核因子KB——全身炎症反应综合征的关键因子及新的治疗对象
作者：张宁 徐永健
单位：张宁 徐永健 同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学杂志/990506 Nuclear factor KB：a pivotal role in the systemic inflam-
matory response syndrome and new target for therapy
J.w.Christman,L.H.Lancaster,T.S.Blackwell
前 言
全身炎症反应综合征(SIRS)是指因感染引起的炎症反应，如败血症。它能引起严重的后果，如多器官功能衰竭(MODS)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，甚至死亡。SIRS的矛盾之处在于：机体的免疫反应对于抵抗感染是至关重要的，但过度或失控的炎症反应又能引起中性粒细胞介导的组织损伤和器官功能紊乱。探讨调节中性粒细胞性炎症反应的分子机制有助于对SIRS中机体的组织损伤进行特异性干预而又不使机体防御系统受到实质性损害。
, 百拇医药
SIRS的中性粒细胞性炎症反应是因以下物质在局部生成所致：细胞因子、趋化因子、内皮细胞-白细胞粘附分子和酶，如诱导性一氧化氮合成酶(iNOS)和环氧化酶-2(COX-2)。而这些物质的生成受到转录因子复合体NF-KB的调节(表1)。NF-KB是一种DNA结合蛋白，它是多种促炎症基因高度转录的必需因子。本文概述了NF-KB的分子生物学特征，包括NF-KB的激活过程和NF-KB在细胞因子及其它促炎症分子生成中的作用；同时总结了NF-KB参与人类疾病形成的有关资料，侧重于那些能抑制NF-KB激活并消除促炎症基因表达，从而减轻组织损伤和炎症反应以改善SIRS预后的有关临床治疗方法。
表1 受NF-KB调节的促炎症分子 肿瘤坏死因子
白介素
趋化因子
粘附分子
, 百拇医药
IL-1
TNFα
IL-2
ICAM-1
TNFβ
IL-6
IL-8
E-选择素
IL-12
Groα、β、γ
Ⅴ-CAM
集落刺激因子
干扰素
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RANTES
酶
粒细胞-CSF
INF-β
MCP-1/JE
COX-2
粒单细胞-CSF
iNOS
Rel/NF-KB的分子生物学特征
转录因子Rel/NF-KB家族是核转活因子的典型代表，其活性是由它在细胞中的位置决定的：这些增强子结合蛋白平时因受到抑制性分子IKBS的作用而以无活性状态存在于细胞浆中；当细胞受到刺激后，IKB被破坏降解，NF-KB即进入细胞核，结合于特异DNA位点，从而启动基因的转录。
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转录因子Rel/NF-KB家族是一种广泛分布的多蛋白复合体。它专门参与细胞对一系列生理性和病理性刺激物(包括那些参与SIRS、MODS和ARDS病变过程的物质)作出的快速反应(表2)。NF-KB通过与数种基因启动子和内含子中的特定DNA序列结合而发挥转录因子作用。这些基因包括编码免疫球蛋白K轻链、人类免疫缺陷病毒长末端重复序列、细胞因子、趋化因子、粘附分子、酶及生长因子受体的基因。
表2 SIRS、MODS和ARDS病变中能激活NF-KB的刺激(物) 内毒素血症
IL-1β
TNFα
缺血/再灌注
氧中毒、活性氧
容积伤、气压伤
, 百拇医药
NF-KB是由一条50千道尔顿的多肽链(nfKB1=p50)和一条65千道尔顿的多肽链(RelA=P65)组成的杂合二聚体。Ref家族中的其它蛋白质如c-Rel和p52(nfKB2)能与p50和RelA组合成各种纯合二聚体和杂合二聚体，从而调节不同的靶基因的转录。RelA(p65)和C-Rel的羧基端具有强大的转录激活区域。相反，因为缺少这一激活区域，p50纯合二聚体虽也能与DNA结合但却产生抑制转录的作用。
IKB最早是以一种能抑制杂合二聚体NF-KB复合体与DNA结合的胞浆蛋白质而被认识的。胞浆中，IKB与NF-KB组成复合物，当细胞受到刺激后IKB就被灭活。这些刺激物包括脂多糖(LPS)、TNFα、IL-1β、佛波酯、生长因子、病毒蛋白、紫外线，以及表2中所列的各种病理生理状态。IKBS也是由一个小的多基因家族编码的，它包括IKB-α(MAD3、pp40、RL-IF1、ECI)、IKB-β、IKB-γ和BCL-3。
TNF-α和IL-β受体介导的NF-KB的激活
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TNF-α和IL-β通过特异受体激活NF-KB的信息通路直到最近才被研究清楚。TNF-α激活NF-KB的第一步是与Ⅰ型TNF受体(TNFR1)结合，随后通过几种中间信息蛋白引起信息的级联传导，最终激活NF-KB依赖性蛋白激酶(NIK)，后者是丝裂原活化蛋白(MAP)激酶的激酶的激酶(MAP3K)家族中的成员之一。具体而言，当TNFα和TNFR1结合时，TNFR1在胞浆内的区段就与TNFR1相关性死亡区域蛋白(TRADD)、受体间相互作用蛋白(RIP)和TNF受体相关因子的(TRAF-2)之间发生联系，从而形成一个活化的信号复合体而作用NIK。NIK激活后能使IKB蛋白激酶(IKK)磷酸化，后者能与IKB-α结合并使其32位及36位的丝氨酸发生磷酸化。磷酸化的IKB-α能被泛素化蛋白小体(26S)降解，从而释放NF-KB至细胞核。IL-1β的作用途径与此类似。IL-1β与I型IL-1受体(IL-1R1)结合，IL-1受体辅助蛋白(IL-1RACP)则触发IL-1受体相关激酶(IRAK)与TNF受体相关因子-6(TRAF-6)相互作用从而引起NIK、IKK和NF-KB活化。总之，上述资料提示NIK可能是TNF和IL-1受体介导的NF-KB信息联通路中的关键介质。尽管内毒素(LPS)刺激后能引起类似的变化过程，但它与NIK的特异联系尚未确定。激活的NF-KB能引起一系列促炎症分子(表1)mRNA表达，从而形成SIRS、MODS和ARDS的病理生理过程。活化的NF-KB亦能诱导IKB而对上述的细胞内信息级联过程进行负调节。
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NF-KB在人类疾病中的作用
大量离体研究资料表明NF-KB的活化是炎症反应的关键始发步骤。但有关它在人体内的作用的研究尚处于起步阶段。败血症患者外周血单核细胞中NF-KB的活化程度可预测死亡率。具体而言，所有死于败血症的患者在最初的6天内其NF-KB活化程度明显增高(大于基础值2倍)，而那些幸存者在14天的观察期内NF-KB活性均低于基础值的2倍。同样，还发现ARDS患者肺泡巨噬细胞的NF-KB活化程度远远高于其它重症患者，这一结果与早期研究发现ARDS患者肺泡灌洗液中IL-8和TNF-α含量增多是一致的。
其它炎性疾病(如风湿性关节炎和克隆病)患者其NF-KB活化程度亦增高。与骨关节炎相比，风湿性关节炎患者NF-KB的活化程度更高。克隆病患者肠组织中NF-KB活化程度较对照者增高。另外，NF-KB还参与了几种恶性疾病和早老性痴呆的病变过程。
阻断NF-KB激活的干预性治疗
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如果NF-KB确实被证明是系统性炎症反应的重要决定因子，那么阻断NF-KB激活将有助于治疗SIRS和其他炎性疾病。这里我们讨论几种能阻断NF-KB活化从而减轻SIRS急性炎症反应的治疗方法(表3)。
表3 能阻断NF-KB活化从而有助于SIRS、MODS和ARDS治疗的药物/方法 抗氧化剂
抑制NF-KB依赖性蛋白激酶(NIK)
抑制I-KB蛋白激酶(IKK)
蛋白小体抑制剂
皮质激素
内毒素耐受性的诱导
抗氧化剂 抗氧化剂之所以被作为NF-KB抑制剂而得到深入研究是因为活性氧(ROS)被认为是刺激物引起NF-KB激活的重要中介分子。四条证据显示了ROS在NF-KB活化中的作用：①直接使用氧化剂如H2O2能使某些细胞的NF-KB激活；②引起NF-KB活化的刺激物亦能引起氧化物剧增；③抗氧化剂在体内、体外多种环境下都能抑制NF-KB活化；④增强内源性抗氧化防御机制能抑制NF-KB的激活。我们发现全身内毒素疗法能引起大鼠肺组织氧化物剧增和NF-KB活化，而加入抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)则可抑制NF-KB活化。体外NF-KB的激活亦能被其它抗氧化剂，如VitE衍生物、吡咯烷二硫氨基甲酸酯(PDTC)、硒蛋白、抗坏血酸、二甲基硫氧化物(DMSO)和S-丙烯基半胱氨酸(SAC)抑制。
, 百拇医药
初期临床试验发现NAC及其相关化合物能有效治疗ARDS，且这一作用来自于它对NF-KB活化过程的阻断。对ARDS动物模型的研究提示NAC的作用呈复杂的量-效关系；小剂量NAC能减轻肺损伤，而大剂量时反而加重损伤。
阻断NIK和IKK 通过NIK激活IKK是NF-KB活化的重要共同通路。NIK的失活突变型能阻断TNF-α和IL-1β对NF-KB的激活。近来许多研究致力于寻找能特异阻断或拮抗NIK和/或IKK的药物，以治疗SIRS。
蛋白小体抑制剂 当IKB-α被磷酸化和泛素化后，它能被26S的蛋白小体降解。几项研究显示蛋白小体抑制剂能阻断细胞培养液中NF-KB的激活并阻止其进入细胞核。已有几种蛋白小体抑制剂被用于啮齿动物而来发现明显副作用。给小鼠腹腔注射蛋白小体抑制剂需钙蛋白酶抑制剂1能使NF-KB依赖性基因(iNOS和COX-2)的表达受到抑制。化学性的蛋白小体抑制剂除了抑制NF-KB的激活外还可能影响其它的生化过程，如抗原提呈、细胞周期调节和其它细胞因子基因的转录。然而，已获得的体外研究资料表明：如果能克服其毒副作用，蛋白小体抑制剂将不失为一种有效的抑制NF-KB激活的方法，在减轻炎症反应的短期治疗中具有一定疗效。
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皮质激素 皮质激素强大的抗炎作用有部分是通过抑制NF-KB活化而实现的，而它抑制NF-KB活化是通过以下两条途径实现的：①糖皮质激素受体能直接作用于NF-KB的RelA从而抑制其与DNA结合；②地塞米松能增加IKB-αmRNA的表达并促进功能性IKB-α蛋白质的合成。
内毒素耐受性的诱导 内毒素耐受是指内毒素预刺激能使内毒素引起的反应减轻。经内毒素预处理的内毒素耐受性巨噬细胞将关闭细胞因子的基因表达，包括TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8。最近我们在中性粒细胞性肺炎大鼠模型上研究了内毒素耐受对NF-KB依赖性反应的影响。大鼠通过一日四次注射小剂量内毒素而产生内毒素耐受性。当内毒素耐受性小鼠腹腔注射大剂量内毒素后，与内毒素敏感性大鼠相比，其NF-KB活化程度轻、细胞因子在肺组织中的表达少，同时肺内的中性粒细胞性炎症反应亦减轻。对大鼠肺泡巨噬细胞株的研究发现内毒素耐受性的形成与RelA耗竭有关。另有一些研究者则提出了内毒素耐受性形成的第二种机制：p105基因的高度表达引起p50过度生成和纯合二聚化。由于p50二聚体能与特定的NF-KBDNA序列结合但又缺乏转录活化区，故它能全面阻断该基因激活。利用内毒素耐受的现象来抑制NF-KB依赖性炎症反应不失为一条有效途径。几项动物试验和临床研究提示诱导内毒素耐受可能对SIRS的某些患者有效。
结 语
NF-KB是一种重要的转录因子复合物，它通过激活细胞因子级联反应及其它促炎症介质的生成而对急性炎症反应起到基础调节作用。越来越多的事实证明NF-KB在某些疾病(如SIRS、MODS和ARDS)的病理生物学过程中有着重要作用。因此，以抑制NF-KB激活和减少炎症介质生成为目标的治疗策略对减轻机体的组织损伤和器官功能紊乱将会是有效的。抑制NF-KB激活的特异性方法包括抗氧化剂的应用，NIK和IKK信号体的抑制，蛋白小体抑制剂的应用，内毒素耐受性的诱导以及皮质激素的应用等。, http://www.100md.com
单位：张宁 徐永健 同济医科大学附属同济医院
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德国医学杂志/990506 Nuclear factor KB：a pivotal role in the systemic inflam-
matory response syndrome and new target for therapy
J.w.Christman,L.H.Lancaster,T.S.Blackwell
前 言
全身炎症反应综合征(SIRS)是指因感染引起的炎症反应，如败血症。它能引起严重的后果，如多器官功能衰竭(MODS)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，甚至死亡。SIRS的矛盾之处在于：机体的免疫反应对于抵抗感染是至关重要的，但过度或失控的炎症反应又能引起中性粒细胞介导的组织损伤和器官功能紊乱。探讨调节中性粒细胞性炎症反应的分子机制有助于对SIRS中机体的组织损伤进行特异性干预而又不使机体防御系统受到实质性损害。
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SIRS的中性粒细胞性炎症反应是因以下物质在局部生成所致：细胞因子、趋化因子、内皮细胞-白细胞粘附分子和酶，如诱导性一氧化氮合成酶(iNOS)和环氧化酶-2(COX-2)。而这些物质的生成受到转录因子复合体NF-KB的调节(表1)。NF-KB是一种DNA结合蛋白，它是多种促炎症基因高度转录的必需因子。本文概述了NF-KB的分子生物学特征，包括NF-KB的激活过程和NF-KB在细胞因子及其它促炎症分子生成中的作用；同时总结了NF-KB参与人类疾病形成的有关资料，侧重于那些能抑制NF-KB激活并消除促炎症基因表达，从而减轻组织损伤和炎症反应以改善SIRS预后的有关临床治疗方法。
表1 受NF-KB调节的促炎症分子 肿瘤坏死因子
白介素
趋化因子
粘附分子
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IL-1
TNFα
IL-2
ICAM-1
TNFβ
IL-6
IL-8
E-选择素
IL-12
Groα、β、γ
Ⅴ-CAM
集落刺激因子
干扰素
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RANTES
酶
粒细胞-CSF
INF-β
MCP-1/JE
COX-2
粒单细胞-CSF
iNOS
Rel/NF-KB的分子生物学特征
转录因子Rel/NF-KB家族是核转活因子的典型代表，其活性是由它在细胞中的位置决定的：这些增强子结合蛋白平时因受到抑制性分子IKBS的作用而以无活性状态存在于细胞浆中；当细胞受到刺激后，IKB被破坏降解，NF-KB即进入细胞核，结合于特异DNA位点，从而启动基因的转录。
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转录因子Rel/NF-KB家族是一种广泛分布的多蛋白复合体。它专门参与细胞对一系列生理性和病理性刺激物(包括那些参与SIRS、MODS和ARDS病变过程的物质)作出的快速反应(表2)。NF-KB通过与数种基因启动子和内含子中的特定DNA序列结合而发挥转录因子作用。这些基因包括编码免疫球蛋白K轻链、人类免疫缺陷病毒长末端重复序列、细胞因子、趋化因子、粘附分子、酶及生长因子受体的基因。
表2 SIRS、MODS和ARDS病变中能激活NF-KB的刺激(物) 内毒素血症
IL-1β
TNFα
缺血/再灌注
氧中毒、活性氧
容积伤、气压伤
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NF-KB是由一条50千道尔顿的多肽链(nfKB1=p50)和一条65千道尔顿的多肽链(RelA=P65)组成的杂合二聚体。Ref家族中的其它蛋白质如c-Rel和p52(nfKB2)能与p50和RelA组合成各种纯合二聚体和杂合二聚体，从而调节不同的靶基因的转录。RelA(p65)和C-Rel的羧基端具有强大的转录激活区域。相反，因为缺少这一激活区域，p50纯合二聚体虽也能与DNA结合但却产生抑制转录的作用。
IKB最早是以一种能抑制杂合二聚体NF-KB复合体与DNA结合的胞浆蛋白质而被认识的。胞浆中，IKB与NF-KB组成复合物，当细胞受到刺激后IKB就被灭活。这些刺激物包括脂多糖(LPS)、TNFα、IL-1β、佛波酯、生长因子、病毒蛋白、紫外线，以及表2中所列的各种病理生理状态。IKBS也是由一个小的多基因家族编码的，它包括IKB-α(MAD3、pp40、RL-IF1、ECI)、IKB-β、IKB-γ和BCL-3。
TNF-α和IL-β受体介导的NF-KB的激活
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TNF-α和IL-β通过特异受体激活NF-KB的信息通路直到最近才被研究清楚。TNF-α激活NF-KB的第一步是与Ⅰ型TNF受体(TNFR1)结合，随后通过几种中间信息蛋白引起信息的级联传导，最终激活NF-KB依赖性蛋白激酶(NIK)，后者是丝裂原活化蛋白(MAP)激酶的激酶的激酶(MAP3K)家族中的成员之一。具体而言，当TNFα和TNFR1结合时，TNFR1在胞浆内的区段就与TNFR1相关性死亡区域蛋白(TRADD)、受体间相互作用蛋白(RIP)和TNF受体相关因子的(TRAF-2)之间发生联系，从而形成一个活化的信号复合体而作用NIK。NIK激活后能使IKB蛋白激酶(IKK)磷酸化，后者能与IKB-α结合并使其32位及36位的丝氨酸发生磷酸化。磷酸化的IKB-α能被泛素化蛋白小体(26S)降解，从而释放NF-KB至细胞核。IL-1β的作用途径与此类似。IL-1β与I型IL-1受体(IL-1R1)结合，IL-1受体辅助蛋白(IL-1RACP)则触发IL-1受体相关激酶(IRAK)与TNF受体相关因子-6(TRAF-6)相互作用从而引起NIK、IKK和NF-KB活化。总之，上述资料提示NIK可能是TNF和IL-1受体介导的NF-KB信息联通路中的关键介质。尽管内毒素(LPS)刺激后能引起类似的变化过程，但它与NIK的特异联系尚未确定。激活的NF-KB能引起一系列促炎症分子(表1)mRNA表达，从而形成SIRS、MODS和ARDS的病理生理过程。活化的NF-KB亦能诱导IKB而对上述的细胞内信息级联过程进行负调节。
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NF-KB在人类疾病中的作用
大量离体研究资料表明NF-KB的活化是炎症反应的关键始发步骤。但有关它在人体内的作用的研究尚处于起步阶段。败血症患者外周血单核细胞中NF-KB的活化程度可预测死亡率。具体而言，所有死于败血症的患者在最初的6天内其NF-KB活化程度明显增高(大于基础值2倍)，而那些幸存者在14天的观察期内NF-KB活性均低于基础值的2倍。同样，还发现ARDS患者肺泡巨噬细胞的NF-KB活化程度远远高于其它重症患者，这一结果与早期研究发现ARDS患者肺泡灌洗液中IL-8和TNF-α含量增多是一致的。
其它炎性疾病(如风湿性关节炎和克隆病)患者其NF-KB活化程度亦增高。与骨关节炎相比，风湿性关节炎患者NF-KB的活化程度更高。克隆病患者肠组织中NF-KB活化程度较对照者增高。另外，NF-KB还参与了几种恶性疾病和早老性痴呆的病变过程。
阻断NF-KB激活的干预性治疗
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如果NF-KB确实被证明是系统性炎症反应的重要决定因子，那么阻断NF-KB激活将有助于治疗SIRS和其他炎性疾病。这里我们讨论几种能阻断NF-KB活化从而减轻SIRS急性炎症反应的治疗方法(表3)。
表3 能阻断NF-KB活化从而有助于SIRS、MODS和ARDS治疗的药物/方法 抗氧化剂
抑制NF-KB依赖性蛋白激酶(NIK)
抑制I-KB蛋白激酶(IKK)
蛋白小体抑制剂
皮质激素
内毒素耐受性的诱导
抗氧化剂 抗氧化剂之所以被作为NF-KB抑制剂而得到深入研究是因为活性氧(ROS)被认为是刺激物引起NF-KB激活的重要中介分子。四条证据显示了ROS在NF-KB活化中的作用：①直接使用氧化剂如H2O2能使某些细胞的NF-KB激活；②引起NF-KB活化的刺激物亦能引起氧化物剧增；③抗氧化剂在体内、体外多种环境下都能抑制NF-KB活化；④增强内源性抗氧化防御机制能抑制NF-KB的激活。我们发现全身内毒素疗法能引起大鼠肺组织氧化物剧增和NF-KB活化，而加入抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)则可抑制NF-KB活化。体外NF-KB的激活亦能被其它抗氧化剂，如VitE衍生物、吡咯烷二硫氨基甲酸酯(PDTC)、硒蛋白、抗坏血酸、二甲基硫氧化物(DMSO)和S-丙烯基半胱氨酸(SAC)抑制。
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初期临床试验发现NAC及其相关化合物能有效治疗ARDS，且这一作用来自于它对NF-KB活化过程的阻断。对ARDS动物模型的研究提示NAC的作用呈复杂的量-效关系；小剂量NAC能减轻肺损伤，而大剂量时反而加重损伤。
阻断NIK和IKK 通过NIK激活IKK是NF-KB活化的重要共同通路。NIK的失活突变型能阻断TNF-α和IL-1β对NF-KB的激活。近来许多研究致力于寻找能特异阻断或拮抗NIK和/或IKK的药物，以治疗SIRS。
蛋白小体抑制剂 当IKB-α被磷酸化和泛素化后，它能被26S的蛋白小体降解。几项研究显示蛋白小体抑制剂能阻断细胞培养液中NF-KB的激活并阻止其进入细胞核。已有几种蛋白小体抑制剂被用于啮齿动物而来发现明显副作用。给小鼠腹腔注射蛋白小体抑制剂需钙蛋白酶抑制剂1能使NF-KB依赖性基因(iNOS和COX-2)的表达受到抑制。化学性的蛋白小体抑制剂除了抑制NF-KB的激活外还可能影响其它的生化过程，如抗原提呈、细胞周期调节和其它细胞因子基因的转录。然而，已获得的体外研究资料表明：如果能克服其毒副作用，蛋白小体抑制剂将不失为一种有效的抑制NF-KB激活的方法，在减轻炎症反应的短期治疗中具有一定疗效。
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皮质激素 皮质激素强大的抗炎作用有部分是通过抑制NF-KB活化而实现的，而它抑制NF-KB活化是通过以下两条途径实现的：①糖皮质激素受体能直接作用于NF-KB的RelA从而抑制其与DNA结合；②地塞米松能增加IKB-αmRNA的表达并促进功能性IKB-α蛋白质的合成。
内毒素耐受性的诱导 内毒素耐受是指内毒素预刺激能使内毒素引起的反应减轻。经内毒素预处理的内毒素耐受性巨噬细胞将关闭细胞因子的基因表达，包括TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8。最近我们在中性粒细胞性肺炎大鼠模型上研究了内毒素耐受对NF-KB依赖性反应的影响。大鼠通过一日四次注射小剂量内毒素而产生内毒素耐受性。当内毒素耐受性小鼠腹腔注射大剂量内毒素后，与内毒素敏感性大鼠相比，其NF-KB活化程度轻、细胞因子在肺组织中的表达少，同时肺内的中性粒细胞性炎症反应亦减轻。对大鼠肺泡巨噬细胞株的研究发现内毒素耐受性的形成与RelA耗竭有关。另有一些研究者则提出了内毒素耐受性形成的第二种机制：p105基因的高度表达引起p50过度生成和纯合二聚化。由于p50二聚体能与特定的NF-KBDNA序列结合但又缺乏转录活化区，故它能全面阻断该基因激活。利用内毒素耐受的现象来抑制NF-KB依赖性炎症反应不失为一条有效途径。几项动物试验和临床研究提示诱导内毒素耐受可能对SIRS的某些患者有效。
结 语
NF-KB是一种重要的转录因子复合物，它通过激活细胞因子级联反应及其它促炎症介质的生成而对急性炎症反应起到基础调节作用。越来越多的事实证明NF-KB在某些疾病(如SIRS、MODS和ARDS)的病理生物学过程中有着重要作用。因此，以抑制NF-KB激活和减少炎症介质生成为目标的治疗策略对减轻机体的组织损伤和器官功能紊乱将会是有效的。抑制NF-KB激活的特异性方法包括抗氧化剂的应用，NIK和IKK信号体的抑制，蛋白小体抑制剂的应用，内毒素耐受性的诱导以及皮质激素的应用等。, http://www.100md.com