烧伤后血清对骨髓红系造血的影响
作者：周燕虹 罗成基 郭朝华 邹仲敏
单位：第三军医大学复合伤研究所(重庆 400038)
关键词：烧伤；造血调控；红系祖细胞集落形成单位(CFU-E)；红细胞生成素(EPO)
重庆医学990508 摘 要 目的：烧伤所致造血系统的变化是烧伤的重要病理生理反应之一，它与烧伤感染以及烧伤免疫功能密切相关，直接影响病程的转归和预后。对烧伤后贫血的研究已有诸多报道，但关于机体在烧伤后红系造血调控机制的改变尚待深入研究。方法：本文以15% TBSAⅢ°烧伤昆明种小鼠为动物模型，通过祖细胞集落培养法观察烧伤后12小时、1天、3天、5天、7天和10天血清对正常小鼠骨髓红系造血的影响，同时采用放免法检测血清EPO浓度的变化，以探讨烧伤后红系造血功能的改变与造血刺激因子EPO的关系。结果：15%Ⅲ°烧伤小鼠在烧伤后早期(12小时到5天)的血清对红系祖增殖有显著高于正常的刺激活性；烧伤后血清EPO浓度在伤后早期显著升高。血清EPO浓度与烧伤后血清红系刺激活性呈正相关，提示血清EPO升高是烧伤后血清红系刺激活性增强的主要原因。
, 百拇医药
The Effect of Serum From Burned Mice on the Merrow Erythropoiesis
Zhou yanhong,Luo Chengji,Guo Zhaohua,et al The Institute of
Combind injury,The Third Military Medical University,Chongqing 400038
Abstract objective:The abnormality of hematopoietic system occurring after thermal injury is one of the important systemic pathophysiological responses to burn.These changes are closely related to burn wound infection and immune dysfunction and can directly influence the course of disease and prognosis after brun.To further study the mechanism of the alteration in erythropoiesis after burn,in this strdy,we evaluated the effect of serum from burned mice on erythropoiesis in vitro,and further analyzed the factors leading to the changes in hematopoiesis.The Kunming strain mice were subjected to a 15% TBSA full thickness scald burn.Serum samples harvested form burned mice and control mice on 12 hour,day 1,3,5,7,10 after thermal injury were investigated on erythropoiesis.The protein concentration in serum of EPO was also detected by RIA.Results:(1) In early phase of the burn injury(from 12h to 5day),sera from mice with 15 percent TBSA three degree burn showed increased erythopoictic stimulating activity;(2)In sera of bruned mice,the concentration of EPO also increased.The elevation of serum level of EPO was parallel to the stimulating activity of serum from burned mice on erythropoiesis conclusion.Based on above results,we could draw a conclusion that the elevation of hmatopoietic modulator,EPO is one of the major factors which leads to erythropoietic stimulating activity of burned sera.
, 百拇医药
Key words:Burns Regulation of hematopoiesis Colony forming unit-eryhroid (CFU-E) Erythropoietin (EPO)
烧伤后所致骨髓和外周血液的变化是烧伤的重要病理改变之一。烧伤后造血系统功能改变与烧伤贫血、烧伤感染以及烧伤免疫都有非常密切的联系，直接影响病程的转归和预后。目前关于烧伤病因学、免疫学及呼吸、消化、心血管、泌尿等系统的研究已有大量报道，而研究烧伤造血反应的影响，尤其是对红系造血的影响相对较少，并且文献主要集中在烧伤后外周血及骨髓、脾脏造血实质细胞的改变[1-2]，对于烧伤后机体红系造血调控的研究甚少[3]。本课题以15% TBSAⅢ°烧伤昆明种小鼠为研究对象，观察烧伤后12小时，1天，3天，5天，7天和10天对正常小鼠骨髓红系造血刺激活性的变化。同时观察烧伤后红细胞生成素(EPO)血清浓度的动态变化，以探讨血清EPO的变化与烧伤后血清红系造血刺激活性之间的关系。
, 百拇医药
1 材料和方法
1.1 实验动物和致伤模型：本实验设烧伤组及正常对照组，实验动物选用昆明种雄性小鼠7～8周龄，体重20～24克，由本校实验动物中心提供。按本室常规方法，以3%凝固汽油致15%Ⅲ°烧伤(经病理切片证实)。创面不予任何处理，不做其它治疗，普通饲料和清洁自来水喂养。
1.2 试剂与方法
1.2.1 试剂：RPMI1640培养液；健马血清(北京放射医学研究所)；2.7%甲基纤维素；3%谷氨酰胺；10-4巯基乙醇；Epo放免试剂盒购自北京东亚免疫技术研究所。
1.2.2 烧伤后血清对红系祖细胞形成的作用(CFU-E培养)采用甲基纤维素法。培养体系依据葛忠良等[4]的方法进行，培养体系：总体积2ml(10-4Mβ-巯基乙醇0.2ml，3%谷氨酰胺0.03ml，马血清0.7ml，正常BMC终浓度2.5×105/ml，2.7%甲基纤维素0.7ml)，以正常及15%Ⅲ°烧伤小鼠伤后12小时、1天、3天、5天、7天、10天血清作为体系的刺激因子——阳性对照组10u/mlEPO0.2ml；阴性对照组RPIM1640 0.2ml；烧伤组烧伤血清0.2ml；正常组正常血清0.2ml，各组体系最后以1640补足到2ml。将体系用灭菌1ml注射器混匀后，分别加入96孔板，0.2ml/孔，加盖后放入饱和湿度的5%CO2培养箱37℃培养，7天后取出在恒温37℃倒置显微镜下观察计数，由8个以上细胞组成的暗黄或桔红色集落即为一个CFU-E。
, 百拇医药
1.2.3 烧伤后血清EPO水平检测：采用北京东亚免疫技术公司制备的RIA Kit，按说明书的方法步骤进行。
1.3 统计学分析：采用第四军医大学SPLM2.3软件对结果进行基本统计、单因素方差分析和相关分析，(P<0.05)为统计学相差显著，用*表示；P<0.01为相差非常显著，用**表示。
2 结 果
2.1 烧伤后血清对正常骨髓细胞CFU-E形成的影响，见表1。在烧伤早期血清有较强的红系刺激活性，12小时即升高为正常的3.53倍，到24小时达到高峰，为正常的4.56倍，此后逐渐下降，但烧后第5天仍显著高于正常(P<0.05)，第7天后恢复至正常水平，表明在烧伤应激过程中，血清中的确发生了促进红系造血因素的变化。
表1 烧伤后血清对正常骨髓细胞CFU-E形成的影响(
±s) 组别
, http://www.100md.com
伤后不同时相点
12h
1d
3d
5d
7d
10d
BS
315.75±15.45**
384±60.50**
285.75±13.00**
177.33±40.55**
, 百拇医药
124.67±14.38
90.17±22.34
NS
89.25±28.19
84.25±16.66
93.50±33.41
84.17±22.18
107.22±19.50
93.17±22.34
EPO
210.50±17.14
, 百拇医药 217.25±13.15
226.25±17.33
202.33±24.21
186.33±11.15
203±25.32
空白对照
15.75±2.63
18.5±3.87
16.75±2.22
19.00±2.37
22.33±6.43
, 百拇医药 17.00±3.16
BS/NS
3.53
4.56
3.06
2.11
1.16
0.97
BS/EPO
1.26
1.77
1.26
0.88
, http://www.100md.com
0.66
0.44
**：与NS比P<0.01；NS正常血清；BS烧伤后血清2.2 烧伤后血清EPO浓度的变化，结果见表2。经同位素放免分析，可见烧伤后血清EPO水平在治疗1～7天均显著高于正常(P<0.01)，其中以伤后12小时为高峰，伤后第10天恢复至正常水平。血清EPO浓度与血清对CFU-E的刺激活性作统计学相关分析，二者呈对数正相关，r=0.8311(p=0.0205)
表2 烧伤后血清EPO浓度的变化(±s) 伤后时间
烧伤后血清EPO浓度的变化(±S)
, http://www.100md.com
0h
12h
1d
3d
5d
7d
10d
1.44±0.85
2.94±0.17**
2.42±0.13**
2.01±1.31**
2.07±0.64**
, 百拇医药
2.67±0.54**
1.29±0.26
**：与伤前Oh比较，P<0.013.讨 论
关于烧伤后红系造血的变化多数研究结果认为烧伤骨髓红系祖细胞(CFU-E、BFU-E)受到抑制，这种抑制与烧伤面积有关，烧伤面积越大，抑制越重且恢复慢，反之则抑制轻，恢复快，本实验发现，在烧伤骨髓红系CFU-E受到抑制的同时，机体对这种刺激发生反应，出现早期(伤后12小时～7天)血清EPO浓度显著高于正常，其中尤以烧伤后12小时为高峰，伤后第10天逐步恢复到正常水平。烧伤后血清对CFU-E的刺激作用也在伤后1～5天显著高于正常，血清EPO浓度变化与血清的EFU-E刺激活性升高明显相关。但第7天尽管血清EPO仍显著高于正常，但此时，烧伤后血清的红系刺激活性已回到正常水平，说明血清中还有其他抑制组分拮抗了EPO的促红系增殖作用。Wallener等人曾经从烧伤后血清中提取出一种能抑制红系造血的酸性蛋白，该蛋白直接作用于红系祖细胞而不是通过灭活或者干扰EPO作用，其分子量为1.43～29万Da[5]，并且这种抑制效应并非在伤后立即出现，而是逐渐出现，并且在伤后20～30天达到最高水平[1]。这与本文结果相吻合。
, 百拇医药
肾脏是控制血浆EPO水平的主要器官，血清EPO主要由肾脏产生，胎儿和新生儿的EPO主要由肝脏产生，肾外产生的EPO仅占其总量的一小部分，在正常人约占总量的5～15%，肝脏在正常情况下产生极少量的EPO，以往认为烧伤后EPO的升高是对烧伤贫血反应。而我们的实验表明，烧伤后血清EPO在伤后12小时即明显升高，并持续到伤后7天，而我室以往的研究结果表明，在烧伤后早期并未发生明显的贫血[6]。这一现象显然不支持EPO的升高是对贫血的反应，提示在烧伤情况下有其它因素参与EPO产生的调控。烧伤刺激可引起机体交感神经兴奋和肾上腺髓质分泌增高，烧伤病人血浆中儿茶酚胺升高，儿茶酚胺能直接刺激肾脏产生EPO[7]，同时应激也促进雄激素分泌，雄激素一方面刺激肾脏产生EPO间接促进红系造血，另一方通过睾丸酮的降解产生直接刺激造血干、祖细胞增殖分化[8]。
关于EPO的转录调控机制现在认可为主要依靠机体需氧量通过肾脏来调节[9]。低氧能够引起代谢性递质升高，如PGE、 肾上腺素等，再通过第二信使cAMP调节EPO基因转录。另外，肾脏低氧使某种“分子氧感受器”如Hb通过氧依赖性构型改变，调节信息转逆，增加EPO基因表达。低氧增加EPO基因表达调节主要通过上调EPO mRNA的转录。转录后的调节可能是通过影响EPO mRNA的稳定性来实现的[10～11]。在烧伤发生时，机体一方面由于PGE升高，cAMP升高；另一方面存在肾血流减少，Hb的氧运输力下降，从而导致在肾脏发生低氧。这两方面的因素可能促进烧伤后肾EPO mRNA表达增强。
, 百拇医药
烧伤后虽然血清中含有较高浓度的EPO，但仍有一些报道骨髓CFU-E受到抑制[1～2、6]。这种抑制现象多出现在大面积重度烧伤和/或合并G-菌感染的情况下。综合各方面的研究，我们认为造成骨髓增殖抑制有以下原因：(1)与烧伤后机体内巨噬细胞等释放大量的PGE2有关[12]。PGE2长期以来被认为是一种增殖负性调控因子，能导致受体介导的细胞内cAMP升高，cAMP抑制干祖细胞对各种刺激的有丝分裂反应，并使祖细胞的生长停滞在细胞周期的G1期。(2)烧伤后骨髓造血微环境受破坏，基质细胞支持造血的能力也明显下降[13]。(3)烧伤时骨髓实质细胞受到损伤的骨髓造血抑制的直接原因，俄国学者研究了5%Ⅲ°烧伤大鼠骨髓红细胞生长成岛(EI)的变化特点，与正常对照比较，在烧伤早期骨髓EI绝对数量明显下降。进一步研究显示EI中红系造血的抑制很明显是由于骨髓生发区的EI增殖形成下降所致[14]。(4)烧伤后体内产生一些负性调节因子也引起骨髓的增殖抑制，包括TNFα、IL-4和乳铁蛋白等。基于上述原因，尽管机体在烧伤后反馈性地增高EPO，但仍不足以代偿上述因素对骨髓红系造血的抑制作用，故而出现烧伤后骨髓造血功能下降，表现出临床上烧伤病人出现贫血，免疫功能低下等症状。本文结果提示外源性地给予病人EPO治疗不一定能扭转这种局面，在应用这些细胞因子的同时应考虑积极地消除这些抑制造血的多种因素。
, 百拇医药
参考文献
1 Wallner SF,Vantrin RM,Buerk C,et al.The anemia of thermal injury:Studies of erythropoiesis in vitro.J Trauma,1982,22(9):774
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3 Vasko SD,Burdge JJ,Ruberg RL,et al.Evaluation of erythropoietin levels in the anemia of thermal injury.J Burn Care Rehail,1991,12(5):437
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4 杨景山，葛忠良，等.医学细胞化学于细胞生物技术.北医协和联合出版社，1992,6：305
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7 黎鳌.烧伤治疗学.人民卫生出版社，1995：96
8 夏长青，储榆林，等.雄激素及其受体对造血系统作用的研究.国外医学·输血及血液学分册，1996，19(6)：321
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10 Caro J,Beck I,Ramirezs,et al.Regulation of erythropoietin gene expression.Seminars in Hematol,1991,28(1):42
11 Imagawa S,Golgberg MA,Doneiko J,et al.Regulatory elements of the erythropoietin gene.Blood,1991,77:278
12 Alan F,Horgan MB,Diarmuid S,et al.The role of cyclic adenosine monophosphate in the suppression of celluar immunity after thermal injury.Arch Surg.1994,129(10):1284
13 郭朝华，罗成基，孔佩艳，等.小鼠15%Ⅲ°烧伤时骨髓基质细胞对粒单系祖细胞生长的影响。中华创伤杂志，1999：15
14 Rassokhn AG,Pochinskii AG,Popor GK,et al.Bone marrow erythroblast islets in burns.Patol Fiziol Eksp Ter,1991;3:25, 百拇医药
单位：第三军医大学复合伤研究所(重庆 400038)
关键词：烧伤；造血调控；红系祖细胞集落形成单位(CFU-E)；红细胞生成素(EPO)
重庆医学990508 摘 要 目的：烧伤所致造血系统的变化是烧伤的重要病理生理反应之一，它与烧伤感染以及烧伤免疫功能密切相关，直接影响病程的转归和预后。对烧伤后贫血的研究已有诸多报道，但关于机体在烧伤后红系造血调控机制的改变尚待深入研究。方法：本文以15% TBSAⅢ°烧伤昆明种小鼠为动物模型，通过祖细胞集落培养法观察烧伤后12小时、1天、3天、5天、7天和10天血清对正常小鼠骨髓红系造血的影响，同时采用放免法检测血清EPO浓度的变化，以探讨烧伤后红系造血功能的改变与造血刺激因子EPO的关系。结果：15%Ⅲ°烧伤小鼠在烧伤后早期(12小时到5天)的血清对红系祖增殖有显著高于正常的刺激活性；烧伤后血清EPO浓度在伤后早期显著升高。血清EPO浓度与烧伤后血清红系刺激活性呈正相关，提示血清EPO升高是烧伤后血清红系刺激活性增强的主要原因。
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The Effect of Serum From Burned Mice on the Merrow Erythropoiesis
Zhou yanhong,Luo Chengji,Guo Zhaohua,et al The Institute of
Combind injury,The Third Military Medical University,Chongqing 400038
Abstract objective:The abnormality of hematopoietic system occurring after thermal injury is one of the important systemic pathophysiological responses to burn.These changes are closely related to burn wound infection and immune dysfunction and can directly influence the course of disease and prognosis after brun.To further study the mechanism of the alteration in erythropoiesis after burn,in this strdy,we evaluated the effect of serum from burned mice on erythropoiesis in vitro,and further analyzed the factors leading to the changes in hematopoiesis.The Kunming strain mice were subjected to a 15% TBSA full thickness scald burn.Serum samples harvested form burned mice and control mice on 12 hour,day 1,3,5,7,10 after thermal injury were investigated on erythropoiesis.The protein concentration in serum of EPO was also detected by RIA.Results:(1) In early phase of the burn injury(from 12h to 5day),sera from mice with 15 percent TBSA three degree burn showed increased erythopoictic stimulating activity;(2)In sera of bruned mice,the concentration of EPO also increased.The elevation of serum level of EPO was parallel to the stimulating activity of serum from burned mice on erythropoiesis conclusion.Based on above results,we could draw a conclusion that the elevation of hmatopoietic modulator,EPO is one of the major factors which leads to erythropoietic stimulating activity of burned sera.
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Key words:Burns Regulation of hematopoiesis Colony forming unit-eryhroid (CFU-E) Erythropoietin (EPO)
烧伤后所致骨髓和外周血液的变化是烧伤的重要病理改变之一。烧伤后造血系统功能改变与烧伤贫血、烧伤感染以及烧伤免疫都有非常密切的联系，直接影响病程的转归和预后。目前关于烧伤病因学、免疫学及呼吸、消化、心血管、泌尿等系统的研究已有大量报道，而研究烧伤造血反应的影响，尤其是对红系造血的影响相对较少，并且文献主要集中在烧伤后外周血及骨髓、脾脏造血实质细胞的改变[1-2]，对于烧伤后机体红系造血调控的研究甚少[3]。本课题以15% TBSAⅢ°烧伤昆明种小鼠为研究对象，观察烧伤后12小时，1天，3天，5天，7天和10天对正常小鼠骨髓红系造血刺激活性的变化。同时观察烧伤后红细胞生成素(EPO)血清浓度的动态变化，以探讨血清EPO的变化与烧伤后血清红系造血刺激活性之间的关系。
, 百拇医药
1 材料和方法
1.1 实验动物和致伤模型：本实验设烧伤组及正常对照组，实验动物选用昆明种雄性小鼠7～8周龄，体重20～24克，由本校实验动物中心提供。按本室常规方法，以3%凝固汽油致15%Ⅲ°烧伤(经病理切片证实)。创面不予任何处理，不做其它治疗，普通饲料和清洁自来水喂养。
1.2 试剂与方法
1.2.1 试剂：RPMI1640培养液；健马血清(北京放射医学研究所)；2.7%甲基纤维素；3%谷氨酰胺；10-4巯基乙醇；Epo放免试剂盒购自北京东亚免疫技术研究所。
1.2.2 烧伤后血清对红系祖细胞形成的作用(CFU-E培养)采用甲基纤维素法。培养体系依据葛忠良等[4]的方法进行，培养体系：总体积2ml(10-4Mβ-巯基乙醇0.2ml，3%谷氨酰胺0.03ml，马血清0.7ml，正常BMC终浓度2.5×105/ml，2.7%甲基纤维素0.7ml)，以正常及15%Ⅲ°烧伤小鼠伤后12小时、1天、3天、5天、7天、10天血清作为体系的刺激因子——阳性对照组10u/mlEPO0.2ml；阴性对照组RPIM1640 0.2ml；烧伤组烧伤血清0.2ml；正常组正常血清0.2ml，各组体系最后以1640补足到2ml。将体系用灭菌1ml注射器混匀后，分别加入96孔板，0.2ml/孔，加盖后放入饱和湿度的5%CO2培养箱37℃培养，7天后取出在恒温37℃倒置显微镜下观察计数，由8个以上细胞组成的暗黄或桔红色集落即为一个CFU-E。
, 百拇医药
1.2.3 烧伤后血清EPO水平检测：采用北京东亚免疫技术公司制备的RIA Kit，按说明书的方法步骤进行。
1.3 统计学分析：采用第四军医大学SPLM2.3软件对结果进行基本统计、单因素方差分析和相关分析，(P<0.05)为统计学相差显著，用*表示；P<0.01为相差非常显著，用**表示。
2 结 果
2.1 烧伤后血清对正常骨髓细胞CFU-E形成的影响，见表1。在烧伤早期血清有较强的红系刺激活性，12小时即升高为正常的3.53倍，到24小时达到高峰，为正常的4.56倍，此后逐渐下降，但烧后第5天仍显著高于正常(P<0.05)，第7天后恢复至正常水平，表明在烧伤应激过程中，血清中的确发生了促进红系造血因素的变化。
表1 烧伤后血清对正常骨髓细胞CFU-E形成的影响(
±s) 组别, http://www.100md.com
伤后不同时相点
12h
1d
3d
5d
7d
10d
BS
315.75±15.45**
384±60.50**
285.75±13.00**
177.33±40.55**
, 百拇医药
124.67±14.38
90.17±22.34
NS
89.25±28.19
84.25±16.66
93.50±33.41
84.17±22.18
107.22±19.50
93.17±22.34
EPO
210.50±17.14
, 百拇医药 217.25±13.15
226.25±17.33
202.33±24.21
186.33±11.15
203±25.32
空白对照
15.75±2.63
18.5±3.87
16.75±2.22
19.00±2.37
22.33±6.43
, 百拇医药 17.00±3.16
BS/NS
3.53
4.56
3.06
2.11
1.16
0.97
BS/EPO
1.26
1.77
1.26
0.88
, http://www.100md.com
0.66
0.44
**：与NS比P<0.01；NS正常血清；BS烧伤后血清2.2 烧伤后血清EPO浓度的变化，结果见表2。经同位素放免分析，可见烧伤后血清EPO水平在治疗1～7天均显著高于正常(P<0.01)，其中以伤后12小时为高峰，伤后第10天恢复至正常水平。血清EPO浓度与血清对CFU-E的刺激活性作统计学相关分析，二者呈对数正相关，r=0.8311(p=0.0205)
表2 烧伤后血清EPO浓度的变化(
±s) 伤后时间烧伤后血清EPO浓度的变化(
±S), http://www.100md.com
0h
12h
1d
3d
5d
7d
10d
1.44±0.85
2.94±0.17**
2.42±0.13**
2.01±1.31**
2.07±0.64**
, 百拇医药
2.67±0.54**
1.29±0.26
**：与伤前Oh比较，P<0.013.讨 论
关于烧伤后红系造血的变化多数研究结果认为烧伤骨髓红系祖细胞(CFU-E、BFU-E)受到抑制，这种抑制与烧伤面积有关，烧伤面积越大，抑制越重且恢复慢，反之则抑制轻，恢复快，本实验发现，在烧伤骨髓红系CFU-E受到抑制的同时，机体对这种刺激发生反应，出现早期(伤后12小时～7天)血清EPO浓度显著高于正常，其中尤以烧伤后12小时为高峰，伤后第10天逐步恢复到正常水平。烧伤后血清对CFU-E的刺激作用也在伤后1～5天显著高于正常，血清EPO浓度变化与血清的EFU-E刺激活性升高明显相关。但第7天尽管血清EPO仍显著高于正常，但此时，烧伤后血清的红系刺激活性已回到正常水平，说明血清中还有其他抑制组分拮抗了EPO的促红系增殖作用。Wallener等人曾经从烧伤后血清中提取出一种能抑制红系造血的酸性蛋白，该蛋白直接作用于红系祖细胞而不是通过灭活或者干扰EPO作用，其分子量为1.43～29万Da[5]，并且这种抑制效应并非在伤后立即出现，而是逐渐出现，并且在伤后20～30天达到最高水平[1]。这与本文结果相吻合。
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肾脏是控制血浆EPO水平的主要器官，血清EPO主要由肾脏产生，胎儿和新生儿的EPO主要由肝脏产生，肾外产生的EPO仅占其总量的一小部分，在正常人约占总量的5～15%，肝脏在正常情况下产生极少量的EPO，以往认为烧伤后EPO的升高是对烧伤贫血反应。而我们的实验表明，烧伤后血清EPO在伤后12小时即明显升高，并持续到伤后7天，而我室以往的研究结果表明，在烧伤后早期并未发生明显的贫血[6]。这一现象显然不支持EPO的升高是对贫血的反应，提示在烧伤情况下有其它因素参与EPO产生的调控。烧伤刺激可引起机体交感神经兴奋和肾上腺髓质分泌增高，烧伤病人血浆中儿茶酚胺升高，儿茶酚胺能直接刺激肾脏产生EPO[7]，同时应激也促进雄激素分泌，雄激素一方面刺激肾脏产生EPO间接促进红系造血，另一方通过睾丸酮的降解产生直接刺激造血干、祖细胞增殖分化[8]。
关于EPO的转录调控机制现在认可为主要依靠机体需氧量通过肾脏来调节[9]。低氧能够引起代谢性递质升高，如PGE、 肾上腺素等，再通过第二信使cAMP调节EPO基因转录。另外，肾脏低氧使某种“分子氧感受器”如Hb通过氧依赖性构型改变，调节信息转逆，增加EPO基因表达。低氧增加EPO基因表达调节主要通过上调EPO mRNA的转录。转录后的调节可能是通过影响EPO mRNA的稳定性来实现的[10～11]。在烧伤发生时，机体一方面由于PGE升高，cAMP升高；另一方面存在肾血流减少，Hb的氧运输力下降，从而导致在肾脏发生低氧。这两方面的因素可能促进烧伤后肾EPO mRNA表达增强。
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烧伤后虽然血清中含有较高浓度的EPO，但仍有一些报道骨髓CFU-E受到抑制[1～2、6]。这种抑制现象多出现在大面积重度烧伤和/或合并G-菌感染的情况下。综合各方面的研究，我们认为造成骨髓增殖抑制有以下原因：(1)与烧伤后机体内巨噬细胞等释放大量的PGE2有关[12]。PGE2长期以来被认为是一种增殖负性调控因子，能导致受体介导的细胞内cAMP升高，cAMP抑制干祖细胞对各种刺激的有丝分裂反应，并使祖细胞的生长停滞在细胞周期的G1期。(2)烧伤后骨髓造血微环境受破坏，基质细胞支持造血的能力也明显下降[13]。(3)烧伤时骨髓实质细胞受到损伤的骨髓造血抑制的直接原因，俄国学者研究了5%Ⅲ°烧伤大鼠骨髓红细胞生长成岛(EI)的变化特点，与正常对照比较，在烧伤早期骨髓EI绝对数量明显下降。进一步研究显示EI中红系造血的抑制很明显是由于骨髓生发区的EI增殖形成下降所致[14]。(4)烧伤后体内产生一些负性调节因子也引起骨髓的增殖抑制，包括TNFα、IL-4和乳铁蛋白等。基于上述原因，尽管机体在烧伤后反馈性地增高EPO，但仍不足以代偿上述因素对骨髓红系造血的抑制作用，故而出现烧伤后骨髓造血功能下降，表现出临床上烧伤病人出现贫血，免疫功能低下等症状。本文结果提示外源性地给予病人EPO治疗不一定能扭转这种局面，在应用这些细胞因子的同时应考虑积极地消除这些抑制造血的多种因素。
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