自身免疫性肝炎的诊治进展
作者：郭文有 柴兰英 于孟学
单位：郭文有(中国医学科学院北京协和医院 邮政编码100730)；柴兰英(中国医学科学院北京协和医院 邮政编码100730)；于孟学(中国医学科学院北京协和医院 邮政编码100730)
关键词：
北京医学990511 自身免疫性肝病包括三类疾病：自身免疫性肝炎(AIH)，原发性硬化性胆管炎(PSC)和原发性胆汁性肝硬化(PBC)，而AIH是以高丙球蛋白血症、血清自身抗体阳性、组织学检查至少有汇管区炎症为特征。随着分子生物学的进展对其诊断与治疗有了很大的发展，现综述如下。
一、AIH的分类
根据血中存在抗体的类型将AIH分为4型[1，2]：Ⅰ型即经典型或狼疮型，在美国最常见，约占成人患者的80%，特点：抗核抗体(ANA)或抗平滑肌抗体(ASMA)发生率高，高丙球蛋白血症，人白细胞抗原(HLA)呈A1.B8或DR3阳性，对激素敏感。Ⅱ型：血中以存在肝-肾微粒体(LKM-1)抗体为特点，该型肝外表现较Ⅰ型更为多见，如自身免疫性甲状腺炎、溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、溃疡性结肠炎等。Ⅲ型：血中存在可溶性肝抗原抗体(SLA)，抗SLA抗体仅在AIH时出现，因此是AIH的特异性抗体，临床上大多数见于女性(91%)。Ⅳ型：又称不明原因型肝炎，用标准免疫血清学方法测不到自身抗体，但患者有AIH的典型特征：如高丙球蛋白血症，HLA抗原表达异常，对激素治疗有效。
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二、AIH的自身抗体
自身抗体是自身免疫性肝炎的主要特点，但目前还未明确哪一种自身抗体有致病性，检测方法有：间接免疫荧光法、免疫扩散法和免疫印渍法，免疫印渍法对自身抗原成分的鉴定非常有意义[3]。现在利用DNA重组技术人工合成一段肽链，能确定抗原成分，这为AIH的病因学和分子免疫学的研究奠定了基础[4]。AIH常见的自身抗体见附表。
三、AIH的诊断
AIH发病机理尚不完全清楚，它的诊断主要依赖于某些血清学标志物的检测，并且排除其它原因引起的慢性肝病，而以Mackay[5]提出的标准具有广泛意义，认为确诊AIH应符合以下5条：①血清HBSAg阴性，血中低滴度的抗-HBC抗体。②高水平的血清IgG(>25g/L)。③存在自身抗体：抗核抗体阳性，抗平滑肌抗体阳性，或抗肝肾微粒体抗体阳性，或抗可溶性肝抗原抗体阳性，或两者共存。④高水平的血清转氨酶(大于5倍以上)。⑤无遗传因素、酗酒及药源性肝损害史。
, 百拇医药
目前国际自身免疫性肝炎小组制定了一个统一的评分标准，它把所有AIH的重要症状及体征均按记分系统予以记录[6]。对以下项目阳性记+3分：高丙球蛋白血症、抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗肝肾微粒体Ⅰ型抗体。记+2分的项目有：抗可溶性肝抗原抗体、抗唾液酸糖蛋白受体抗体、女性患者、谷草转氨酶与谷丙转氨酶之比<3.0、对免疫抑制剂完全应答、嗜酒男性<35g/天或女性<25g/天。记+1分的项目有：人白细胞抗原。对以下项目阳性记-3分：甲肝抗体、乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎C抗体、丙型肝炎病毒(PCR法)。记-2分的项目有：抗线粒体抗体、抗丙肝抗体。诊断总计评分：治疗前确诊>15分；可能10～15分，治疗后确诊>17分；可能12～17分。
附表 AIH的自身抗体 自身抗原成分
自身抗体
AIH类型
细胞外基质
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抗纤维连接蛋白(FN)抗体
?
抗层粘连蛋白(LN)抗体
?
胞 膜
抗唾液酸糖蛋白受体抗体(ASGPR)
Ⅰ
抗肝膜抗原抗体(LMA)
Ⅲ
细胞骨架
抗微丝抗体
Ⅰ
, 百拇医药 抗中间丝抗体
Ⅰ
胞 浆
抗可溶性肝抗原(SLA)抗体
Ⅲ
抗线粒体抗体(AMA)
Ⅲ
抗平滑肌抗体(ASMA)
Ⅰ，Ⅲ，Ⅳ
抗肝肾微粒体Ⅰ型抗体(LKMIA)
Ⅱ
抗中性粒细胞胞浆成分抗体(ANCA)
, http://www.100md.com
?
抗丙酮酸脱氢酶E2组成抗体
?
抗肝细胞Ⅰ型胞液抗原(ICI)抗体
Ⅱ
抗板层素抗体
?
抗钙调蛋白抗体
?
抗弹性蛋白抗体
?
抗肌动蛋白抗体
Ⅰ
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胞核
抗核抗体(ANA)
Ⅰ
抗双链DNA抗体
Ⅰ
抗单链DNA抗体
Ⅰ
抗核膜蛋白抗体
?
四、AIH的治疗
自身免疫性肝炎的标准治疗是用激素，但并不是所有病人都有效，在开始治疗的3～6个月内大多数病人症状改善，3个月后1/3患者血清转氨酶水平下降，6～12个月后，随着生化指标的好转，组织学的改善逐渐好转，一旦组织学改善，则进展为肝硬化的危险性很小[7]。最佳治疗方案为：第1周强的松(30mg/日)加硫唑嘌呤(50mg/日)，第2周强的松(20mg/日)加硫唑嘌呤(50mg/日)，第3～7周强的松(15mg/日)加硫唑嘌呤(50mg/日)，停药指征应根据治疗情况判断，如果出现药物的毒副作用，如骨质疏松、压缩性骨折、胃溃疡、糖尿病、柯兴综合征等，可停药[8]。药物的维持剂量应在整个治疗过程中固定，停药前进行肝穿是必要的，因为组织学改善较临床和生化晚3～6个月。当AIH患者合并肥胖、严重痤疮、高血压、脆性糖尿病和骨质疏松时应联合用药，且以免疫抑制剂为主，若伴严重白细胞减少或希望6个月的短疗程患者，以大剂量强的松治疗为宜[9，10]。
, http://www.100md.com
另外，也有文献报道用环孢霉素治疗AIH获得成功[11～13]，但例数较少，需进一步观察。FK-506是一种从土壤真菌中提取的新的免疫抑制剂，其作用与环孢霉素相似，仍处于研究阶段。■
作者简介：郭文有(进修医师)
柴兰英(进修医师)
参考文献：
[1]Czaja AJ.Chronic active hepatitis:the challenge for a new nomenclature.Ann Intern Med,1993,119:510.
[2]Yamalmoto AM,Cresteil D,Boniface O,et al.Identification and analysis of cytochrome P450IID6 antigenic sites recognized by anti-liver-kidney microsome type-1 antibodies(LKM1).Eur J Immunol,1993,23:1105.
, http://www.100md.com
[3]Han SH,Klein R.Characterization and clinical relevance of liverpancreas antibodies in auto-immune hepatitis.Hepatology,1995,21:58.
[4]Ma Y,Peakman M,Lobo-Yeo A,et al.Differences in immune recognition of cytochrome P4502D6 by liver kidney microsomal(LKM)antibody in auto-immune hepatitis and chronic.Clin EXP Immuncl,1994,97:94.
[5]Mackay IR.International auto-immune hepatitis group.Hepatology,1993,18:998.
, 百拇医药
[6]Strassburg CP,Manns MP.Auto-immune hepatitis versus viral hepatitis C.Liver,1995,15:225.
[7]Davis GL,Czaja AJ,Ludw J.Development and prognosis of histologic cirrhosis in corticos teroid-treated hepatitis B surface antigen-negative chronic active.Gastroenterology, 1984,87:1222.
[8]Wang KK,Czaja AJ,Rochester MN.Abstracts of papers submitted to the American association for the study of liver disease.Gastroenterology,1987,92:1970.
, http://www.100md.com
[9]Czajz AJ.Auto-immune hepatitis:Current therapeutic concepts.Clin Immunether,1994,11:413.
[10]Czaja AT.Auto-immune hepatitis,Evolving concepts and treatment strategies.Dig Dis Sci,1995,40:435.
[11]Mistilis SP,Vickers CR,Darroch MH,et al.Cyclosporin,a new treatment for anto-immune chronic active hepatitis.Med J Aust,1985,11:463.
[12]Hyams JS,Ballow M,Leichtner AM.Cyclosporine treatment of auto-immune chronic active hepatitis.Gastroenterology,1987,93:890.
[13]Jackson LD,Song E.Cyclosporin in the treatment of corticosteroid resistant auto-immune chronic active hepatitis.Gut 1995,36:459.
收稿日期：1997-12-18 修回日期：1998-04-16, http://www.100md.com
单位：郭文有(中国医学科学院北京协和医院 邮政编码100730)；柴兰英(中国医学科学院北京协和医院 邮政编码100730)；于孟学(中国医学科学院北京协和医院 邮政编码100730)
关键词：
北京医学990511 自身免疫性肝病包括三类疾病：自身免疫性肝炎(AIH)，原发性硬化性胆管炎(PSC)和原发性胆汁性肝硬化(PBC)，而AIH是以高丙球蛋白血症、血清自身抗体阳性、组织学检查至少有汇管区炎症为特征。随着分子生物学的进展对其诊断与治疗有了很大的发展，现综述如下。
一、AIH的分类
根据血中存在抗体的类型将AIH分为4型[1，2]：Ⅰ型即经典型或狼疮型，在美国最常见，约占成人患者的80%，特点：抗核抗体(ANA)或抗平滑肌抗体(ASMA)发生率高，高丙球蛋白血症，人白细胞抗原(HLA)呈A1.B8或DR3阳性，对激素敏感。Ⅱ型：血中以存在肝-肾微粒体(LKM-1)抗体为特点，该型肝外表现较Ⅰ型更为多见，如自身免疫性甲状腺炎、溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、溃疡性结肠炎等。Ⅲ型：血中存在可溶性肝抗原抗体(SLA)，抗SLA抗体仅在AIH时出现，因此是AIH的特异性抗体，临床上大多数见于女性(91%)。Ⅳ型：又称不明原因型肝炎，用标准免疫血清学方法测不到自身抗体，但患者有AIH的典型特征：如高丙球蛋白血症，HLA抗原表达异常，对激素治疗有效。
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二、AIH的自身抗体
自身抗体是自身免疫性肝炎的主要特点，但目前还未明确哪一种自身抗体有致病性，检测方法有：间接免疫荧光法、免疫扩散法和免疫印渍法，免疫印渍法对自身抗原成分的鉴定非常有意义[3]。现在利用DNA重组技术人工合成一段肽链，能确定抗原成分，这为AIH的病因学和分子免疫学的研究奠定了基础[4]。AIH常见的自身抗体见附表。
三、AIH的诊断
AIH发病机理尚不完全清楚，它的诊断主要依赖于某些血清学标志物的检测，并且排除其它原因引起的慢性肝病，而以Mackay[5]提出的标准具有广泛意义，认为确诊AIH应符合以下5条：①血清HBSAg阴性，血中低滴度的抗-HBC抗体。②高水平的血清IgG(>25g/L)。③存在自身抗体：抗核抗体阳性，抗平滑肌抗体阳性，或抗肝肾微粒体抗体阳性，或抗可溶性肝抗原抗体阳性，或两者共存。④高水平的血清转氨酶(大于5倍以上)。⑤无遗传因素、酗酒及药源性肝损害史。
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目前国际自身免疫性肝炎小组制定了一个统一的评分标准，它把所有AIH的重要症状及体征均按记分系统予以记录[6]。对以下项目阳性记+3分：高丙球蛋白血症、抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗肝肾微粒体Ⅰ型抗体。记+2分的项目有：抗可溶性肝抗原抗体、抗唾液酸糖蛋白受体抗体、女性患者、谷草转氨酶与谷丙转氨酶之比<3.0、对免疫抑制剂完全应答、嗜酒男性<35g/天或女性<25g/天。记+1分的项目有：人白细胞抗原。对以下项目阳性记-3分：甲肝抗体、乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎C抗体、丙型肝炎病毒(PCR法)。记-2分的项目有：抗线粒体抗体、抗丙肝抗体。诊断总计评分：治疗前确诊>15分；可能10～15分，治疗后确诊>17分；可能12～17分。
附表 AIH的自身抗体 自身抗原成分
自身抗体
AIH类型
细胞外基质
, http://www.100md.com
抗纤维连接蛋白(FN)抗体
?
抗层粘连蛋白(LN)抗体
?
胞 膜
抗唾液酸糖蛋白受体抗体(ASGPR)
Ⅰ
抗肝膜抗原抗体(LMA)
Ⅲ
细胞骨架
抗微丝抗体
Ⅰ
, 百拇医药 抗中间丝抗体
Ⅰ
胞 浆
抗可溶性肝抗原(SLA)抗体
Ⅲ
抗线粒体抗体(AMA)
Ⅲ
抗平滑肌抗体(ASMA)
Ⅰ，Ⅲ，Ⅳ
抗肝肾微粒体Ⅰ型抗体(LKMIA)
Ⅱ
抗中性粒细胞胞浆成分抗体(ANCA)
, http://www.100md.com
?
抗丙酮酸脱氢酶E2组成抗体
?
抗肝细胞Ⅰ型胞液抗原(ICI)抗体
Ⅱ
抗板层素抗体
?
抗钙调蛋白抗体
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抗弹性蛋白抗体
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抗肌动蛋白抗体
Ⅰ
, http://www.100md.com
胞核
抗核抗体(ANA)
Ⅰ
抗双链DNA抗体
Ⅰ
抗单链DNA抗体
Ⅰ
抗核膜蛋白抗体
?
四、AIH的治疗
自身免疫性肝炎的标准治疗是用激素，但并不是所有病人都有效，在开始治疗的3～6个月内大多数病人症状改善，3个月后1/3患者血清转氨酶水平下降，6～12个月后，随着生化指标的好转，组织学的改善逐渐好转，一旦组织学改善，则进展为肝硬化的危险性很小[7]。最佳治疗方案为：第1周强的松(30mg/日)加硫唑嘌呤(50mg/日)，第2周强的松(20mg/日)加硫唑嘌呤(50mg/日)，第3～7周强的松(15mg/日)加硫唑嘌呤(50mg/日)，停药指征应根据治疗情况判断，如果出现药物的毒副作用，如骨质疏松、压缩性骨折、胃溃疡、糖尿病、柯兴综合征等，可停药[8]。药物的维持剂量应在整个治疗过程中固定，停药前进行肝穿是必要的，因为组织学改善较临床和生化晚3～6个月。当AIH患者合并肥胖、严重痤疮、高血压、脆性糖尿病和骨质疏松时应联合用药，且以免疫抑制剂为主，若伴严重白细胞减少或希望6个月的短疗程患者，以大剂量强的松治疗为宜[9，10]。
, http://www.100md.com
另外，也有文献报道用环孢霉素治疗AIH获得成功[11～13]，但例数较少，需进一步观察。FK-506是一种从土壤真菌中提取的新的免疫抑制剂，其作用与环孢霉素相似，仍处于研究阶段。■
作者简介：郭文有(进修医师)
柴兰英(进修医师)
参考文献：
[1]Czaja AJ.Chronic active hepatitis:the challenge for a new nomenclature.Ann Intern Med,1993,119:510.
[2]Yamalmoto AM,Cresteil D,Boniface O,et al.Identification and analysis of cytochrome P450IID6 antigenic sites recognized by anti-liver-kidney microsome type-1 antibodies(LKM1).Eur J Immunol,1993,23:1105.
, http://www.100md.com
[3]Han SH,Klein R.Characterization and clinical relevance of liverpancreas antibodies in auto-immune hepatitis.Hepatology,1995,21:58.
[4]Ma Y,Peakman M,Lobo-Yeo A,et al.Differences in immune recognition of cytochrome P4502D6 by liver kidney microsomal(LKM)antibody in auto-immune hepatitis and chronic.Clin EXP Immuncl,1994,97:94.
[5]Mackay IR.International auto-immune hepatitis group.Hepatology,1993,18:998.
, 百拇医药
[6]Strassburg CP,Manns MP.Auto-immune hepatitis versus viral hepatitis C.Liver,1995,15:225.
[7]Davis GL,Czaja AJ,Ludw J.Development and prognosis of histologic cirrhosis in corticos teroid-treated hepatitis B surface antigen-negative chronic active.Gastroenterology, 1984,87:1222.
[8]Wang KK,Czaja AJ,Rochester MN.Abstracts of papers submitted to the American association for the study of liver disease.Gastroenterology,1987,92:1970.
, http://www.100md.com
[9]Czajz AJ.Auto-immune hepatitis:Current therapeutic concepts.Clin Immunether,1994,11:413.
[10]Czaja AT.Auto-immune hepatitis,Evolving concepts and treatment strategies.Dig Dis Sci,1995,40:435.
[11]Mistilis SP,Vickers CR,Darroch MH,et al.Cyclosporin,a new treatment for anto-immune chronic active hepatitis.Med J Aust,1985,11:463.
[12]Hyams JS,Ballow M,Leichtner AM.Cyclosporine treatment of auto-immune chronic active hepatitis.Gastroenterology,1987,93:890.
[13]Jackson LD,Song E.Cyclosporin in the treatment of corticosteroid resistant auto-immune chronic active hepatitis.Gut 1995,36:459.
收稿日期：1997-12-18 修回日期：1998-04-16, http://www.100md.com