CD44基因表达与乳腺癌侵袭转移相关性的研究进展
作者：刘剑仑
单位：广西肿瘤防治研究所
关键词：
广西医学990539 乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤之一，虽然50%的乳腺癌经手术治疗后可治愈，但仍有50%的病人在治疗后5年内出现复发转移而导致治疗失败。在淋巴结有转移的病人中复发转移率高达70%～80%，即使淋巴结无转移的病人中亦有20%～30%的复发转移率，而乳腺癌转移是导致患者死亡的主要原因。近年来的研究发现，细胞粘附分子CD44的表达与乳腺癌细胞的生长、浸润、转移和预后相关。本文就近年来对CD44基因的研究现状及其与乳腺癌侵袭转移的关系作一简要综述。
1 CD44基因的结构、功能及其表达
1989年Stamenkovic等(1)使用不同的单抗分离和克隆到了编码为CD44 cDNA基因片段。人类的CD44基因位于11号染色体短臂上，由20个高度保守的外显子组成，完整基因组在染色体DNA上大约跨越50kb，每个外显子长度从70bp到210bp不等(2)。CD44基因的外显子按表达方式分为两种类型：一种是组成型外显子，其转录片段存在于所有CD44转录子中，主要在间质和造血源性(haemo-poietic)细胞中表达。仅含组成型外显子的CD44转录子，称为标准型CD44(standard form CD44, CD44s)转录子；另一种是主要在上皮源性(epithelial)细胞和肿瘤细胞中表达的V区变异性拼接外显子，在基因组上位于第5和第6个组成型外显子之间，其表达片段位于CD44肽链的细胞外区域靠近跨膜区部位，V区外显子在转录时可随机拼接，含有变异型拼接外显子的CD44转录子称为变异型CD44(variant form CD44, CD44v)转录子。CD44是分布极为广泛的细胞表面跨膜糖蛋白，在淋巴细胞、成纤维细胞和上皮细胞表面均能检测到它的表达(3)。研究表明CD44蛋白属表面粘附分子，主要参与细胞-细胞、细胞-基质间的特异性粘连过程。CD44具有以下几种功能：①介导淋巴细胞与后毛细血管或小静脉中的高内皮细胞结合，使淋巴细胞穿过血管壁回到淋巴组织；②参与淋巴细胞的激活过程；③与细胞外基质中的透明质酸、胶原蛋白、纤维蛋白、层粘蛋白等基质结合；④与细胞骨架蛋白结合，参与细胞的伪足形成，并与细胞的迁移运动有关(3，4，5，6)。正常CD44分子在淋巴细胞归巢(Homing)、移行及与高血管内皮细胞结合过程中起重要作用；而转移性肿瘤细胞表达CD44v，从而出现迁移和增殖，有研究表明，在大鼠胰腺癌细胞中非转移性细胞株只表达CD44s，而转移性细胞株表达CD44v，而且将变异型CD44cDNA转染到非转移性的细胞株亦引起转移，因而认为CD44v与肿瘤的侵袭转移密切相关(7)。但变异型CD44在肿瘤的转移和进展中的作用也有相反的报道(8，9)。
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2 CD44基因表达与乳腺癌侵袭转移的关系
CD44基因在许多肿瘤中均有异常表达，而CD44基因的异常表达与乳腺癌的相关性研究也是近年来的一个研究热点。Fichtner等(10)对荷人乳腺癌的裸鼠是否表达CD44v及某种表达形式是否与某些生物学指标如肿瘤大小、激素受体、组织类型、肿瘤增殖率、肿瘤耐药性以及微环境等进行了研究。他们将人乳腺癌细胞株MCF-7、MCF-7/ADR、4296、MDA-MB435、4143以及4151移植至裸鼠的皮下及乳腺脂肪垫，应用免疫组化及RT-PCR技术对血循环中可溶性CD44(sCD44)及不同时间的组织标本的CD44s(CD44v6和CD44v9)表达进行了检测，发现所有的肿瘤均表达CD44s，以MCF-7瘤株表达水平最低；CD44v6及CD44v9的顺序和抗原决定簇明显表达在MCF 1ADM、MDA-MB435、4134、4151及4296，而MCF-7则缺乏这些变异型CD44；荷瘤4269的裸鼠血清CD44v6水平最高，并具有高度的淋巴结转移趋势；5/6的荷瘤鼠其血清sCD44水平与肿瘤大小相关。MCF-7与MCF-7/ADM的组织、血清CD44v，多药耐药性及转移性均有显著性差异。组织CD44的表达与肿瘤移植的部位及激素受体状态无关。表达CD44v水平最高的瘤株4296与淋巴结转移明显相关，而不表达的MCF-7株则与转移无关。Iida和Bourguignon(11)将CD44vcDNA转染入含内源性CD44s的非致瘤性人乳腺上皮细胞(HBL100)，发现联合表达CD44v和CD44s的这些细胞改变了以下重要的生物学特性：①透明质酸(HA)介导的细胞粘附明显减少；②胶原基质凝胶(collagen-matrixgel)迁移能力增加；③这些细胞可产生某些血管生长因子并在无胸腺的裸鼠身上能有效地促进肿瘤发生。认为CD44v和CD44s的联合表达可触发乳腺癌发生的细胞转化。
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Kaufmann等(12)应用抗CD44多抗血清及单克隆抗体对100例侵袭性乳腺癌，其中12例局部复发、18例淋巴结转移，以及8例正常对照组进行了检则，结果显示，正常乳腺导管上皮细胞和增生性病变组织不表达CD44v，而大多数肿瘤组织均表达CD44v3、v5及v6；CD44v6存在于84%的原发肿瘤、100%的腋淋巴结转移及局部复发病灶；CD44v6表达阳性者的总生存率明显差于CD44v6表达阴性者；多变量分析表明，CD44v6是一独立于孕激素受体、淋巴结状态、肿瘤大小及分级的较好的预后指标。Guriec等(13)应用RT-PCR技术对25例正常乳腺标本、10例乳腺纤维瘤、8例囊性病变及52例乳腺癌的CD4v6表达进行了研究，发现CD44v6的表达阳性与否与无转移患者的总生存率显著相关(P=0.0032),CD44v6表达阴性者，其生存期显著高于CD44v6表达阳性者。但也有研究发现，在T1期乳腺侵润性导管癌(IDC)中，CD44v6表达与淋巴结是否有转移均无显著性差异，因而认为CD44v6的表达与T1期IDC的淋巴结是否转移无相关性(14)。Tokue等(15)应用免疫组化和RT-PCR两种方法检测了95例乳腺癌标本中CD44的表达。RT-PCR检测发现，CD44V2mRNA高表达者总生存率明显高于CD44v2低表达者(P=0.05)，但CD44vmRNA表达与总生存率无显著相关性(P=0.06)；应用免疫组化法结果也证实，CD44V2表达与总生存率显著相关(P=0.02)，而CD44V6表达与生存率无显著相关(P=0.67)，因而他们认为检测CD44V2的表达可能比CD44V6更具有临床价值。
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然而，也有一些研究不支持上述的观点，Friedrichs等(16)利用免疫组化技术检测了119例淋巴结阳性和108例淋巴结阴性的乳腺癌CD44表达情况，并对其中43例高危病人应用RT-PCR进行了检测。经对CD44的表达与患者生存期及临床危险因素的相关性进行了统计分析，认为乳腺癌CD44s、CD44v6及CD44v9与肿瘤细胞分化程度相关，与患者的预后无关。del a Torre等(17)应用单克隆抗体A3D8对52例未经治疗的乳腺癌及10例正常乳腺组织CD44的表达进行了检测，结果亦不支持CD44的表达与预后或淋巴结转移具有相关性。Regidor等(18)对81例侵袭性乳腺癌是否表达粘附分子CD44v6及CD44v4/5，应用免疫组化方法进行了检测。结果显示68例乳腺癌的CD44v6及CD44v4/5阳性；T3及T4癌的CD44阳性率显著高于T1和T2癌(P<0.05)；同时发现CD44的表达与雌激素受体及组织蛋白酶-D(Cathepsin-D)明显相关，但与淋巴结状态、有否远处转移、肿瘤分级、孕激素受体及月经情况无关。Heffer等(19)利用ELISA方法检测了90例乳腺癌，9例纤维腺瘤以及22例正常对照组，发现CD44含量与临床危险因素无明显相关，单因素和多因素分析结果表明，CD44V5和CD44V6含量与预后生存不相关(P=0.16和P=0.08)。Jansen等(20)应用免疫组化方法对338例乳腺癌CD44V6的表达进行了检测，结果发现，219例乳癌(64.8%)CD44V6阳性。但CD44V6表达与临床危险因素，总生存率无关。因此认为CD44V6不是乳腺癌预后的指标。
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3 结语
虽然目前对CD44基因的研究仍很粗浅，确切的功能及影响转移的机理尚未被认识，对其进一步研究无疑将有助于阐明恶性肿瘤转移和侵袭的机制，从而为临床对恶性肿瘤的诊断和鉴别诊断、治疗选择以及预后预测提供更充分的理论依据。
参考文献
1 Stamenkovic I, Amiot M, Pesando JM, et al. A Iymphocyte molecule implicated in lymph node homing is a member of the cartilage link protein family. Cell 1989;56:1057
2 Screaton GR, Bell MV, Jackson DG, et al. Genomic structure of DNA encoding the lymphocyte homing receptor CD44 reveal at least 12 alternative spliced exons. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:12160
, 百拇医药
3 Haynes BF, Liao HX, Patton KL. The transmemberane hyaluronate receptor (CD44):multiple functions multiple forms. Cancer Cells 1991;3:347
4 Arch R, Wirth K, Hofmann M, et al. Participation in normal immune responeses of a metastasis-inducing splice variant of CD44. Science 1992;257:682
5 Underhill C. CD44:the hyaluronan receptor. J Cell Sci 1992;103:293
6 Thomas L, Etoh T, Stamenkovic I, et al. Migrotion of melanoma cells on hyaluronate is related to CD44 expression. J Invest Dermatol 1993;100:115
, http://www.100md.com
7 Rudy W, Hofmann M, Schwartz-Albieaz R, et al. The two major CD44 proteins expressed on metastatic rat tumor cell line are derived form different splice variants:each one individully suffices to confer metastatic behavior. Caner Res 1993;53:1262
8 Cross N, Beretta C, Peruisseau G, et al. CD44H expression by human neuroblastoma cells:relation to MYCN amplification and lineage differentiation. Caner Res 1994;54:4238
9 Fox SB, Fawcett J, Jackson DG, et al. Normal human tissue in addition to some tumors, express multiple different CD4 isoforms. Caner Res 1994;54:5439
, http://www.100md.com
10 Fichtner I, Dehmel A, Naundorf H, et al. Expression of CD44 standard and isoform in human breast caner xenografts and shedding of soluble forms into serum of nude mice. Anticancer Res 1997;17:3633
11 Iida N, Bourguigon LY. Coexpression of CD44 variant (v10/ex14) and CD44s in human mammary epithelial cell promotes tumorigenesis. J Cell Physiol 1997;171:152
12 Kaufmann, M, Heider KH, Sinn HP, et al. CD44 variant exon epitopes in primary breast cancer and length of survival. Lancet 1995;345:615
, http://www.100md.com
13 Guriec N, Marcellin L, Gairard B, et al. CD44 exon expression as a possible early prognostic factor in primary node negative breast cancer .Clin Exp Metastasis 1996;14:434
14 Lyzak JS, Yaremko ML, Recant W, et al. Role of CD44 in nonpalpable T1a and T1b breast cancer. Hum Pathol 1997;28:772
15 Tokue Y, Matsumura Y, Katsumata N,et al. CD44 variant isoform expression and bresat cancer prognosis. Jpn J Cancer Res 1998;89:283
, http://www.100md.com
16 Friedrich K, Franke F, Lisboa BW, et al. CD44 isoforms correlate with cellular differentiation but not with prognosis in human breast cancer. Cancer Res 1995;55:5424
17 de la Torre M, Heldin P, Bergh J. Expression of the CD44 glycoprotein (lymphocte-homing receptor )in untreated human breast cancer and its relationship to prognostic markers. Anticancer Res 1995;15:2791
18 Regidor PA, Callies R, Rgidor M, et al. Expression of the CD44 variant sioforms 6 and 4/5 in breast cancer. Correlation with established prognostic parameters. Arch Gynecol Obstet 1996;258:125
19 Heffer L, Tempfer C, Haeusler G, et al. Cytosol concentrations of CD44 isoforms in breast cancer tissue. Int J Cancer 1998;79:541
20 Jansen RH, Joosten-Achjanie SR, Arends JW, et al. CD44v6 is not a prognostic factor in primary breast cancer. Ann Oncl 1998;9:109, 百拇医药
单位：广西肿瘤防治研究所
关键词：
广西医学990539 乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤之一，虽然50%的乳腺癌经手术治疗后可治愈，但仍有50%的病人在治疗后5年内出现复发转移而导致治疗失败。在淋巴结有转移的病人中复发转移率高达70%～80%，即使淋巴结无转移的病人中亦有20%～30%的复发转移率，而乳腺癌转移是导致患者死亡的主要原因。近年来的研究发现，细胞粘附分子CD44的表达与乳腺癌细胞的生长、浸润、转移和预后相关。本文就近年来对CD44基因的研究现状及其与乳腺癌侵袭转移的关系作一简要综述。
1 CD44基因的结构、功能及其表达
1989年Stamenkovic等(1)使用不同的单抗分离和克隆到了编码为CD44 cDNA基因片段。人类的CD44基因位于11号染色体短臂上，由20个高度保守的外显子组成，完整基因组在染色体DNA上大约跨越50kb，每个外显子长度从70bp到210bp不等(2)。CD44基因的外显子按表达方式分为两种类型：一种是组成型外显子，其转录片段存在于所有CD44转录子中，主要在间质和造血源性(haemo-poietic)细胞中表达。仅含组成型外显子的CD44转录子，称为标准型CD44(standard form CD44, CD44s)转录子；另一种是主要在上皮源性(epithelial)细胞和肿瘤细胞中表达的V区变异性拼接外显子，在基因组上位于第5和第6个组成型外显子之间，其表达片段位于CD44肽链的细胞外区域靠近跨膜区部位，V区外显子在转录时可随机拼接，含有变异型拼接外显子的CD44转录子称为变异型CD44(variant form CD44, CD44v)转录子。CD44是分布极为广泛的细胞表面跨膜糖蛋白，在淋巴细胞、成纤维细胞和上皮细胞表面均能检测到它的表达(3)。研究表明CD44蛋白属表面粘附分子，主要参与细胞-细胞、细胞-基质间的特异性粘连过程。CD44具有以下几种功能：①介导淋巴细胞与后毛细血管或小静脉中的高内皮细胞结合，使淋巴细胞穿过血管壁回到淋巴组织；②参与淋巴细胞的激活过程；③与细胞外基质中的透明质酸、胶原蛋白、纤维蛋白、层粘蛋白等基质结合；④与细胞骨架蛋白结合，参与细胞的伪足形成，并与细胞的迁移运动有关(3，4，5，6)。正常CD44分子在淋巴细胞归巢(Homing)、移行及与高血管内皮细胞结合过程中起重要作用；而转移性肿瘤细胞表达CD44v，从而出现迁移和增殖，有研究表明，在大鼠胰腺癌细胞中非转移性细胞株只表达CD44s，而转移性细胞株表达CD44v，而且将变异型CD44cDNA转染到非转移性的细胞株亦引起转移，因而认为CD44v与肿瘤的侵袭转移密切相关(7)。但变异型CD44在肿瘤的转移和进展中的作用也有相反的报道(8，9)。
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2 CD44基因表达与乳腺癌侵袭转移的关系
CD44基因在许多肿瘤中均有异常表达，而CD44基因的异常表达与乳腺癌的相关性研究也是近年来的一个研究热点。Fichtner等(10)对荷人乳腺癌的裸鼠是否表达CD44v及某种表达形式是否与某些生物学指标如肿瘤大小、激素受体、组织类型、肿瘤增殖率、肿瘤耐药性以及微环境等进行了研究。他们将人乳腺癌细胞株MCF-7、MCF-7/ADR、4296、MDA-MB435、4143以及4151移植至裸鼠的皮下及乳腺脂肪垫，应用免疫组化及RT-PCR技术对血循环中可溶性CD44(sCD44)及不同时间的组织标本的CD44s(CD44v6和CD44v9)表达进行了检测，发现所有的肿瘤均表达CD44s，以MCF-7瘤株表达水平最低；CD44v6及CD44v9的顺序和抗原决定簇明显表达在MCF 1ADM、MDA-MB435、4134、4151及4296，而MCF-7则缺乏这些变异型CD44；荷瘤4269的裸鼠血清CD44v6水平最高，并具有高度的淋巴结转移趋势；5/6的荷瘤鼠其血清sCD44水平与肿瘤大小相关。MCF-7与MCF-7/ADM的组织、血清CD44v，多药耐药性及转移性均有显著性差异。组织CD44的表达与肿瘤移植的部位及激素受体状态无关。表达CD44v水平最高的瘤株4296与淋巴结转移明显相关，而不表达的MCF-7株则与转移无关。Iida和Bourguignon(11)将CD44vcDNA转染入含内源性CD44s的非致瘤性人乳腺上皮细胞(HBL100)，发现联合表达CD44v和CD44s的这些细胞改变了以下重要的生物学特性：①透明质酸(HA)介导的细胞粘附明显减少；②胶原基质凝胶(collagen-matrixgel)迁移能力增加；③这些细胞可产生某些血管生长因子并在无胸腺的裸鼠身上能有效地促进肿瘤发生。认为CD44v和CD44s的联合表达可触发乳腺癌发生的细胞转化。
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Kaufmann等(12)应用抗CD44多抗血清及单克隆抗体对100例侵袭性乳腺癌，其中12例局部复发、18例淋巴结转移，以及8例正常对照组进行了检则，结果显示，正常乳腺导管上皮细胞和增生性病变组织不表达CD44v，而大多数肿瘤组织均表达CD44v3、v5及v6；CD44v6存在于84%的原发肿瘤、100%的腋淋巴结转移及局部复发病灶；CD44v6表达阳性者的总生存率明显差于CD44v6表达阴性者；多变量分析表明，CD44v6是一独立于孕激素受体、淋巴结状态、肿瘤大小及分级的较好的预后指标。Guriec等(13)应用RT-PCR技术对25例正常乳腺标本、10例乳腺纤维瘤、8例囊性病变及52例乳腺癌的CD4v6表达进行了研究，发现CD44v6的表达阳性与否与无转移患者的总生存率显著相关(P=0.0032),CD44v6表达阴性者，其生存期显著高于CD44v6表达阳性者。但也有研究发现，在T1期乳腺侵润性导管癌(IDC)中，CD44v6表达与淋巴结是否有转移均无显著性差异，因而认为CD44v6的表达与T1期IDC的淋巴结是否转移无相关性(14)。Tokue等(15)应用免疫组化和RT-PCR两种方法检测了95例乳腺癌标本中CD44的表达。RT-PCR检测发现，CD44V2mRNA高表达者总生存率明显高于CD44v2低表达者(P=0.05)，但CD44vmRNA表达与总生存率无显著相关性(P=0.06)；应用免疫组化法结果也证实，CD44V2表达与总生存率显著相关(P=0.02)，而CD44V6表达与生存率无显著相关(P=0.67)，因而他们认为检测CD44V2的表达可能比CD44V6更具有临床价值。
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然而，也有一些研究不支持上述的观点，Friedrichs等(16)利用免疫组化技术检测了119例淋巴结阳性和108例淋巴结阴性的乳腺癌CD44表达情况，并对其中43例高危病人应用RT-PCR进行了检测。经对CD44的表达与患者生存期及临床危险因素的相关性进行了统计分析，认为乳腺癌CD44s、CD44v6及CD44v9与肿瘤细胞分化程度相关，与患者的预后无关。del a Torre等(17)应用单克隆抗体A3D8对52例未经治疗的乳腺癌及10例正常乳腺组织CD44的表达进行了检测，结果亦不支持CD44的表达与预后或淋巴结转移具有相关性。Regidor等(18)对81例侵袭性乳腺癌是否表达粘附分子CD44v6及CD44v4/5，应用免疫组化方法进行了检测。结果显示68例乳腺癌的CD44v6及CD44v4/5阳性；T3及T4癌的CD44阳性率显著高于T1和T2癌(P<0.05)；同时发现CD44的表达与雌激素受体及组织蛋白酶-D(Cathepsin-D)明显相关，但与淋巴结状态、有否远处转移、肿瘤分级、孕激素受体及月经情况无关。Heffer等(19)利用ELISA方法检测了90例乳腺癌，9例纤维腺瘤以及22例正常对照组，发现CD44含量与临床危险因素无明显相关，单因素和多因素分析结果表明，CD44V5和CD44V6含量与预后生存不相关(P=0.16和P=0.08)。Jansen等(20)应用免疫组化方法对338例乳腺癌CD44V6的表达进行了检测，结果发现，219例乳癌(64.8%)CD44V6阳性。但CD44V6表达与临床危险因素，总生存率无关。因此认为CD44V6不是乳腺癌预后的指标。
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3 结语
虽然目前对CD44基因的研究仍很粗浅，确切的功能及影响转移的机理尚未被认识，对其进一步研究无疑将有助于阐明恶性肿瘤转移和侵袭的机制，从而为临床对恶性肿瘤的诊断和鉴别诊断、治疗选择以及预后预测提供更充分的理论依据。
参考文献
1 Stamenkovic I, Amiot M, Pesando JM, et al. A Iymphocyte molecule implicated in lymph node homing is a member of the cartilage link protein family. Cell 1989;56:1057
2 Screaton GR, Bell MV, Jackson DG, et al. Genomic structure of DNA encoding the lymphocyte homing receptor CD44 reveal at least 12 alternative spliced exons. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:12160
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6 Thomas L, Etoh T, Stamenkovic I, et al. Migrotion of melanoma cells on hyaluronate is related to CD44 expression. J Invest Dermatol 1993;100:115
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7 Rudy W, Hofmann M, Schwartz-Albieaz R, et al. The two major CD44 proteins expressed on metastatic rat tumor cell line are derived form different splice variants:each one individully suffices to confer metastatic behavior. Caner Res 1993;53:1262
8 Cross N, Beretta C, Peruisseau G, et al. CD44H expression by human neuroblastoma cells:relation to MYCN amplification and lineage differentiation. Caner Res 1994;54:4238
9 Fox SB, Fawcett J, Jackson DG, et al. Normal human tissue in addition to some tumors, express multiple different CD4 isoforms. Caner Res 1994;54:5439
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10 Fichtner I, Dehmel A, Naundorf H, et al. Expression of CD44 standard and isoform in human breast caner xenografts and shedding of soluble forms into serum of nude mice. Anticancer Res 1997;17:3633
11 Iida N, Bourguigon LY. Coexpression of CD44 variant (v10/ex14) and CD44s in human mammary epithelial cell promotes tumorigenesis. J Cell Physiol 1997;171:152
12 Kaufmann, M, Heider KH, Sinn HP, et al. CD44 variant exon epitopes in primary breast cancer and length of survival. Lancet 1995;345:615
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13 Guriec N, Marcellin L, Gairard B, et al. CD44 exon expression as a possible early prognostic factor in primary node negative breast cancer .Clin Exp Metastasis 1996;14:434
14 Lyzak JS, Yaremko ML, Recant W, et al. Role of CD44 in nonpalpable T1a and T1b breast cancer. Hum Pathol 1997;28:772
15 Tokue Y, Matsumura Y, Katsumata N,et al. CD44 variant isoform expression and bresat cancer prognosis. Jpn J Cancer Res 1998;89:283
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16 Friedrich K, Franke F, Lisboa BW, et al. CD44 isoforms correlate with cellular differentiation but not with prognosis in human breast cancer. Cancer Res 1995;55:5424
17 de la Torre M, Heldin P, Bergh J. Expression of the CD44 glycoprotein (lymphocte-homing receptor )in untreated human breast cancer and its relationship to prognostic markers. Anticancer Res 1995;15:2791
18 Regidor PA, Callies R, Rgidor M, et al. Expression of the CD44 variant sioforms 6 and 4/5 in breast cancer. Correlation with established prognostic parameters. Arch Gynecol Obstet 1996;258:125
19 Heffer L, Tempfer C, Haeusler G, et al. Cytosol concentrations of CD44 isoforms in breast cancer tissue. Int J Cancer 1998;79:541
20 Jansen RH, Joosten-Achjanie SR, Arends JW, et al. CD44v6 is not a prognostic factor in primary breast cancer. Ann Oncl 1998;9:109, 百拇医药