分子细胞生物学——外科肿瘤学诊断治疗新方法的基础
作者：张林 龚建平 邹声泉
单位：张林 龚建平 邹声泉 同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学/990101 Molekulare Zellbiologie—Basis für neue diagnostische
und therapeuti sche Ansätze in der chirurgischen Onkologie
M.von Knebel Doeberitz,Chrisina von Knebel Doeberitz
肿瘤性疾病是位于第二位的死亡原因。每四个人中就有一个人死于肿瘤性疾病。尽管临床研究有了很大的进步，但是仍没有治疗肿瘤的有效的方法。产生这种困难的原因，是因为人们缺乏对癌症如何在正常的细胞中形成，以及通过何种病理生理学途径发展的认识。行之有效的治疗方法基于对机体正常细胞功能和细胞分化过程中每个细节的认识。这也是为什么需要研究细胞生物学及其分子基础。
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在过去的几年中，人们认识到细胞生理学许多的重要问题以及癌症细胞中存在的细胞功能紊乱。由此产生了新的诊断和治疗方法。这需要对细胞生物学和肿瘤细胞功能紊乱的分子基础理论有更深入的认识。因此我们需要回顾近年来分子细胞生物学的重要成就，并探讨它和外科肿瘤学之间的关系。
基因组是细胞间生物信息的传递基础
我们的机体有300亿个细胞组成，每个细胞都有其特异性的功能。相同功能的细胞组成一个具有特定功能的器官，构成细胞的各种蛋白质间的相互作用使细胞功能得以实现。蛋白质的构成由信息物质DNA来决定。DNA由4种不同核苷酸组成的双螺旋结构构成。人类的DNA由1×109个核苷酸对组成(AT、TA、CG、GC)。核苷酸(DNA、RNA)的基因信息成分，通过三个核苷酸由一定的次序来决定一种特定的氨基酸，编码一种特定的蛋白质。通过这种方式可决定约100000种人类蛋白质。蛋白质中氨基酸的次序决定蛋白质的生物化学特性及功能。编码蛋白质的氨基酸链中的编码区称外显子，非编码区称为内含子。非编码区还可以作为启动子，后者具有调节功能，可以在一定程度上开启和关闭功能基因。在这些片段上连接一些特定的蛋白质，称为转录因子，通过一由mRNA转录的基因来增强或关闭其活性。一个器官所有的基因称为一个基因组。通常一个细胞平均有10～15000个基因(占基因组的10%～15%)，一个细胞中哪些基因具有活性，取决于该细胞的分化情况，并由此决定了该细胞的表现型特征。
, 百拇医药
基因改变是肿瘤形成的原因，导致细胞生物功能传递的错误调控
细胞生物学的基础研究实际上也是对肿瘤学的新认识。研究表明，癌症没有统一的病因。大多数情况下癌症是单个细胞基因组的不确定改变，例如，DNA修复中误读或化学、物理等因素致DNA化学性改变。只有当受损基因达到相当严重的程度，才能使所损细胞癌变。基因的改变决定了肿瘤细胞的生物学行为。研究表明，将来分子基因学可用于评估化疗的敏感性和评估肿瘤转移情况。
对比肿瘤细胞和正常细胞的基因信息可以推导关于某一特定基因生物学功能的特定信息。80年代初开展了一些重大的实验：成功的用生物化学法分离出培养的Nager纤维细胞中全部基因信息，一些Nager细胞出现了令人惊奇的现象，它们开始无序的相互生长(失去接触抑制)和丧失衰老抑制。将其转染回动物中，改变的纤维细胞可以生成恶性肿瘤。改变的动物细胞中含有特定的致肿瘤生长的基因，称为癌基因。和正常细胞DNA同源片段相比它只有很小的改变(突变)。正常DNA中的同源片段称为原癌基因，参与动物细胞的肿瘤转变。
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现在人们认识了许多不同的原癌基因，在不同的水平调节细胞的生长，其突变型作为癌基因能改变生长行为。其中一些可以作为受体，分布于细胞膜的表面或仅作为生长因子。另一些通过受体传递生长刺激信号调节细胞功能，或直接调节细胞内某些基因的活性(转录因子)。另一方面，另一些基因参与细胞程序化死亡(凋亡)或调节细胞周期。
在另一些细胞生物学实验中人们将晚期的肿瘤细胞和正常细胞相融合(细胞融合)。这种融合的杂种细胞实际上丧失了肿瘤细胞生长特性。众所周知，正常的纤维细胞可以抑制肿瘤细胞的生长。该特性是因为存在一种在肿瘤细胞中发生突变或缺失的基因，称为抑癌基因。现在我们已认识到很多的抑癌基因。在机体中原癌基因和抑癌基因有着不同的作用。
遗传性肿瘤的特例
一些抑癌基因可以遗传给下一代。某种癌症类型在一些家庭中的发病率出奇的高，可认为具有遗传性癌症倾向现象。令人惊奇的是，某种抑癌基因在某个器官中的表达明显高于在其它器官中的表达。一个很好的例子是家族性大肠息肉病(FAP)。临床症状：通常在青年期，主要是在结直肠粘膜上形成许多的息肉。在FAP家族中存在着APC基因的一个完整的和静止形式的拷贝。因为这种突变和缺失已经通过父亲或母亲遗传给子女，人们可以在所有的体细胞中发现其DNA。FAP的特征还有一些肠外改变，例如，腹泻、眼底改变、骨瘤、乳头周围肿瘤，胃腺瘤等。尽管如此，FAP的病人最终发将展到大肠癌。这意味着，APC基因的功能丧失对结肠腺瘤和癌症的形成有决定性的作用。其他基因的遗传性的改变，例如，RB可以在其他器官中形成肿瘤，如骨瘤。
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研究DNA序列，例如检验血细胞，可以在第一临床症状出现前相当长的时间内就发现病变，由此可以确定是否发生某种癌症。目前已经通过基因检测来确定相应的手术适应证，例如FAP的预防性切除，遗传性髓样甲状腺癌的甲状腺切除术。特别是可以确定在一个发病的家族中，有哪一个成员未受遗传。对没有携带突变基因的家族成员可以不必做预防性手术治疗，其癌症发病的风险和普通人群相同。假如没有对遗传性癌症的分子生物学的理论认识的话，也就做不到如此明确的诊断和治疗。
仅在近几年人们才认识到某种基因的突变和某种疾病之间有着一定的关系。例如，APC基因在某一个区域内的突变就比在另一些区域内的突变更易导致癌变。临床上，通过检测某一基因特定区域内的突变可以决定手术的方式。虽然目前对此问题没有统一的标准，但是可以预见自分子生物学的第一篇文章问世后，其对外科的影响将是多么的深远。
肿瘤细胞的特点包括癌基因和抑癌基因的改变。在肿瘤细胞中平均有15%～30%的遗传信息发生发生改变。这些改变不是一次发生的，而是在致癌物的影响下逐渐发生的。因此细胞最终具有肿瘤的表现型，并具有相应癌基因和抑癌基因的改变，这种改变往往需要几年或数十年的积累。肿瘤形成必须具备两个先决条件：
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1.具有修复基因损伤的修复机制，在受损细胞的基因组拷贝给子细胞前，无法完成基因组的修复。
2.受损细胞群必须能在基因损伤后继续生存，并能继续增殖。随后常常是细胞凋亡减少和/或细胞分裂率增加。
如果满足了以上的两个条件，细胞在一定的条件下可以达到相当高的基因改变，也可称为基因的不稳定性。可以导致基因组更多更快的改变，以致形成更多改变了的细胞克隆。
细胞周期错误调控是基因不稳定性的原因
理论上基因不稳定性是细胞周期过程中受损伤的结果。细胞周期描述了一个细胞生物功能复杂的级联过程，它决定细胞是否处于静止期和功能期，是否复制和分配遗传信息。细胞周期分为3个重要时期。在G0/G1期细胞通常是完成规定的功能，进行细胞分裂和产生子细胞。在产生子细胞前必须拷贝基因组，就必须通过S期合成新的DNA。在DNA扩增前，基因的完整性具有很大的意义，只有完整的、没有错误的基因组，才能进入S期。因而在正常的细胞中形成了一种复杂的迄今尚不完全了解的控制系统，其中有许多不同的细胞蛋白共同作用。细胞周期的调控点称R点。
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在这些细胞蛋白中，P53蛋白对这种调控作用起着决定的作用。当细胞受外界毒物作用致DNA发生化学性改变，P53蛋白在细胞内进行小范围的降解。在毒物的作用下P53蛋白快速大量的聚集。大量的P53蛋白激活细胞核内特定的基因。这种P53依赖的基因决定受损细胞的细胞周期是否有限停止，直到修复机制启动进行修复，或者如果损伤太大的话，是否可以启动凋亡机制，以保证子细胞中不被感染上受损的基因组。
细胞周期的另一个调控点位于进入有丝分裂前很短的G2期。尽管分子学机制已明确了这个调节点，但是人们对P53基因是否也参与这个调控点的调节还知道的很少。第二个调控点可以决定哪一个细胞进入有丝分裂。只有那些经过基因扩增没有错误或经修复后的细胞才能进入下一个周期，进行有丝分裂。如果调控点受损的话，可以导致在有丝分裂中基因物质错误分配，以及在S期和/或G2期在某个子细胞中导致固定损伤。携带上述损伤的细胞在细胞周期中迅速积累，导致在有丝分裂中基因物质的点突变、缺失、转位和误分裂等。因而产生基因物质的分配不均和细胞核异倍体的产生。这种基因的不稳定性形式也可以称为染色体不稳定性。和它不同的是基因的不稳定性还包括细胞核内DNA误配修复机制的终止。
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微卫星不稳定性的原因和结果
在细胞周期S期DNA合成中可以形成包含错误信息的DNA。因而在NDA合成后DNA经高特异性的扩增，使得错误信息很快的被认识和修复。调控机制的损伤实际上可以导致癌症形成，这导致大量的突变集中在DNA的一定区域内。这一特定的DNA区域称为微卫星。微卫星是一段短的DNA片段，可包含内含子和外显子。如果细胞内存在DNA误配修复系统，将出现可变序列的重复序列，因为特异片段集中在所谓的微卫星片段中，这种现象也可以称为微卫星的不稳定性。
约有15%的肿瘤形成和微卫星不稳定性有关。这些细胞的特点是无染色体的畸变，如转位等。通过DNA误配修复机制紊乱致使重复序列中累计到足够的改变也可以导致调节功能和编码功能的改变。正常核酸片段的转位可致一到考个核酸移动，从而导致转位停止。
基因的这种不稳定性对临床工作有重要意义，例如遗传性非息肉性结肠癌(HNPCC)，对那些遗传了改变的MMR基因拷贝的个体来说，其发生肿瘤的风险要比正常人群高很多。经PCR检测确定的微卫星序列，可以明确是染色体的不稳定性还是微卫星不稳定性。今天微卫星不稳定性用于HNPCC相关肿瘤病人的检测，并为早期诊断和HNPCC家族的治疗前景提供了理论依据。
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端粒酶的激活启动分子生命钟
正常染色体的两端具有一段重复序列，称为端粒。端粒在老年细胞中的染色体长度比年轻的细胞中短。细胞不断的分裂使得端粒变短，以致染色体不能保证其正常的结构，使细胞不能继续生长。这种机制也提示，没有被修复机制认识的一些很小的损伤，可以在基因组内慢慢堆积，在生物学上也没有功能。相关的细胞在基因组改变累计前死亡，因为细胞生命已终止。因此染色体的端粒是细胞生物钟的一种表现形式，它决定细胞分裂的次数和细胞生命期限何时终止。这个理论也可以解释为什么正常细胞只能培养到一定的数目，并在细胞分裂若干次后死亡。相反肿瘤细胞却不死亡，它可以经过十年或数十年的培养，其基因组可以扩增上百万倍。因此需要确定在外力作用下端粒变短调节肿瘤细胞中分子生物钟的机制。实际中证实染色体末端的端粒长度常常是延长的。另一个重要的分子机制是端粒酶的激活，端粒酶能延长端粒的末端，破坏细胞生物钟。如果端粒酶失活，当存在小的基因组损伤累计时，将失去保护作用。细胞生物学检查结果在临床上具有重大作用，因为人们今天已经可以检测端粒酶的活性。可以设想，建立简单的端粒酶的检测方法用于临床可疑肿瘤病人的检测。如果端粒酶活性增高，意味着存在转移的肿瘤细胞。端粒酶检测是否以及多大程度上可用于临床，目前尚无法估计。
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治疗前景
随着细胞生物学的进展，肿瘤细胞生物外科学产生了。通过替代一种或多种失活瘤表达基因(如P53、P16、pRB)，例如可以通过借助逆转录病毒或腺病毒的基因转导，减轻或完全解除细胞凋亡的活化。这也可以使细胞对化疗或放疗更为敏感。分析肿瘤细胞中分子基因改变，对基因治疗具有重大意义。改变的基因可以编码改变的蛋白质，同样分子基因的改变可以导致正常情况下不表达的基因表达。原则上改变的基因会被机体免疫系统认为是异体，而将其清扫(肿瘤特异抗原)。以此为出发点，将来可以发现更广泛的肿瘤治疗方法。无论何种方法，对播散的肿瘤细胞的针对性治疗，始终将是外科肿瘤学中重要的临床问题。
Chirurg，1998，69∶339-348, http://www.100md.com
单位：张林 龚建平 邹声泉 同济医科大学附属同济医院
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德国医学/990101 Molekulare Zellbiologie—Basis für neue diagnostische
und therapeuti sche Ansätze in der chirurgischen Onkologie
M.von Knebel Doeberitz,Chrisina von Knebel Doeberitz
肿瘤性疾病是位于第二位的死亡原因。每四个人中就有一个人死于肿瘤性疾病。尽管临床研究有了很大的进步，但是仍没有治疗肿瘤的有效的方法。产生这种困难的原因，是因为人们缺乏对癌症如何在正常的细胞中形成，以及通过何种病理生理学途径发展的认识。行之有效的治疗方法基于对机体正常细胞功能和细胞分化过程中每个细节的认识。这也是为什么需要研究细胞生物学及其分子基础。
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在过去的几年中，人们认识到细胞生理学许多的重要问题以及癌症细胞中存在的细胞功能紊乱。由此产生了新的诊断和治疗方法。这需要对细胞生物学和肿瘤细胞功能紊乱的分子基础理论有更深入的认识。因此我们需要回顾近年来分子细胞生物学的重要成就，并探讨它和外科肿瘤学之间的关系。
基因组是细胞间生物信息的传递基础
我们的机体有300亿个细胞组成，每个细胞都有其特异性的功能。相同功能的细胞组成一个具有特定功能的器官，构成细胞的各种蛋白质间的相互作用使细胞功能得以实现。蛋白质的构成由信息物质DNA来决定。DNA由4种不同核苷酸组成的双螺旋结构构成。人类的DNA由1×109个核苷酸对组成(AT、TA、CG、GC)。核苷酸(DNA、RNA)的基因信息成分，通过三个核苷酸由一定的次序来决定一种特定的氨基酸，编码一种特定的蛋白质。通过这种方式可决定约100000种人类蛋白质。蛋白质中氨基酸的次序决定蛋白质的生物化学特性及功能。编码蛋白质的氨基酸链中的编码区称外显子，非编码区称为内含子。非编码区还可以作为启动子，后者具有调节功能，可以在一定程度上开启和关闭功能基因。在这些片段上连接一些特定的蛋白质，称为转录因子，通过一由mRNA转录的基因来增强或关闭其活性。一个器官所有的基因称为一个基因组。通常一个细胞平均有10～15000个基因(占基因组的10%～15%)，一个细胞中哪些基因具有活性，取决于该细胞的分化情况，并由此决定了该细胞的表现型特征。
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基因改变是肿瘤形成的原因，导致细胞生物功能传递的错误调控
细胞生物学的基础研究实际上也是对肿瘤学的新认识。研究表明，癌症没有统一的病因。大多数情况下癌症是单个细胞基因组的不确定改变，例如，DNA修复中误读或化学、物理等因素致DNA化学性改变。只有当受损基因达到相当严重的程度，才能使所损细胞癌变。基因的改变决定了肿瘤细胞的生物学行为。研究表明，将来分子基因学可用于评估化疗的敏感性和评估肿瘤转移情况。
对比肿瘤细胞和正常细胞的基因信息可以推导关于某一特定基因生物学功能的特定信息。80年代初开展了一些重大的实验：成功的用生物化学法分离出培养的Nager纤维细胞中全部基因信息，一些Nager细胞出现了令人惊奇的现象，它们开始无序的相互生长(失去接触抑制)和丧失衰老抑制。将其转染回动物中，改变的纤维细胞可以生成恶性肿瘤。改变的动物细胞中含有特定的致肿瘤生长的基因，称为癌基因。和正常细胞DNA同源片段相比它只有很小的改变(突变)。正常DNA中的同源片段称为原癌基因，参与动物细胞的肿瘤转变。
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现在人们认识了许多不同的原癌基因，在不同的水平调节细胞的生长，其突变型作为癌基因能改变生长行为。其中一些可以作为受体，分布于细胞膜的表面或仅作为生长因子。另一些通过受体传递生长刺激信号调节细胞功能，或直接调节细胞内某些基因的活性(转录因子)。另一方面，另一些基因参与细胞程序化死亡(凋亡)或调节细胞周期。
在另一些细胞生物学实验中人们将晚期的肿瘤细胞和正常细胞相融合(细胞融合)。这种融合的杂种细胞实际上丧失了肿瘤细胞生长特性。众所周知，正常的纤维细胞可以抑制肿瘤细胞的生长。该特性是因为存在一种在肿瘤细胞中发生突变或缺失的基因，称为抑癌基因。现在我们已认识到很多的抑癌基因。在机体中原癌基因和抑癌基因有着不同的作用。
遗传性肿瘤的特例
一些抑癌基因可以遗传给下一代。某种癌症类型在一些家庭中的发病率出奇的高，可认为具有遗传性癌症倾向现象。令人惊奇的是，某种抑癌基因在某个器官中的表达明显高于在其它器官中的表达。一个很好的例子是家族性大肠息肉病(FAP)。临床症状：通常在青年期，主要是在结直肠粘膜上形成许多的息肉。在FAP家族中存在着APC基因的一个完整的和静止形式的拷贝。因为这种突变和缺失已经通过父亲或母亲遗传给子女，人们可以在所有的体细胞中发现其DNA。FAP的特征还有一些肠外改变，例如，腹泻、眼底改变、骨瘤、乳头周围肿瘤，胃腺瘤等。尽管如此，FAP的病人最终发将展到大肠癌。这意味着，APC基因的功能丧失对结肠腺瘤和癌症的形成有决定性的作用。其他基因的遗传性的改变，例如，RB可以在其他器官中形成肿瘤，如骨瘤。
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研究DNA序列，例如检验血细胞，可以在第一临床症状出现前相当长的时间内就发现病变，由此可以确定是否发生某种癌症。目前已经通过基因检测来确定相应的手术适应证，例如FAP的预防性切除，遗传性髓样甲状腺癌的甲状腺切除术。特别是可以确定在一个发病的家族中，有哪一个成员未受遗传。对没有携带突变基因的家族成员可以不必做预防性手术治疗，其癌症发病的风险和普通人群相同。假如没有对遗传性癌症的分子生物学的理论认识的话，也就做不到如此明确的诊断和治疗。
仅在近几年人们才认识到某种基因的突变和某种疾病之间有着一定的关系。例如，APC基因在某一个区域内的突变就比在另一些区域内的突变更易导致癌变。临床上，通过检测某一基因特定区域内的突变可以决定手术的方式。虽然目前对此问题没有统一的标准，但是可以预见自分子生物学的第一篇文章问世后，其对外科的影响将是多么的深远。
肿瘤细胞的特点包括癌基因和抑癌基因的改变。在肿瘤细胞中平均有15%～30%的遗传信息发生发生改变。这些改变不是一次发生的，而是在致癌物的影响下逐渐发生的。因此细胞最终具有肿瘤的表现型，并具有相应癌基因和抑癌基因的改变，这种改变往往需要几年或数十年的积累。肿瘤形成必须具备两个先决条件：
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1.具有修复基因损伤的修复机制，在受损细胞的基因组拷贝给子细胞前，无法完成基因组的修复。
2.受损细胞群必须能在基因损伤后继续生存，并能继续增殖。随后常常是细胞凋亡减少和/或细胞分裂率增加。
如果满足了以上的两个条件，细胞在一定的条件下可以达到相当高的基因改变，也可称为基因的不稳定性。可以导致基因组更多更快的改变，以致形成更多改变了的细胞克隆。
细胞周期错误调控是基因不稳定性的原因
理论上基因不稳定性是细胞周期过程中受损伤的结果。细胞周期描述了一个细胞生物功能复杂的级联过程，它决定细胞是否处于静止期和功能期，是否复制和分配遗传信息。细胞周期分为3个重要时期。在G0/G1期细胞通常是完成规定的功能，进行细胞分裂和产生子细胞。在产生子细胞前必须拷贝基因组，就必须通过S期合成新的DNA。在DNA扩增前，基因的完整性具有很大的意义，只有完整的、没有错误的基因组，才能进入S期。因而在正常的细胞中形成了一种复杂的迄今尚不完全了解的控制系统，其中有许多不同的细胞蛋白共同作用。细胞周期的调控点称R点。
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在这些细胞蛋白中，P53蛋白对这种调控作用起着决定的作用。当细胞受外界毒物作用致DNA发生化学性改变，P53蛋白在细胞内进行小范围的降解。在毒物的作用下P53蛋白快速大量的聚集。大量的P53蛋白激活细胞核内特定的基因。这种P53依赖的基因决定受损细胞的细胞周期是否有限停止，直到修复机制启动进行修复，或者如果损伤太大的话，是否可以启动凋亡机制，以保证子细胞中不被感染上受损的基因组。
细胞周期的另一个调控点位于进入有丝分裂前很短的G2期。尽管分子学机制已明确了这个调节点，但是人们对P53基因是否也参与这个调控点的调节还知道的很少。第二个调控点可以决定哪一个细胞进入有丝分裂。只有那些经过基因扩增没有错误或经修复后的细胞才能进入下一个周期，进行有丝分裂。如果调控点受损的话，可以导致在有丝分裂中基因物质错误分配，以及在S期和/或G2期在某个子细胞中导致固定损伤。携带上述损伤的细胞在细胞周期中迅速积累，导致在有丝分裂中基因物质的点突变、缺失、转位和误分裂等。因而产生基因物质的分配不均和细胞核异倍体的产生。这种基因的不稳定性形式也可以称为染色体不稳定性。和它不同的是基因的不稳定性还包括细胞核内DNA误配修复机制的终止。
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微卫星不稳定性的原因和结果
在细胞周期S期DNA合成中可以形成包含错误信息的DNA。因而在NDA合成后DNA经高特异性的扩增，使得错误信息很快的被认识和修复。调控机制的损伤实际上可以导致癌症形成，这导致大量的突变集中在DNA的一定区域内。这一特定的DNA区域称为微卫星。微卫星是一段短的DNA片段，可包含内含子和外显子。如果细胞内存在DNA误配修复系统，将出现可变序列的重复序列，因为特异片段集中在所谓的微卫星片段中，这种现象也可以称为微卫星的不稳定性。
约有15%的肿瘤形成和微卫星不稳定性有关。这些细胞的特点是无染色体的畸变，如转位等。通过DNA误配修复机制紊乱致使重复序列中累计到足够的改变也可以导致调节功能和编码功能的改变。正常核酸片段的转位可致一到考个核酸移动，从而导致转位停止。
基因的这种不稳定性对临床工作有重要意义，例如遗传性非息肉性结肠癌(HNPCC)，对那些遗传了改变的MMR基因拷贝的个体来说，其发生肿瘤的风险要比正常人群高很多。经PCR检测确定的微卫星序列，可以明确是染色体的不稳定性还是微卫星不稳定性。今天微卫星不稳定性用于HNPCC相关肿瘤病人的检测，并为早期诊断和HNPCC家族的治疗前景提供了理论依据。
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端粒酶的激活启动分子生命钟
正常染色体的两端具有一段重复序列，称为端粒。端粒在老年细胞中的染色体长度比年轻的细胞中短。细胞不断的分裂使得端粒变短，以致染色体不能保证其正常的结构，使细胞不能继续生长。这种机制也提示，没有被修复机制认识的一些很小的损伤，可以在基因组内慢慢堆积，在生物学上也没有功能。相关的细胞在基因组改变累计前死亡，因为细胞生命已终止。因此染色体的端粒是细胞生物钟的一种表现形式，它决定细胞分裂的次数和细胞生命期限何时终止。这个理论也可以解释为什么正常细胞只能培养到一定的数目，并在细胞分裂若干次后死亡。相反肿瘤细胞却不死亡，它可以经过十年或数十年的培养，其基因组可以扩增上百万倍。因此需要确定在外力作用下端粒变短调节肿瘤细胞中分子生物钟的机制。实际中证实染色体末端的端粒长度常常是延长的。另一个重要的分子机制是端粒酶的激活，端粒酶能延长端粒的末端，破坏细胞生物钟。如果端粒酶失活，当存在小的基因组损伤累计时，将失去保护作用。细胞生物学检查结果在临床上具有重大作用，因为人们今天已经可以检测端粒酶的活性。可以设想，建立简单的端粒酶的检测方法用于临床可疑肿瘤病人的检测。如果端粒酶活性增高，意味着存在转移的肿瘤细胞。端粒酶检测是否以及多大程度上可用于临床，目前尚无法估计。
, 百拇医药
治疗前景
随着细胞生物学的进展，肿瘤细胞生物外科学产生了。通过替代一种或多种失活瘤表达基因(如P53、P16、pRB)，例如可以通过借助逆转录病毒或腺病毒的基因转导，减轻或完全解除细胞凋亡的活化。这也可以使细胞对化疗或放疗更为敏感。分析肿瘤细胞中分子基因改变，对基因治疗具有重大意义。改变的基因可以编码改变的蛋白质，同样分子基因的改变可以导致正常情况下不表达的基因表达。原则上改变的基因会被机体免疫系统认为是异体，而将其清扫(肿瘤特异抗原)。以此为出发点，将来可以发现更广泛的肿瘤治疗方法。无论何种方法，对播散的肿瘤细胞的针对性治疗，始终将是外科肿瘤学中重要的临床问题。
Chirurg，1998，69∶339-348, http://www.100md.com