核因子KB:一种新的治疗途径?
作者：
单位：张宁 徐永健 同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学/990505 Nuclear factor KB-a new therapeutic approach?
H.Bher,P.P.Nawroth
基因转录过程是由被称作为转录因子的调节蛋白所控制的。这些转录因子在细胞信息传递中起着非常重要的作用。它们的结构中含有特异性区域，即DNA结合区域，能与靶基因调节区域(即启动子和增强子)上的特定DNA序列结合。根据其DNA结合区域的不同，转录因子被分为不同家族。核因子KB(NF-KB)是其中的一种，它最早是因调节小鼠B淋巴细胞的K轻链而被认识的。随后，在不同的细胞中发现了几种不同的NF-KB蛋白。NF-KB的家族成员[如NF-KB1(或p50)和RelA(或p65)]组成纯合二聚体或杂合二聚体。在未受刺激的细胞中，由于IKB-α能阻止NF-KB进入细胞核，因此NF-KB在胞浆中处于失活状态的；细胞受到刺激后，蛋白激酶使IKB磷酸化，再被泛素化蛋白小体降解，NF-KB得以进入细胞核与靶基因上的特异调节区域结合。
NF-KB能引起一系列基因的表达增加，这些基因的产物则参与炎症和免疫反应。受NF-KB调节的基因包括促炎症性细胞因子(包括TNFα和IL-1β)和粘附分子(包括细胞间粘附分子1、血管细胞粘附分子1、E-选择素，或凝固前组织因子)的基因。NF-KB亦调节诱导性NO合成酶基因的表达。反过来，由NF-KB调节的产物，如TNF-α和IL-1β又能激活NF-KB。这意味着存在着一个能放大且延续炎症反应的复杂的调节环路。NF-KB并不是调节这些炎症和免疫基因的唯一转录因子，但它与其它转录因子如活化蛋白-1(AP-1)共同起着中心调节作用。
在革兰氏阴性菌败血症中，组织因子的基因高度表达，其表达的量可能决定败血症的预后。有研究显示：在败血症中这种组织因子介导的外源凝血系统激活是由转录因子NF-KB和AP-1调节的；外周血单核细胞的NF-KB活性增加能预示败血症患者预后恶劣。这提示NF-KB活性与败血症死亡率之间有某种联系。
将来，转录因子NF-KB可能会作为败血症和全身炎症反应综合征的诊断工具，因为它们在比较病变细胞与正常对照信息传递方面是可测性指标，共活性能被敏感的DNA结合试验或免疫染色技术测出。
由于NF-KB在炎症反应放大环路中有如此重要的作用，它已逐渐成为抗炎治疗的新策略。皮质激素能抑制NF-KB，但其作用是非特异的，并能引起一系列内分泌和代谢副作用。抗氧化剂如N-乙酰半胱氨酸亦能抑制NF-KB激活。由于目前可获得的抗氧化剂相对较少，更强的制剂尚需进一步发掘。阿斯匹林和高浓度水杨酸钠亦能抑制NF-KB的激活。抗炎症性细胞因子IL-10能通过对IKB的作用而抑制NF-KB激活。有试验发现败血症小鼠IKB的过度表达能降低NF-KB的结合活性从而提高小鼠的生存率。还有试验发现对NF-KB活性的抑制能引起大鼠肝细胞凋亡。由于NF-KB是复杂炎症反应放大环路网中的一个重要转录因子，在败血症或全身炎症反应综合征中针对这一因子作特异性处理将有可能成为一种新的治疗途径。
, 百拇医药
单位：张宁 徐永健 同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学/990505 Nuclear factor KB-a new therapeutic approach?
H.Bher,P.P.Nawroth
基因转录过程是由被称作为转录因子的调节蛋白所控制的。这些转录因子在细胞信息传递中起着非常重要的作用。它们的结构中含有特异性区域，即DNA结合区域，能与靶基因调节区域(即启动子和增强子)上的特定DNA序列结合。根据其DNA结合区域的不同，转录因子被分为不同家族。核因子KB(NF-KB)是其中的一种，它最早是因调节小鼠B淋巴细胞的K轻链而被认识的。随后，在不同的细胞中发现了几种不同的NF-KB蛋白。NF-KB的家族成员[如NF-KB1(或p50)和RelA(或p65)]组成纯合二聚体或杂合二聚体。在未受刺激的细胞中，由于IKB-α能阻止NF-KB进入细胞核，因此NF-KB在胞浆中处于失活状态的；细胞受到刺激后，蛋白激酶使IKB磷酸化，再被泛素化蛋白小体降解，NF-KB得以进入细胞核与靶基因上的特异调节区域结合。
NF-KB能引起一系列基因的表达增加，这些基因的产物则参与炎症和免疫反应。受NF-KB调节的基因包括促炎症性细胞因子(包括TNFα和IL-1β)和粘附分子(包括细胞间粘附分子1、血管细胞粘附分子1、E-选择素，或凝固前组织因子)的基因。NF-KB亦调节诱导性NO合成酶基因的表达。反过来，由NF-KB调节的产物，如TNF-α和IL-1β又能激活NF-KB。这意味着存在着一个能放大且延续炎症反应的复杂的调节环路。NF-KB并不是调节这些炎症和免疫基因的唯一转录因子，但它与其它转录因子如活化蛋白-1(AP-1)共同起着中心调节作用。
在革兰氏阴性菌败血症中，组织因子的基因高度表达，其表达的量可能决定败血症的预后。有研究显示：在败血症中这种组织因子介导的外源凝血系统激活是由转录因子NF-KB和AP-1调节的；外周血单核细胞的NF-KB活性增加能预示败血症患者预后恶劣。这提示NF-KB活性与败血症死亡率之间有某种联系。
将来，转录因子NF-KB可能会作为败血症和全身炎症反应综合征的诊断工具，因为它们在比较病变细胞与正常对照信息传递方面是可测性指标，共活性能被敏感的DNA结合试验或免疫染色技术测出。
由于NF-KB在炎症反应放大环路中有如此重要的作用，它已逐渐成为抗炎治疗的新策略。皮质激素能抑制NF-KB，但其作用是非特异的，并能引起一系列内分泌和代谢副作用。抗氧化剂如N-乙酰半胱氨酸亦能抑制NF-KB激活。由于目前可获得的抗氧化剂相对较少，更强的制剂尚需进一步发掘。阿斯匹林和高浓度水杨酸钠亦能抑制NF-KB的激活。抗炎症性细胞因子IL-10能通过对IKB的作用而抑制NF-KB激活。有试验发现败血症小鼠IKB的过度表达能降低NF-KB的结合活性从而提高小鼠的生存率。还有试验发现对NF-KB活性的抑制能引起大鼠肝细胞凋亡。由于NF-KB是复杂炎症反应放大环路网中的一个重要转录因子，在败血症或全身炎症反应综合征中针对这一因子作特异性处理将有可能成为一种新的治疗途径。
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