联用小剂量心得安与川芎嗪对肝硬化犬血流动力学的影响
作者：李孝生 沈鼎明 刘长安 邹建忠 张 炼
单位：重庆医科大学第二医院(400010)
关键词：心得安；川芎嗪；肝硬化；门脉高压；血流动力学
重庆医学990507 摘 要 目的：探讨小剂量心得安与川芎嗪联用对肝硬化门脉高压犬血流动力学的影响及其作用机理。方法：在用药前后采用血管法检测9只肝硬化门脉高压犬血流动力学的变化，并检测其肝、肾功能。结果：小剂量心得安与川芎嗪联用30分钟后，可使肝硬化犬肝静脉嵌塞压(WHVP)、肝静脉压力梯度(HVPG)及门静脉压(Ppv)显著降低(P<0.05～0.01)，于60分钟达最低点，但对平均动脉压(MAP)、心率(HR)无明显影响，对肝、肾功能亦无不良影响。结论：小剂量心得安和川芎嗪联用可以有效降低门脉压力，没有明显副反应，值得临床试用并加以验证。
Effect of Low Dose Propranolol in Combination
, http://www.100md.com
With Ligutrazine on Hemodynamics in Cirrhotic Dogs with Portal Hypertension
Li Xiaosheng,Chen Dingming,Liu changan,et al.
Second Hospital of Chongqing University of Medical Sciences,Chongqing 400013
Abstract objective:To evaluate the effects of low dose propranolol in combination with Ligutrazine on hemodynamics of portal hypertension in cirrhotic dogs and its mechanism.By detecting systemic and portal pressure of experimental liver cirrhotic dogs(n=9)directly,the therapeutic efficacy and safety of the therapy were investigated.Results:After 30 min administration of the drugs in liver cirrhotic dogs,the wedge hepatic venous pressure(WHVP),hepatic venous pressure gradient(HVPG),and portal venous pressure(Ppv) were remarkably reduced (P<0.05～0.01),and reached the lowest point at 60 min,but the mean arterial pressure(MAP) and heart rate(HR) were not affected.No adverse effects was observed on the liver and renal functions of the liver cirrhotic dogs.Conclusion:Low dose propranolol plus Ligutrazine can effectively decrease portal pressure and not influence on systemic hemodynamics of the cirrhotic dogs with portal hypertension,and it is worthy of further trial.
, 百拇医药
Key words:Propranolol Ligutrazine Liver cirrhosis Portal hypertension Hemodynamics.
在肝硬化门脉高压时，常因并发食管静脉曲张破裂出血(EVB)而导致患者死亡。自从Lebrec首先报道使用心得安降低门脉压力、防治EVB取得可喜苗头后，各种降门脉压药物在临床上被相继试用。但有的药物单独应用后疗效不确切，有的虽有效却因副作用较大，不能对门脉高压EVB患者用常规剂量实施长期治疗。探寻既能降低门脉压力、又无严重副作用的小剂量联合用药方法，是临床上的一个重要课题[1，2]。本实验动态观察小剂量心得安加川芎嗪对肝硬化门脉高压犬血流动力学的影响，并进一步探讨其降低门脉压力的作用机理。
1 材料和方法
1.1 肝硬化门脉高压动物模型的制作：选择体重15～20kg健康杂种犬12只，按照Bosch[3]法加以改进，制成实验性门脉高压动物模型。但术后第1周因感染死亡2只，第8周因肝功能衰竭死亡1只。在第12周时，存活的9只犬均有腹水和腹壁静脉及食管静脉曲张，肝功能明显异常(ALT、AST均升高，A/G倒置)，肝脏标本经病理组织学检查均符合肝硬化特点。动物模型制作前后的门脉压力分别为1.12±0.25和2.86±0.52kPa，两者相比有非常显著性差异(P<0.001)。另取4只健康杂种犬作正常对照。
, 百拇医药
1.2 实验方法
1.2.1 血流动力学检测：将存活的9只门脉高压犬禁食12小时后，用3%戊巴比妥纳静脉麻醉(30mg/kg体重)，从股动脉插管检测平均动脉压(MAP)和心率(HR)，门静脉插管测定门静脉压(Ppv)，肝静脉插管监测自由肝静脉压(FHVP)、肝静脉嵌塞压(WHVP)，并计算肝静脉压力梯度(HVPG)。计算公式：HVPG=WHVP-FHVP(kPa)。待上述操作完成后，从胃管注入心得安液剂10mg、川芎嗪液剂50mg，于用药后5、15、30、60、120及180分钟检测和记录各项血流动力学指标。4只正常对照犬用相同方法进行实验。
1.2.2 肝、肾功能及凝血象等检测：所有实验动物于给药前后检测肝、肾功能及凝血象、心电图、B超等，以观察药物对实验动物心、肝、肾等脏器的影响。
2 结 果
2.1 对正常犬血流动力学的影响：用药后Ppv轻度降低，但同用药前比较无显著差异(1.32±0.20∶1.24±0.18kPa，P>0.05)。用药前FHVP、WHVP、HVPG和MAP及HR分别为0.70±0.20、1.34±0.34、0.64±0.16kPa和18.46±4.22kPa及142.48±16.86bpm，用药后分别为0.68±0.16、1.30±0.26、0.62±0.14kPa和16.40±4.12kPa及138.42±15.6bpm，均无显著差异(P>0.05)。
, 百拇医药
2.2 对肝硬化犬血流动力学的影响(见表1)：从表1可见，服药后15分钟体循环和门脉血流动力学指标没有显著变化(P>0.05)，30分钟WHVP、HVPG和Ppv均显著降低，于60分钟达最低点，可持续到120分钟后，但对MAP、HR无明显影响。
表1 小剂量心得安加川芎嗪对肝硬化犬血流动力学的影响(
±s) 观察指标
服药前
服药后
15分钟
30分钟
60分钟
120分钟
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FHVP(kPa)
1.38±0.22
1.32±0.18△
1.29±0.16△
1.21±0.18△
1.24±0.20△
WHVP(kPa)
2.64±0.36
2.53±0.32△
2.26±0.30△
, http://www.100md.com
1.84±0.26**
1.86±0.24**
HVPG(kPa)
1.25±0.34
1.21±0.28△
0.96±0.25*
0.62±0.17**
0.63±0.16**
Ppv(kPa)
2.86±0.52
, 百拇医药
2.61±0.43△
1.92±0.38**
1.76±0.32**
1.70±0.30**
MAP(kPa)
18.36±0.78
18.15±0.27△
17.21±0.28△
16.82±0.25△
17.18±0.32△
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HR(次/分)
146.42±26.82
142.32±26.76△
139.30±25.68△
136.43±26.74△
140.34±26.73△
注：和服药前相比较，△P>0.05，*P<0.05，**P<0.012.3 对实验犬肝、肾功能及凝血象的影响：在整个观察期间，小剂量心得安加川芎嗪对所有实验犬肝、肾功能及凝血象均无不良影响。其中8只肝硬化犬用药后ALT、AST有所下降，但与用药前比较，无显著差异(P>0.05)。
, 百拇医药
3.讨 论
以往一些学者认为[4，5]，心得安预防EVB的主要作用机理为降低心输心量、收缩内脏血管，从而减少门脉血流量，降低门脉压力。但长期大剂量用药可加重肝、肾功能损害，亦可诱发肝性脑病。近年来的研究[6，7]发现应用心得安预防EVB时，不需要阻断全部β2受体，以阻断50%β2受体的剂量效果最佳，此剂量可有效地降低门脉压力，又不对全身血流动力学造成不良影响。川芎嗪具有钙拮抗剂样作用，能够迅速松弛平滑肌细胞，扩张血管，降低门脉阻力，使门脉压力降低。将作用机制不同的心得和川芎嗪联用，可减少单一用药时剂量，抵消其毒副作用，并发挥协同作用。本实验全部过程显示小剂量心得安加川芎嗪喂饲后30分钟，肝硬化犬的WHVP、HVPG及Ppv均明显降低，于60分钟达最低点，并可持续2小时以上，但对MAP、HR无显著影响。由此说明将两药小剂量联用可迅速而持久地降低肝硬化犬的门脉压力，而对其体循环血流动力学无明显影响，是治疗肝硬化门脉高压效果确切而安全的方法。
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本研究还显示，小剂量心得安与川芎嗪联用对实验犬的肝、肾功能及凝血象均无不良影响。其中部分肝硬化犬的ALT、AST在用药后轻度下降，推测可能系川芎嗪能抑制血液内血栓素(TXA2)、改善肝脏微循环及增加全肝血流有关[8，9]。至于其确切机理，有待于今后进一步研究证实。
本研究揭示，小剂量心得安与川芎嗪联用，可使肝硬化门脉高压犬门脉压力迅速、持久下降，肝、肾功能及凝血象无明显损害，且无MAP、HR等全身血流动力学紊乱表现。作为一种治疗肝硬化门脉高压症的安全有效方法，值得在临床上进一步研究和试用。
参考文献
1 Renner EL.Pharmacotherapy of portal hypertension.Acta chir Austriaca,1993,25:155
2 Groszmann RJ.Drug therapy of portal hypertension.Am J Gastroenterol,1987,82:102
, 百拇医药
3 Bosch J,EnriquezR,Roberto J,et al.Chronic bile duct ligation in the dog:hemodynamic characterization of a portal hypertension model.Hepatotogy,1993,3:1002
4 Reater WG.Drug therapy for portal hypertension.Ann Intern Med,1986,105:96
5 Jensen LS,Krarup N.Propranolol in prevention of rebleeding from esophageal varices during the course of endoscopic scleratherapy.Scand J Gastroenterol,1989,24:339
6 刘建健，孟宪民，张德恒，等.心得安对门脉压力影响的实验研究.中华消化杂志，1990，10：102
7 Ralf O.Beta-recepter bolcking treatment in portal hypertension.Scan J Gastroenterology,1990,225:641
8 王玉良，巴彦坤.川芎嗪对心血管组织的药理和电生理作用——一种新的“钙拮抗剂”.中国中西医结合杂志，1985，5：291
9 肖静.川芎嗪药理研究的新进展.华西医药杂志，1993，8：170, 百拇医药
单位：重庆医科大学第二医院(400010)
关键词：心得安；川芎嗪；肝硬化；门脉高压；血流动力学
重庆医学990507 摘 要 目的：探讨小剂量心得安与川芎嗪联用对肝硬化门脉高压犬血流动力学的影响及其作用机理。方法：在用药前后采用血管法检测9只肝硬化门脉高压犬血流动力学的变化，并检测其肝、肾功能。结果：小剂量心得安与川芎嗪联用30分钟后，可使肝硬化犬肝静脉嵌塞压(WHVP)、肝静脉压力梯度(HVPG)及门静脉压(Ppv)显著降低(P<0.05～0.01)，于60分钟达最低点，但对平均动脉压(MAP)、心率(HR)无明显影响，对肝、肾功能亦无不良影响。结论：小剂量心得安和川芎嗪联用可以有效降低门脉压力，没有明显副反应，值得临床试用并加以验证。
Effect of Low Dose Propranolol in Combination
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With Ligutrazine on Hemodynamics in Cirrhotic Dogs with Portal Hypertension
Li Xiaosheng,Chen Dingming,Liu changan,et al.
Second Hospital of Chongqing University of Medical Sciences,Chongqing 400013
Abstract objective:To evaluate the effects of low dose propranolol in combination with Ligutrazine on hemodynamics of portal hypertension in cirrhotic dogs and its mechanism.By detecting systemic and portal pressure of experimental liver cirrhotic dogs(n=9)directly,the therapeutic efficacy and safety of the therapy were investigated.Results:After 30 min administration of the drugs in liver cirrhotic dogs,the wedge hepatic venous pressure(WHVP),hepatic venous pressure gradient(HVPG),and portal venous pressure(Ppv) were remarkably reduced (P<0.05～0.01),and reached the lowest point at 60 min,but the mean arterial pressure(MAP) and heart rate(HR) were not affected.No adverse effects was observed on the liver and renal functions of the liver cirrhotic dogs.Conclusion:Low dose propranolol plus Ligutrazine can effectively decrease portal pressure and not influence on systemic hemodynamics of the cirrhotic dogs with portal hypertension,and it is worthy of further trial.
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Key words:Propranolol Ligutrazine Liver cirrhosis Portal hypertension Hemodynamics.
在肝硬化门脉高压时，常因并发食管静脉曲张破裂出血(EVB)而导致患者死亡。自从Lebrec首先报道使用心得安降低门脉压力、防治EVB取得可喜苗头后，各种降门脉压药物在临床上被相继试用。但有的药物单独应用后疗效不确切，有的虽有效却因副作用较大，不能对门脉高压EVB患者用常规剂量实施长期治疗。探寻既能降低门脉压力、又无严重副作用的小剂量联合用药方法，是临床上的一个重要课题[1，2]。本实验动态观察小剂量心得安加川芎嗪对肝硬化门脉高压犬血流动力学的影响，并进一步探讨其降低门脉压力的作用机理。
1 材料和方法
1.1 肝硬化门脉高压动物模型的制作：选择体重15～20kg健康杂种犬12只，按照Bosch[3]法加以改进，制成实验性门脉高压动物模型。但术后第1周因感染死亡2只，第8周因肝功能衰竭死亡1只。在第12周时，存活的9只犬均有腹水和腹壁静脉及食管静脉曲张，肝功能明显异常(ALT、AST均升高，A/G倒置)，肝脏标本经病理组织学检查均符合肝硬化特点。动物模型制作前后的门脉压力分别为1.12±0.25和2.86±0.52kPa，两者相比有非常显著性差异(P<0.001)。另取4只健康杂种犬作正常对照。
, 百拇医药
1.2 实验方法
1.2.1 血流动力学检测：将存活的9只门脉高压犬禁食12小时后，用3%戊巴比妥纳静脉麻醉(30mg/kg体重)，从股动脉插管检测平均动脉压(MAP)和心率(HR)，门静脉插管测定门静脉压(Ppv)，肝静脉插管监测自由肝静脉压(FHVP)、肝静脉嵌塞压(WHVP)，并计算肝静脉压力梯度(HVPG)。计算公式：HVPG=WHVP-FHVP(kPa)。待上述操作完成后，从胃管注入心得安液剂10mg、川芎嗪液剂50mg，于用药后5、15、30、60、120及180分钟检测和记录各项血流动力学指标。4只正常对照犬用相同方法进行实验。
1.2.2 肝、肾功能及凝血象等检测：所有实验动物于给药前后检测肝、肾功能及凝血象、心电图、B超等，以观察药物对实验动物心、肝、肾等脏器的影响。
2 结 果
2.1 对正常犬血流动力学的影响：用药后Ppv轻度降低，但同用药前比较无显著差异(1.32±0.20∶1.24±0.18kPa，P>0.05)。用药前FHVP、WHVP、HVPG和MAP及HR分别为0.70±0.20、1.34±0.34、0.64±0.16kPa和18.46±4.22kPa及142.48±16.86bpm，用药后分别为0.68±0.16、1.30±0.26、0.62±0.14kPa和16.40±4.12kPa及138.42±15.6bpm，均无显著差异(P>0.05)。
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2.2 对肝硬化犬血流动力学的影响(见表1)：从表1可见，服药后15分钟体循环和门脉血流动力学指标没有显著变化(P>0.05)，30分钟WHVP、HVPG和Ppv均显著降低，于60分钟达最低点，可持续到120分钟后，但对MAP、HR无明显影响。
表1 小剂量心得安加川芎嗪对肝硬化犬血流动力学的影响(
±s) 观察指标服药前
服药后
15分钟
30分钟
60分钟
120分钟
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FHVP(kPa)
1.38±0.22
1.32±0.18△
1.29±0.16△
1.21±0.18△
1.24±0.20△
WHVP(kPa)
2.64±0.36
2.53±0.32△
2.26±0.30△
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1.84±0.26**
1.86±0.24**
HVPG(kPa)
1.25±0.34
1.21±0.28△
0.96±0.25*
0.62±0.17**
0.63±0.16**
Ppv(kPa)
2.86±0.52
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1.92±0.38**
1.76±0.32**
1.70±0.30**
MAP(kPa)
18.36±0.78
18.15±0.27△
17.21±0.28△
16.82±0.25△
17.18±0.32△
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HR(次/分)
146.42±26.82
142.32±26.76△
139.30±25.68△
136.43±26.74△
140.34±26.73△
注：和服药前相比较，△P>0.05，*P<0.05，**P<0.012.3 对实验犬肝、肾功能及凝血象的影响：在整个观察期间，小剂量心得安加川芎嗪对所有实验犬肝、肾功能及凝血象均无不良影响。其中8只肝硬化犬用药后ALT、AST有所下降，但与用药前比较，无显著差异(P>0.05)。
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3.讨 论
以往一些学者认为[4，5]，心得安预防EVB的主要作用机理为降低心输心量、收缩内脏血管，从而减少门脉血流量，降低门脉压力。但长期大剂量用药可加重肝、肾功能损害，亦可诱发肝性脑病。近年来的研究[6，7]发现应用心得安预防EVB时，不需要阻断全部β2受体，以阻断50%β2受体的剂量效果最佳，此剂量可有效地降低门脉压力，又不对全身血流动力学造成不良影响。川芎嗪具有钙拮抗剂样作用，能够迅速松弛平滑肌细胞，扩张血管，降低门脉阻力，使门脉压力降低。将作用机制不同的心得和川芎嗪联用，可减少单一用药时剂量，抵消其毒副作用，并发挥协同作用。本实验全部过程显示小剂量心得安加川芎嗪喂饲后30分钟，肝硬化犬的WHVP、HVPG及Ppv均明显降低，于60分钟达最低点，并可持续2小时以上，但对MAP、HR无显著影响。由此说明将两药小剂量联用可迅速而持久地降低肝硬化犬的门脉压力，而对其体循环血流动力学无明显影响，是治疗肝硬化门脉高压效果确切而安全的方法。
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本研究还显示，小剂量心得安与川芎嗪联用对实验犬的肝、肾功能及凝血象均无不良影响。其中部分肝硬化犬的ALT、AST在用药后轻度下降，推测可能系川芎嗪能抑制血液内血栓素(TXA2)、改善肝脏微循环及增加全肝血流有关[8，9]。至于其确切机理，有待于今后进一步研究证实。
本研究揭示，小剂量心得安与川芎嗪联用，可使肝硬化门脉高压犬门脉压力迅速、持久下降，肝、肾功能及凝血象无明显损害，且无MAP、HR等全身血流动力学紊乱表现。作为一种治疗肝硬化门脉高压症的安全有效方法，值得在临床上进一步研究和试用。
参考文献
1 Renner EL.Pharmacotherapy of portal hypertension.Acta chir Austriaca,1993,25:155
2 Groszmann RJ.Drug therapy of portal hypertension.Am J Gastroenterol,1987,82:102
, 百拇医药
3 Bosch J,EnriquezR,Roberto J,et al.Chronic bile duct ligation in the dog:hemodynamic characterization of a portal hypertension model.Hepatotogy,1993,3:1002
4 Reater WG.Drug therapy for portal hypertension.Ann Intern Med,1986,105:96
5 Jensen LS,Krarup N.Propranolol in prevention of rebleeding from esophageal varices during the course of endoscopic scleratherapy.Scand J Gastroenterol,1989,24:339
6 刘建健，孟宪民，张德恒，等.心得安对门脉压力影响的实验研究.中华消化杂志，1990，10：102
7 Ralf O.Beta-recepter bolcking treatment in portal hypertension.Scan J Gastroenterology,1990,225:641
8 王玉良，巴彦坤.川芎嗪对心血管组织的药理和电生理作用——一种新的“钙拮抗剂”.中国中西医结合杂志，1985，5：291
9 肖静.川芎嗪药理研究的新进展.华西医药杂志，1993，8：170, 百拇医药