化。
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2.2 血清前胶原末端肽-心肌纤维化测定的生化指标：
2.2.1 血清前胶原末端肽的生成：血清前胶原末端肽是胶原合成过程中生成的小分子多肽。每个前胶原分子都是由三条α肽链构成三螺旋结构的纤维状蛋白。前胶原的α肽链在细胞内粗面内质网上通过相应的信使核糖核酸(mRNA)形成后转入内质网腔中，这种新合成的α肽链比前胶原分子中的α肽链长30%～40%，在氨基和羧基末端都附有肽段。Ⅰ、Ⅲ型前胶原形成后仍保留其末端肽段，随着胶原纤维进一步形成，这些肽段在特殊肽链内切酶的作用下脱离前胶原，以游离片段形式出现于循环中。由于前胶原末端肽的释放与胶原纤维的生成是1∶1的关系，所以胶原合成增强的同时伴随着血清前胶原末端肽的生成和释放增加。
2.2.2 血清前胶原末端肽在心肌纤维化评估中的价值：血清前胶原末端肽主要包括Ⅰ型前胶原羧基端肽(Carboxyterminal propeptide of type Ⅰ procollagen;PⅠ CP)和Ⅲ型前胶原氨基端肽(Aminoterminal propeptide of type Ⅲ procollagen;PⅢNP)。Klappacher等[2]研究了接受心脏移植患者的病变心脏，将血清前胶原末端肽水平与心肌组织病理变化相对照，发现血清前胶原末端肽水平与心肌病检所测得的胶原面积具有良好的相关性。Diez等[3]研究发现高血压病人血中PⅢNP和PⅠ CP浓度增加，用Lisinopril治疗后恢复正常。
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血清前胶原末端肽在评估心肌纤维化方面具有以下优点[4]：(1)由于在心肌纤维化早期即存在胶原合成增强，故可作为早期发现的指标。(2)可作为抗心肌纤维化药物疗效观察和预后的监测指标。(3)可动态观察，简便易行，无创。目前的研究倾向于血清前胶原末端肽作为评价心肌纤维化的有效监测指标[5]。
2.3 心肌纤维化的调节因素：
2.3.1 AngⅡ：心肌纤维化不仅发生在压力负荷过重的左心室，而且发生在压力负荷正常的右心室，左、右心房和肺动脉。单独的血压升高不伴循环中RAAS激活只引起心肌细胞肥大而不引起心肌纤维化；相反，循环中RAAS激活，血压正常的大鼠也会出现心肌纤维化[6，7]。用ACEI和AngⅡ受体拮抗剂能预防和逆转心肌纤维化[8，9]，以上研究表明RAAS尤其是AngⅡ与心肌纤维化发生关系密切。AngⅡ引起心肌纤维化的机制可能与以下几个方面有关：(1)增加血管壁通透性。研究发现AngⅡ能增加冠脉血管的通透性[10]，使循环中的大分子物质如血小板源性生长因子(PDGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子-β(TGF-β)等渗入心肌间质，刺激成纤维细胞合成和分泌胶原[11]。(2)AngⅡ直接影响心肌胶原的合成和降解。研究发现心脏成纤维细胞表面有AngⅡ受体(AT2受体)[12]，AngⅡ能促进离体培养的心脏成纤维细胞增生，加入AT2受体拮抗剂时，成纤维细胞增生及合成胶原能力下降。Brilla等[3]发现AT2受体拮抗剂PD123177能恢复胶原酶的活性，而AngⅠ受体(AT1受体)拮抗剂Losartan无此作用。(3)AngⅡ介导的细胞毒作用。AngⅡ能诱导肾上腺髓质分泌儿茶酚胺(CA)，高浓度的CA直接引起心肌细胞坏死，给予卡托普利能防止其发生。叶刚等[14]报道一定时间的缺血和再灌注均能使心肌组织中RAAS激活，AngⅡ增高能加重缺血心肌的损伤，ACEI能减轻心肌损伤或防止心肌坏死。(4)刺激ALD的分泌。ALD被认为是引起心肌纤维化的另一种因素[6]。用ALD受体拮抗剂能够预防和减轻ALD诱发的心肌纤维化[9]。AngⅡ能通过促进ALD的释放加强心肌纤维化的形成。
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2.3.2 NO：NO是由内皮细胞合成和分泌的一种内源性调节因子，能有效的舒张血管、降低血压。近年来研究发现NO能抑制体外培养的血管平滑肌细胞增殖，抑制血管成形术后的再狭窄，然而对NO与胶原的关系直到1995年才有报道[15]。Kolpakov等[15]研究了NO对体外培养的兔主动脉平滑肌细胞胶原合成的影响，结果发现NO以浓度依赖方式抑制胶原蛋白的合成。Kato等[16]研究发现NO合成或分泌不足促进AngⅡ诱发的心肌纤维化。NO抑制胶原合成和心肌纤维化的机制尚未见报道。Kolpakov[15]认为存在环磷酸鸟苷(cGMP)以外的途径，可能是多种途径共同参与其作用。最近有资料显示NO能抑制PDGF基因表达[17]，可能通过抑制生长因子的产生而间接抑制胶原合成。
3 降压药物预防和逆转心肌纤维化
3.1ACEI：ACEI是目前治疗心肌纤维化的药物中研究最多，结果也较为肯定的一类药物。动物实验及体外培养的成纤维细胞研究表明：经ACEI治疗或处理后能减少胶原合成，预防和逆转心肌纤维化。临床上用ACEI治疗的高血压病人，血中PⅢNP和PⅠCP浓度在治疗后恢复正常水平[3]。ACEI预防和逆转高血压心肌纤维化的机制可能与以下几方面有关：(1)降低循环和心脏局部AngⅡ的浓度。这是ACEI发挥其抗纤维化作用的主要途径。(2)增加心脏局部的缓激肽(BK)和前列腺素E2(PGE2)水平。目前研究认为PGE2能够以浓度依赖方式减少体外培养的心脏成纤维细胞合成胶原，另外PGE2能显著增加金属蛋白酶-1(MMP-1)的活性，而MMP-1是胶原降解过程中的一个关键酶。因此，PGE2能减少心肌胶原合成，增加其降解[18]。Sun等[17]研究发现用AngⅡ或ALD灌注引起的大鼠心肌纤维化同时伴随着心脏和血管壁BK受体结合位点增加，提示BK浓度增加可能抑制心肌纤维化。(3)ACEI的心肌保护作用。ACEI对高血压病人的心肌保护作用可能通过降低AngⅡ的产生从而减少肾上腺髓质CA的释放，另外局部BK和PGE2浓度增加能扩张冠脉及微血管，增加肥大和损伤心肌的氧供。大部分ACEI分子结构中含有巯基基团，巯基能够清除氧自由基，保护心肌细胞不受损伤。
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3.2 CCB：迄今为止有关CCB对心肌纤维化影响的研究较少。Motz等[19]报道用硝苯地平治疗自发性高血压大鼠(SHR)20周后，心肌胶原浓度恢复到同龄的对照组魏-凯二氏大鼠(WKY)水平。Campbell等[20]用硝苯地平和尼索地平分别治疗SHR 22周，结果发现二者均能够减少心肌显微疤痕的产生以及反应性心肌纤维化的程度。亦有报道氨氯地平能够逆转SHR心肌间质和血管周围纤维化[21]。虽然缺乏临床研究资料，至少这些动物实验显示某些CCB能够预防和逆转高血压心肌纤维化，其具体机制尚不清楚。从目前研究水平看可能与以下几个方面有关：(1)CCB对心肌细胞的保护作用。研究发现SHR及高血压病人心肌细胞内Ca2+浓度分别高于WKY及血压正常人群。细胞内Ca2+浓度过高将激活依赖Ca2+的蛋白酶和磷脂酶，并刺激氧自由基的产生，这些被活化的酶及产生的自由基直接引起心肌细胞的损伤和坏死。Amann等[22]发现用硝苯地平能有效预防SHR心肌显微疤痕产生，用尼群地平研究发现能减轻有中风倾向的SHR心肌细胞损伤[23]。(2)CCB对冠脉血管的保护作用。CCB能使收缩和痉挛的冠状动脉扩张，防止冠状动脉粥样硬化及促进心肌毛细血管增生以保证肥大心肌的充足氧供。Dohi等[24]研究发现CCB能够减轻血管内皮损伤、改善内皮功能、增加NO的合成与释放。硝苯地平还能够降低或恢复冠状动脉异常的通透性，防止循环中的PDGF等生长因子渗入间质。(3)调节心肌胶原的合成与降解。Salo等[25]研究发现用硝苯地平能减少人牙龈内成纤维细胞Ⅰ型胶原mRNA的表达。Olsen等[26]发现PDGF刺激体外培养的Swiss 3T3成纤维细胞增生的过程中有短暂的细胞内Ca2+浓度增加。Olsen认为这种短暂的Ca2+浓度增加可能参与引起成纤维细胞增生的信号传递机制，硝苯地平能减少这种Ca2+浓度的增加。关于对胶原降解的影响目前尚未见报道。(4)调节RAAS而影响心肌纤维化。二氢吡啶类CCB能阻止K+和AngⅡ刺激引起的肾上腺皮质ALD分泌。在血压正常人群中，AngⅡ灌流引起的ALD分泌能够被硝苯地平减弱。最近有研究显示CCB能够通过减少Ca2+内流对抗AngⅡ的作用[27]。
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结语
高血压心肌纤维化是引起心衰的重要原因，目前的研究认为RAAS激活与高血压心肌纤维化的发生密切相关，NO、缓激肽系统和前列腺素系统可能有保护作用，但具体机制还有待更深入的研究。血清前胶原末端肽水平作为一种简便无创的监测心肌纤维化指标，其应用价值还有待临床观察。降压药物抗心肌纤维化的研究也在进行之中。这些研究将进一步揭示心肌纤维化的发生机制，提高临床医生对高血压心肌纤维化的认识，并将预防和逆转心肌纤维化作为选择降压药物的一个重要指标。
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收稿日期：1998-04-30
修回日期：1999-07-07, 百拇医药
单位：白桂英(河南省直属第一医院，郑州 450003)；杜松 闫西艴(河南医科大学附属一院心内科，河南 郑州 450052)
关键词：
心血管病学进展990503
文章编号：1004-3934(1999)05-0263-04 中图分类号：R542.2+3；R544.1；R45 文献标识码：A
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Myocardial Fibrosis by Antihypertensive Drugs
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BAI Gui-ying1,DU Song2,YAN Xi-fu2
(1.First Hospital Directly Under Henan Province Zhengzhou 450003;2.Department of Cardiology,First Affiliated Hospital of Henan Medical University,Henan Zhengzhou 450052)
高血压进程中会出现心肌僵硬度增加、左心室舒张功能减退。近年来研究发现上述表现与心肌纤维化的形成密切相关。心肌纤维化以心肌胶原浓度增加或心肌胶原容积分数(collagen volume fraction;CVF)增高为特征，其发生机制及影响因素尚未研究清楚。大量研究认为肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)尤其是血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和醛固酮(ALD)参与心肌纤维化的形成。最近有资料显示一氧化氮(NO)可能抑制心肌纤维化的产生，与AngⅡ作用相反。随着对心肌纤维化的重视及研究的不断深入，人们在寻求有效降压的同时能够预防和逆转心肌纤维化、恢复心脏和血管正常结构的理想降压药物，研究较多的是血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，近来发现钙通道阻滞剂(CCB)能预防和逆转心肌纤维化，但具体机制尚不清楚。本文就近几年来对心肌纤维化的发生机制中AngⅡ和NO的作用及ACEI和CCB预防和逆转高血压心肌纤维化的研究进展作一综述。
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1 正常心脏胶原网
1.1 心肌胶原的构成：
目前已知人体内至少有19种不同类型的胶原，心肌胶原至少有5种，即Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ及Ⅵ型胶原。凝胶电泳和免疫荧光技术表明心肌中Ⅰ型胶原最多，约占85%以上，Ⅲ型次之，约占11%，其余为少量的Ⅳ、Ⅴ及Ⅵ型胶原。根据它们在心肌内的分布，又可分为三类：(1)间质胶原：Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型，主要以纤维形式分布于细胞及结缔组织的间质中。(2)基膜胶原：Ⅳ型，主要以非纤维状形式分布于基膜中，亦有部分分布于乳头肌内皮细胞和心肌细胞的横管系统中。(3)细胞外周胶原：Ⅴ型，主要以无定形状态分布于心肌细胞外周。
1.2 正常心脏胶原网的结构和功能：
半月瓣、房室瓣及心脏胶原基质相互联接形成的一个具有三维空间的连续网架结构被称作心脏胶原网。它的主要成分是Ⅰ、Ⅲ型胶原。根据形态、功能和分布不同，可将其分为肌外膜、肌束膜和肌内膜。肌外膜胶原包绕着肌束膜和肌内膜，位于心外膜和心内膜的内皮下。肌束膜胶原是肌外膜胶原的延伸，包绕着心肌细胞束。肌内膜胶原连接着相邻的心肌细胞和毛细血管，与心肌细胞的骨架结构间接相关。胶原网在维护心脏结构和功能完整性上起重要作用[1]：(1)胶原网连结着相邻的心肌细胞和毛细血管，作为心肌细胞、动脉、静脉及毛细血管的支架。(2)作为细胞和肌束的侧连接，保持细胞和组织结构的完整，协调力的传导，保证心肌舒缩协调。(3)胶原纤维与心肌纤维呈现一定的排列方向，有利于防止心肌细胞错位、重排及肌节过度伸展。(4)胶原纤维的张力和弹性决定了心肌的僵硬度。
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1.3 心肌胶原的代谢：
心肌胶原合成可分为两个阶段：细胞内前胶原合成阶段和细胞外转化聚合成胶原纤维的阶段。心肌胶原的降解是个复杂的过程，需多种酶参与，胶原酶是其中一种重要的酶。正常人体心肌胶原的合成和降解处于动态平衡，更新率为每天0.6%，半衰期为80～120天。
2 心肌纤维化
2.1心肌纤维化的定义和分型：
心肌纤维化是指心肌胶原浓度显著升高或CVF高于正常值。根据心肌胶原的组织学特征，心肌纤维化可分为四型：(1)间质纤维化：胶原纤维增粗，出现在原先没有胶原的肌间隙。(2)血管周围纤维化：胶原沉积在心肌内冠状动脉的外膜。(3)修复性纤维化：出现心肌细胞坏死和显微疤痕灶。(4)丛状纤维化：胶原呈漩涡状排列，心肌纤维弥散分布。为方便起见，人们又根据有无心肌细胞坏死和显微疤痕出现将心肌纤维化分为反应性纤维化和修复性纤维化，前者又包括间质纤维化和血管周围纤维化。
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2.2 血清前胶原末端肽-心肌纤维化测定的生化指标：
2.2.1 血清前胶原末端肽的生成：血清前胶原末端肽是胶原合成过程中生成的小分子多肽。每个前胶原分子都是由三条α肽链构成三螺旋结构的纤维状蛋白。前胶原的α肽链在细胞内粗面内质网上通过相应的信使核糖核酸(mRNA)形成后转入内质网腔中，这种新合成的α肽链比前胶原分子中的α肽链长30%～40%，在氨基和羧基末端都附有肽段。Ⅰ、Ⅲ型前胶原形成后仍保留其末端肽段，随着胶原纤维进一步形成，这些肽段在特殊肽链内切酶的作用下脱离前胶原，以游离片段形式出现于循环中。由于前胶原末端肽的释放与胶原纤维的生成是1∶1的关系，所以胶原合成增强的同时伴随着血清前胶原末端肽的生成和释放增加。
2.2.2 血清前胶原末端肽在心肌纤维化评估中的价值：血清前胶原末端肽主要包括Ⅰ型前胶原羧基端肽(Carboxyterminal propeptide of type Ⅰ procollagen;PⅠ CP)和Ⅲ型前胶原氨基端肽(Aminoterminal propeptide of type Ⅲ procollagen;PⅢNP)。Klappacher等[2]研究了接受心脏移植患者的病变心脏，将血清前胶原末端肽水平与心肌组织病理变化相对照，发现血清前胶原末端肽水平与心肌病检所测得的胶原面积具有良好的相关性。Diez等[3]研究发现高血压病人血中PⅢNP和PⅠ CP浓度增加，用Lisinopril治疗后恢复正常。
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血清前胶原末端肽在评估心肌纤维化方面具有以下优点[4]：(1)由于在心肌纤维化早期即存在胶原合成增强，故可作为早期发现的指标。(2)可作为抗心肌纤维化药物疗效观察和预后的监测指标。(3)可动态观察，简便易行，无创。目前的研究倾向于血清前胶原末端肽作为评价心肌纤维化的有效监测指标[5]。
2.3 心肌纤维化的调节因素：
2.3.1 AngⅡ：心肌纤维化不仅发生在压力负荷过重的左心室，而且发生在压力负荷正常的右心室，左、右心房和肺动脉。单独的血压升高不伴循环中RAAS激活只引起心肌细胞肥大而不引起心肌纤维化；相反，循环中RAAS激活，血压正常的大鼠也会出现心肌纤维化[6，7]。用ACEI和AngⅡ受体拮抗剂能预防和逆转心肌纤维化[8，9]，以上研究表明RAAS尤其是AngⅡ与心肌纤维化发生关系密切。AngⅡ引起心肌纤维化的机制可能与以下几个方面有关：(1)增加血管壁通透性。研究发现AngⅡ能增加冠脉血管的通透性[10]，使循环中的大分子物质如血小板源性生长因子(PDGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子-β(TGF-β)等渗入心肌间质，刺激成纤维细胞合成和分泌胶原[11]。(2)AngⅡ直接影响心肌胶原的合成和降解。研究发现心脏成纤维细胞表面有AngⅡ受体(AT2受体)[12]，AngⅡ能促进离体培养的心脏成纤维细胞增生，加入AT2受体拮抗剂时，成纤维细胞增生及合成胶原能力下降。Brilla等[3]发现AT2受体拮抗剂PD123177能恢复胶原酶的活性，而AngⅠ受体(AT1受体)拮抗剂Losartan无此作用。(3)AngⅡ介导的细胞毒作用。AngⅡ能诱导肾上腺髓质分泌儿茶酚胺(CA)，高浓度的CA直接引起心肌细胞坏死，给予卡托普利能防止其发生。叶刚等[14]报道一定时间的缺血和再灌注均能使心肌组织中RAAS激活，AngⅡ增高能加重缺血心肌的损伤，ACEI能减轻心肌损伤或防止心肌坏死。(4)刺激ALD的分泌。ALD被认为是引起心肌纤维化的另一种因素[6]。用ALD受体拮抗剂能够预防和减轻ALD诱发的心肌纤维化[9]。AngⅡ能通过促进ALD的释放加强心肌纤维化的形成。
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2.3.2 NO：NO是由内皮细胞合成和分泌的一种内源性调节因子，能有效的舒张血管、降低血压。近年来研究发现NO能抑制体外培养的血管平滑肌细胞增殖，抑制血管成形术后的再狭窄，然而对NO与胶原的关系直到1995年才有报道[15]。Kolpakov等[15]研究了NO对体外培养的兔主动脉平滑肌细胞胶原合成的影响，结果发现NO以浓度依赖方式抑制胶原蛋白的合成。Kato等[16]研究发现NO合成或分泌不足促进AngⅡ诱发的心肌纤维化。NO抑制胶原合成和心肌纤维化的机制尚未见报道。Kolpakov[15]认为存在环磷酸鸟苷(cGMP)以外的途径，可能是多种途径共同参与其作用。最近有资料显示NO能抑制PDGF基因表达[17]，可能通过抑制生长因子的产生而间接抑制胶原合成。
3 降压药物预防和逆转心肌纤维化
3.1ACEI：ACEI是目前治疗心肌纤维化的药物中研究最多，结果也较为肯定的一类药物。动物实验及体外培养的成纤维细胞研究表明：经ACEI治疗或处理后能减少胶原合成，预防和逆转心肌纤维化。临床上用ACEI治疗的高血压病人，血中PⅢNP和PⅠCP浓度在治疗后恢复正常水平[3]。ACEI预防和逆转高血压心肌纤维化的机制可能与以下几方面有关：(1)降低循环和心脏局部AngⅡ的浓度。这是ACEI发挥其抗纤维化作用的主要途径。(2)增加心脏局部的缓激肽(BK)和前列腺素E2(PGE2)水平。目前研究认为PGE2能够以浓度依赖方式减少体外培养的心脏成纤维细胞合成胶原，另外PGE2能显著增加金属蛋白酶-1(MMP-1)的活性，而MMP-1是胶原降解过程中的一个关键酶。因此，PGE2能减少心肌胶原合成，增加其降解[18]。Sun等[17]研究发现用AngⅡ或ALD灌注引起的大鼠心肌纤维化同时伴随着心脏和血管壁BK受体结合位点增加，提示BK浓度增加可能抑制心肌纤维化。(3)ACEI的心肌保护作用。ACEI对高血压病人的心肌保护作用可能通过降低AngⅡ的产生从而减少肾上腺髓质CA的释放，另外局部BK和PGE2浓度增加能扩张冠脉及微血管，增加肥大和损伤心肌的氧供。大部分ACEI分子结构中含有巯基基团，巯基能够清除氧自由基，保护心肌细胞不受损伤。
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3.2 CCB：迄今为止有关CCB对心肌纤维化影响的研究较少。Motz等[19]报道用硝苯地平治疗自发性高血压大鼠(SHR)20周后，心肌胶原浓度恢复到同龄的对照组魏-凯二氏大鼠(WKY)水平。Campbell等[20]用硝苯地平和尼索地平分别治疗SHR 22周，结果发现二者均能够减少心肌显微疤痕的产生以及反应性心肌纤维化的程度。亦有报道氨氯地平能够逆转SHR心肌间质和血管周围纤维化[21]。虽然缺乏临床研究资料，至少这些动物实验显示某些CCB能够预防和逆转高血压心肌纤维化，其具体机制尚不清楚。从目前研究水平看可能与以下几个方面有关：(1)CCB对心肌细胞的保护作用。研究发现SHR及高血压病人心肌细胞内Ca2+浓度分别高于WKY及血压正常人群。细胞内Ca2+浓度过高将激活依赖Ca2+的蛋白酶和磷脂酶，并刺激氧自由基的产生，这些被活化的酶及产生的自由基直接引起心肌细胞的损伤和坏死。Amann等[22]发现用硝苯地平能有效预防SHR心肌显微疤痕产生，用尼群地平研究发现能减轻有中风倾向的SHR心肌细胞损伤[23]。(2)CCB对冠脉血管的保护作用。CCB能使收缩和痉挛的冠状动脉扩张，防止冠状动脉粥样硬化及促进心肌毛细血管增生以保证肥大心肌的充足氧供。Dohi等[24]研究发现CCB能够减轻血管内皮损伤、改善内皮功能、增加NO的合成与释放。硝苯地平还能够降低或恢复冠状动脉异常的通透性，防止循环中的PDGF等生长因子渗入间质。(3)调节心肌胶原的合成与降解。Salo等[25]研究发现用硝苯地平能减少人牙龈内成纤维细胞Ⅰ型胶原mRNA的表达。Olsen等[26]发现PDGF刺激体外培养的Swiss 3T3成纤维细胞增生的过程中有短暂的细胞内Ca2+浓度增加。Olsen认为这种短暂的Ca2+浓度增加可能参与引起成纤维细胞增生的信号传递机制，硝苯地平能减少这种Ca2+浓度的增加。关于对胶原降解的影响目前尚未见报道。(4)调节RAAS而影响心肌纤维化。二氢吡啶类CCB能阻止K+和AngⅡ刺激引起的肾上腺皮质ALD分泌。在血压正常人群中，AngⅡ灌流引起的ALD分泌能够被硝苯地平减弱。最近有研究显示CCB能够通过减少Ca2+内流对抗AngⅡ的作用[27]。
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结语
高血压心肌纤维化是引起心衰的重要原因，目前的研究认为RAAS激活与高血压心肌纤维化的发生密切相关，NO、缓激肽系统和前列腺素系统可能有保护作用，但具体机制还有待更深入的研究。血清前胶原末端肽水平作为一种简便无创的监测心肌纤维化指标，其应用价值还有待临床观察。降压药物抗心肌纤维化的研究也在进行之中。这些研究将进一步揭示心肌纤维化的发生机制，提高临床医生对高血压心肌纤维化的认识，并将预防和逆转心肌纤维化作为选择降压药物的一个重要指标。
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收稿日期：1998-04-30
修回日期：1999-07-07, 百拇医药