脑多肽治疗血管性痴呆的随机双盲研究
作者：周柏玉 党根喜 杨建芳 粟秀初
单位：710054 解放军451医院 周柏玉 党根喜；河北省石家庄铁路中心医院 杨建芳；陕西省西安市西京医院 粟秀初
关键词：脑多肽；血管性痴呆；临床试验
中国综合临床990512摘 要 目的 探讨脑多肽治疗血管性痴呆的确切疗效。方法 随机双盲临床试验。第一疗程，观察组(A)63例，对照组(B)63例；第二疗程，采用交叉对照，AA组31例，AB组31例，BB组31例，BA组32例，待疗效评定分析后揭盲。结果 第一疗程疗效：总有效率观察组(A)为74.6%，对照组(B)为39.7%，两组经χ2检验相差非常显著(P<0.01)；第二疗程疗效：AA组总有效率为80.6%，经秩和检验两疗程间差异显著(P<0.01)。经Ridit分析，以两疗程治疗组疗效最佳。副作用仅观察组尿素氮偏高。结论 脑多肽治疗血管性痴呆近期疗效确切，副作用小，值得临床推广应用。
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Random and double-blind clinical trial of nao-duotai in treating vascular dementia
Zhou Baiyu,Yang Jianfang,Su Xiuchu,et al.
PLA 451 Hospital,Xian 710054
Abstract Objective To explore the method and effect of Nao-duotai in treating vascular dementia.Methods Randomised double-blind clinical trial was used for the first course of treatment.The cross control was used for the second course of treatment.Results The total response rate of treated group was 74.6%,and that of the control group was 39.7% in the first course of treatment.There was a great significance between the differences(P<0.01).The total response rate of treated group was 80.6%.There was remarkable significance between the two course differences being analysed by Rank sumtest (P<0.01). The two treated groups were better responded than other group with Ridit analyses.Adverse reaction was mild.Conclusion The effect of Nao-duotai in treating vascular dementia was significant.The adverse reaction was mild.It is worth selecting this drug for clinical use in vascular dementia.
, 百拇医药
Key Words Nao-duotai Vascular dementia Clinical trial
血管性疾呆(vascular dementia，VD)是我国老年性痴呆的主要类型[1]，具有突然发病，病程起伏，情绪失控，智能衰退等临床特点，随着我国人口老年化问题的日益明显，VD的防治已成为老年医学领域中的一个研究热点。有关VD的治疗问题，目前尚无特别有效的药物和治疗模式。1995年6月～1997年6月，我们采用随机双盲方法，对126例VD患者药物治疗效果进行了对比研究，报道如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择 126例均为住院患者，纳入条件：①有中风病史；②病程波动，呈阶梯样进展；③符合美国精神学会的诊断统计手册第3版修正本(DSM-Ⅲ-R)中痴呆的诊断标准；④用长谷川简易智能测量表(HDS)检查痴呆程度(满分为41.5分，0～10分诊为痴呆，10.5～21.5分为早期痴呆，22～30.5分为智能低下，30.5分以上为正常)，本组选用21.5分以下的病例；⑤头颅CT或MRA证实脑内存在多灶性皮质或皮质下梗死灶。将符合入组条件的每例患者按序号，随机号(分别写在纸条上，由专人保管)，安排入组。A为治疗组，B为对照组，两组的发病年龄、性别、文化程度、痴呆程度等相似。治疗组中男46例，女17例，发病年龄(56.3±7.2)岁，病程(3.2±0.9)年，HDS为(10.6±1.7)分；对照组中男48例，女15例，发病年龄(58.1±6.3)岁，病程(3.1±0.7)年，HDS为(12.1±1.5)分。
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1.2 治疗方法 所有患者均服用尼莫地平片、复方丹参片、维生素C，肌注维生素B1、B12及对症治疗。A组患者住院后给脑多肽(由海南康大药业有限公司提供)30ml+生理盐水250ml，每日1次；B组患者给外观相同包装的安慰剂30ml+生理盐水250ml，每日1次；15天为一疗程。间隔1周，进行第2疗程交叉对照临床观察，即A组中31例仍接受A治疗(AA组)，另31例给B处理(AB组)；(原A组63例中有1例，因治疗中出现病情恶化，而不能继续做为观察对象)。同样B组中31例仍接受B处理(BB组)，另32例给A组治疗(BA组)。临床医师、治疗护士、评分医师和患者均不知组别的含义，客观按标准评分和记录结果，至治疗结束，并作出统计分析后揭盲。
1.3 观察项目 每例患者人均在治疗前、第一疗程、第二疗程后测定3次HDS、ADL记分，并查血、尿、便常规、电解质、血糖、肝肾功、肌酐(Cr)等。
1.4 疗效判定标准 基本治愈：临床症状改善，HDS评分提高>10分，ADL增加>5分；显效：临床症状部分改善，HDS评分提高5～9.5分，ADL增加3～4分；有效：情绪较前好转，反应较前灵敏，大小便可控制，HDS评分提高1～4分，ADL增加1～2分；无变化：治疗前后症状及HDS、ADL评分无变化；恶化：临床症状加重，HDS和ADL评分降低。
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1.5 统计学处理 对计数资料两个率的比较用χ2检验，等级资料用秩和检验或Ridit分析。
2 结果与分析
2.1 临床疗效 患者的临床症状改善，表现为与外界交往能力、生活自理能力、记忆力和言语能力的提高。按照临床疗效标准评定与分析如下：
2.1.1 第一疗程疗效(见表1)，治疗组(A)：基本治愈11例(17.5%)，显效15例(23.8%)，有效21例(33.3%)，总有效率74.6%；对照组(B)：基本治愈2例(3.2%)，显效5例(7.9%)，有效18例(28.6%)，总有效率39.7%。两组总有效率χ2检验，差异性非常显著性(P<0.01)，说明脑多肽治疗组疗效佳。
2.1.2 第二疗程疗效(见表2)，交叉对照四个组总有效率：AA组80.6%、AB组74.2%、BB组45.2%、BA组75%；经Ridit分析四个区间如下：Raa＝0.396～0.604；Rab＝0.299～0.503；Rbb＝0.161～0.369；Rba＝0.297～0.501
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表1 两组一疗程临床疗效比较 组 别
例数
基本治愈
显效
有效
无变化
恶化
总有效率
(%)※
治疗组(A)
63
11
15
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21
15
1
74.6☆
对照组(B)
63
2
5
18
35
2
39.7
※总有效率＝基本治愈率+有效率
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☆两组比较差异显著(P<0.01)表2 第二疗程临床疗效比较 组别
例数
基本治愈
显 效
有 效
无变化
恶 化
总有效率
(%)
例
(%)
例
(%)
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例
(%)
例
(%)
例
(%)
AA组
31
12
38.7
8
25.8
5
16.1
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5
16.1
1
3.2
80.6*
AB组
31
7
22.6
10
32.3
6
19.3
, 百拇医药
7
22.6
1
3.2
74.2
BB组
31
3
9.7
6
19.4
5
16.1
, http://www.100md.com 13
41.9
4
12.9
45.2
BA组
32
6
18.8
11
34.4
7
21.9
6
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18.8
2
6.3
75.0
*P<0.01
由此可见，脑多肽治疗两疗程(AA)和一疗程(AB、BA)与安慰剂对照的疗效均有显著性差异，以两疗程为佳。AB和BA两组间虽然疗效接近，但可以看出，脑多肽治疗后第二疗程使用安慰剂(AB)时，安慰剂不再有安慰效应；安慰剂处理后第二疗程使用脑多肽治疗(BA)时，仍显示显著疗效。
2.1.3 脑多肽两疗程间的疗效比较：使用一疗程(A组)总有效率74.6%，使用二疗程(AA组)总有效率80.6%。两者经χ2检验无差异(P>0.05)；但经秩和检验两疗程间有非常显著性差异(P<0.01)。说明使用治疗两疗程可进一步改善VD的程度，提高患者的生活质量。
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2.2 实验室检查及副作用观察
2.2.1 126例患者在观察前、第一疗程、第二疗程(除1例恶化外)结束时，检验血、尿、便常规，血糖，电解质等两组均在正常范围。发现脑多肽治疗组BUN增高：A组(7.8±3.5)mmol/L，AA组(8.9±6.1)mmol/L，BB组(4.3±2.7)mmol/L；AA组与BB组比较相差非常显著(P<0.01)，但两组肌酐(Cr)均在正常范围。说明脑多肽BUN增高无肾实质损伤。
2.2.2 在观察过程中有19例(其中脑多肽组15例，对照组4例)出现发冷、寒颤反应，均经非那根抗过敏处理后5h左右恢复正常，次日改换液体继续治疗，未见异常反应。脑多肽组在治疗过程中，17例BUN增高，平均(16.8±5.6)mmol/L，但肌酐无异常，均给大剂量利尿剂5天左右恢复正常，尔后继续原治疗，其疗效不受影响。
3 讨论
, 百拇医药
VD属可治性痴呆[2]，因而国内外学者展开了大量研究，积极探寻治疗VD的新方法。目前临床治疗VD的药物繁多，但其疗效不一，多数缺乏严格的临床实验。本研究采用随机双盲、交叉对照设计，观察脑多肽治疗126例VD患者，旨在客观地评价脑多肽的疗效。从本结果看，使用脑多肽治疗一疗程其总有效率分别为A组74.6%、AB组74.2%、BA组75%与B组39.7%相比有非常显著差异(P<0.01)，提示脑多肽治疗VD的疗效确切。使用脑多肽治疗二疗程(AA组)其总有效率80.6%，与一疗程A组相比，χ2检验两组无差异(P>0.05)；但经秩和检验两组差异非常显著(P<0.01)，提示两疗程的治疗可进一步改善VD的程度，提高生活质量。说明脑多肽对VD的疗效不可低估，是一种极有希望的新药。
脑多肽为新一代脑细胞赋活剂，极易通过血脑屏障，能有效地营养脑内神经细胞，促进脑内能量代谢，调节神经递质，提高蛋白酶的活性等。作者研究发现脑多肽能增强脑缺血性损伤C-jun基因表达。说明脑多肽对缺血性损伤有修复作用。以往临床报道了脑多肽治疗缺血性脑血管病的疗效[3]，发现脑多肽不但能促进脑功能的恢复，而且对瘫痪肢体的功能恢复亦有显著疗效。本临床试验进一步论证了脑多肽对血管性痴呆的疗效。综上所述，脑多肽治疗VD近期疗效确切，副作用小，值得临床推广应用；但长期疗效如何，有待进一步探讨。为了慎重起见，用药期间要定期查肾功能，对过敏体质和严重肾衰者应慎用。
, 百拇医药
参考文献
1 张明圆.痴呆和AD的患病率研究.中华医学杂志，1990，29(8)：426
2 Kunio Tashira MD.Dementia-treatable and untreatable dementia.Proceeding of the annual meeting of the Japanese Reserch Group on Senile Dementia.1990.9
3 周柏玉.脑多肽治疗缺血性脑血管病的疗效观察.脑与神经疾病杂志，1997，4(5)：237
[收稿：1998-01-11 修回：1999-02-11], 百拇医药
单位：710054 解放军451医院 周柏玉 党根喜；河北省石家庄铁路中心医院 杨建芳；陕西省西安市西京医院 粟秀初
关键词：脑多肽；血管性痴呆；临床试验
中国综合临床990512摘 要 目的 探讨脑多肽治疗血管性痴呆的确切疗效。方法 随机双盲临床试验。第一疗程，观察组(A)63例，对照组(B)63例；第二疗程，采用交叉对照，AA组31例，AB组31例，BB组31例，BA组32例，待疗效评定分析后揭盲。结果 第一疗程疗效：总有效率观察组(A)为74.6%，对照组(B)为39.7%，两组经χ2检验相差非常显著(P<0.01)；第二疗程疗效：AA组总有效率为80.6%，经秩和检验两疗程间差异显著(P<0.01)。经Ridit分析，以两疗程治疗组疗效最佳。副作用仅观察组尿素氮偏高。结论 脑多肽治疗血管性痴呆近期疗效确切，副作用小，值得临床推广应用。
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Random and double-blind clinical trial of nao-duotai in treating vascular dementia
Zhou Baiyu,Yang Jianfang,Su Xiuchu,et al.
PLA 451 Hospital,Xian 710054
Abstract Objective To explore the method and effect of Nao-duotai in treating vascular dementia.Methods Randomised double-blind clinical trial was used for the first course of treatment.The cross control was used for the second course of treatment.Results The total response rate of treated group was 74.6%,and that of the control group was 39.7% in the first course of treatment.There was a great significance between the differences(P<0.01).The total response rate of treated group was 80.6%.There was remarkable significance between the two course differences being analysed by Rank sumtest (P<0.01). The two treated groups were better responded than other group with Ridit analyses.Adverse reaction was mild.Conclusion The effect of Nao-duotai in treating vascular dementia was significant.The adverse reaction was mild.It is worth selecting this drug for clinical use in vascular dementia.
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Key Words Nao-duotai Vascular dementia Clinical trial
血管性疾呆(vascular dementia，VD)是我国老年性痴呆的主要类型[1]，具有突然发病，病程起伏，情绪失控，智能衰退等临床特点，随着我国人口老年化问题的日益明显，VD的防治已成为老年医学领域中的一个研究热点。有关VD的治疗问题，目前尚无特别有效的药物和治疗模式。1995年6月～1997年6月，我们采用随机双盲方法，对126例VD患者药物治疗效果进行了对比研究，报道如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择 126例均为住院患者，纳入条件：①有中风病史；②病程波动，呈阶梯样进展；③符合美国精神学会的诊断统计手册第3版修正本(DSM-Ⅲ-R)中痴呆的诊断标准；④用长谷川简易智能测量表(HDS)检查痴呆程度(满分为41.5分，0～10分诊为痴呆，10.5～21.5分为早期痴呆，22～30.5分为智能低下，30.5分以上为正常)，本组选用21.5分以下的病例；⑤头颅CT或MRA证实脑内存在多灶性皮质或皮质下梗死灶。将符合入组条件的每例患者按序号，随机号(分别写在纸条上，由专人保管)，安排入组。A为治疗组，B为对照组，两组的发病年龄、性别、文化程度、痴呆程度等相似。治疗组中男46例，女17例，发病年龄(56.3±7.2)岁，病程(3.2±0.9)年，HDS为(10.6±1.7)分；对照组中男48例，女15例，发病年龄(58.1±6.3)岁，病程(3.1±0.7)年，HDS为(12.1±1.5)分。
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1.2 治疗方法 所有患者均服用尼莫地平片、复方丹参片、维生素C，肌注维生素B1、B12及对症治疗。A组患者住院后给脑多肽(由海南康大药业有限公司提供)30ml+生理盐水250ml，每日1次；B组患者给外观相同包装的安慰剂30ml+生理盐水250ml，每日1次；15天为一疗程。间隔1周，进行第2疗程交叉对照临床观察，即A组中31例仍接受A治疗(AA组)，另31例给B处理(AB组)；(原A组63例中有1例，因治疗中出现病情恶化，而不能继续做为观察对象)。同样B组中31例仍接受B处理(BB组)，另32例给A组治疗(BA组)。临床医师、治疗护士、评分医师和患者均不知组别的含义，客观按标准评分和记录结果，至治疗结束，并作出统计分析后揭盲。
1.3 观察项目 每例患者人均在治疗前、第一疗程、第二疗程后测定3次HDS、ADL记分，并查血、尿、便常规、电解质、血糖、肝肾功、肌酐(Cr)等。
1.4 疗效判定标准 基本治愈：临床症状改善，HDS评分提高>10分，ADL增加>5分；显效：临床症状部分改善，HDS评分提高5～9.5分，ADL增加3～4分；有效：情绪较前好转，反应较前灵敏，大小便可控制，HDS评分提高1～4分，ADL增加1～2分；无变化：治疗前后症状及HDS、ADL评分无变化；恶化：临床症状加重，HDS和ADL评分降低。
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1.5 统计学处理 对计数资料两个率的比较用χ2检验，等级资料用秩和检验或Ridit分析。
2 结果与分析
2.1 临床疗效 患者的临床症状改善，表现为与外界交往能力、生活自理能力、记忆力和言语能力的提高。按照临床疗效标准评定与分析如下：
2.1.1 第一疗程疗效(见表1)，治疗组(A)：基本治愈11例(17.5%)，显效15例(23.8%)，有效21例(33.3%)，总有效率74.6%；对照组(B)：基本治愈2例(3.2%)，显效5例(7.9%)，有效18例(28.6%)，总有效率39.7%。两组总有效率χ2检验，差异性非常显著性(P<0.01)，说明脑多肽治疗组疗效佳。
2.1.2 第二疗程疗效(见表2)，交叉对照四个组总有效率：AA组80.6%、AB组74.2%、BB组45.2%、BA组75%；经Ridit分析四个区间如下：Raa＝0.396～0.604；Rab＝0.299～0.503；Rbb＝0.161～0.369；Rba＝0.297～0.501
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表1 两组一疗程临床疗效比较 组 别
例数
基本治愈
显效
有效
无变化
恶化
总有效率
(%)※
治疗组(A)
63
11
15
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21
15
1
74.6☆
对照组(B)
63
2
5
18
35
2
39.7
※总有效率＝基本治愈率+有效率
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☆两组比较差异显著(P<0.01)表2 第二疗程临床疗效比较 组别
例数
基本治愈
显 效
有 效
无变化
恶 化
总有效率
(%)
例
(%)
例
(%)
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例
(%)
例
(%)
例
(%)
AA组
31
12
38.7
8
25.8
5
16.1
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5
16.1
1
3.2
80.6*
AB组
31
7
22.6
10
32.3
6
19.3
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7
22.6
1
3.2
74.2
BB组
31
3
9.7
6
19.4
5
16.1
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41.9
4
12.9
45.2
BA组
32
6
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34.4
7
21.9
6
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*P<0.01
由此可见，脑多肽治疗两疗程(AA)和一疗程(AB、BA)与安慰剂对照的疗效均有显著性差异，以两疗程为佳。AB和BA两组间虽然疗效接近，但可以看出，脑多肽治疗后第二疗程使用安慰剂(AB)时，安慰剂不再有安慰效应；安慰剂处理后第二疗程使用脑多肽治疗(BA)时，仍显示显著疗效。
2.1.3 脑多肽两疗程间的疗效比较：使用一疗程(A组)总有效率74.6%，使用二疗程(AA组)总有效率80.6%。两者经χ2检验无差异(P>0.05)；但经秩和检验两疗程间有非常显著性差异(P<0.01)。说明使用治疗两疗程可进一步改善VD的程度，提高患者的生活质量。
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2.2 实验室检查及副作用观察
2.2.1 126例患者在观察前、第一疗程、第二疗程(除1例恶化外)结束时，检验血、尿、便常规，血糖，电解质等两组均在正常范围。发现脑多肽治疗组BUN增高：A组(7.8±3.5)mmol/L，AA组(8.9±6.1)mmol/L，BB组(4.3±2.7)mmol/L；AA组与BB组比较相差非常显著(P<0.01)，但两组肌酐(Cr)均在正常范围。说明脑多肽BUN增高无肾实质损伤。
2.2.2 在观察过程中有19例(其中脑多肽组15例，对照组4例)出现发冷、寒颤反应，均经非那根抗过敏处理后5h左右恢复正常，次日改换液体继续治疗，未见异常反应。脑多肽组在治疗过程中，17例BUN增高，平均(16.8±5.6)mmol/L，但肌酐无异常，均给大剂量利尿剂5天左右恢复正常，尔后继续原治疗，其疗效不受影响。
3 讨论
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VD属可治性痴呆[2]，因而国内外学者展开了大量研究，积极探寻治疗VD的新方法。目前临床治疗VD的药物繁多，但其疗效不一，多数缺乏严格的临床实验。本研究采用随机双盲、交叉对照设计，观察脑多肽治疗126例VD患者，旨在客观地评价脑多肽的疗效。从本结果看，使用脑多肽治疗一疗程其总有效率分别为A组74.6%、AB组74.2%、BA组75%与B组39.7%相比有非常显著差异(P<0.01)，提示脑多肽治疗VD的疗效确切。使用脑多肽治疗二疗程(AA组)其总有效率80.6%，与一疗程A组相比，χ2检验两组无差异(P>0.05)；但经秩和检验两组差异非常显著(P<0.01)，提示两疗程的治疗可进一步改善VD的程度，提高生活质量。说明脑多肽对VD的疗效不可低估，是一种极有希望的新药。
脑多肽为新一代脑细胞赋活剂，极易通过血脑屏障，能有效地营养脑内神经细胞，促进脑内能量代谢，调节神经递质，提高蛋白酶的活性等。作者研究发现脑多肽能增强脑缺血性损伤C-jun基因表达。说明脑多肽对缺血性损伤有修复作用。以往临床报道了脑多肽治疗缺血性脑血管病的疗效[3]，发现脑多肽不但能促进脑功能的恢复，而且对瘫痪肢体的功能恢复亦有显著疗效。本临床试验进一步论证了脑多肽对血管性痴呆的疗效。综上所述，脑多肽治疗VD近期疗效确切，副作用小，值得临床推广应用；但长期疗效如何，有待进一步探讨。为了慎重起见，用药期间要定期查肾功能，对过敏体质和严重肾衰者应慎用。
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参考文献
1 张明圆.痴呆和AD的患病率研究.中华医学杂志，1990，29(8)：426
2 Kunio Tashira MD.Dementia-treatable and untreatable dementia.Proceeding of the annual meeting of the Japanese Reserch Group on Senile Dementia.1990.9
3 周柏玉.脑多肽治疗缺血性脑血管病的疗效观察.脑与神经疾病杂志，1997，4(5)：237
[收稿：1998-01-11 修回：1999-02-11], 百拇医药