帕罗西汀治疗广泛性社交恐怖症(社交焦虑障碍)：随机对照试验
作者：张继志
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990502 Paroxetine Treatment of Generalized Social Phobia (Social Anxiety Disorder)
A Randomized Controlled Trial
背景——广泛性社交恐怖症(社交焦虑障碍)是一种严重的常常导致残疾的社交焦虑障碍，在一般人群的发生率约为5%。早期的研究显示，单胺氧化酶抑制剂或苯二氮类药物对本病有效，但都未得到广泛应用。
目的——在成年广泛性社交恐怖症患者，对帕罗西汀(一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)与安慰剂的疗效进行比较。
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设计——12周、多中心、随机、双盲试验。
单位——美国13个中心和加拿大1个中心。
病例——1995年4月13日至1996年2月28日，对187例符合DSM-Ⅳ诊断标准的广泛性社交恐怖症患者进行了随机治疗。
干预——经过1周的单盲安慰剂试行期，患者接受双盲的、11周的帕罗西汀或外观相似的安慰剂。帕罗西汀(或安慰剂)初始剂量为20mg/d，治疗2周后每周增加10mg/d(最大剂量50mg/d)。
主要结局测量——根据临床总体印象整体改善项目( “改善” 或“显著改善” )确定有效例数；以Liebowitz社交焦虑量表总基线评分为准观察其病情变化。
结果——帕罗西汀组(91例)50例(55.0%)、安慰剂组(92例)22例(23.9%)在治疗结束时症状改善或显著改善(优势比[OR]，3.88；95%可信区间[CI])，2.81～5.36)。帕罗西汀组Liebowitz社交焦虑量表总分平均降低39.1%(平均基线分为78.0，随访平均下降30.5分)，安慰剂组仅降低17.4%(平均基线分为83.5,随访下降14.5)，两者相差21.7%(95%CI,8.7%～34.7%)。
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结论——帕罗西汀可有效治疗广泛性社交恐怖症。短期(11周)治疗即可使患者的临床症状和残疾显著减轻。延长治疗期限或配合特殊教育-认知-行为技巧是否可进一步减轻症状，仍需将来进一步研究。
社交恐怖症也称社交焦虑障碍，其特点为害怕被他人注意或评论1。在这种情况下，有社交恐怖症的人不敢讲话或做事，别人则会发现他们非常焦虑、不安。因此社交恐怖症患者经常回避那些可能引起他人注意或导致其强烈烦恼的环境。这种疾病可以导致功能损伤和生活质量下降是不足为奇的2-6。社交恐怖症患者的朋友很少，他们幽会困难，不能上学，拒绝提升，他们情绪低落、抑郁、饮酒无度且常常并发其他精神障碍2-7。
很多医师将社交恐怖症一词与害怕在公共场所讲话联系在一起。确实，社交恐怖症患者常常存在公共场所讲话问题，而且在某些患者常常为独有的症状8。然而，近来发现一种社交恐怖症亚型，这些患者的社交焦虑更为广泛而且常常有更多的功能受损。此类患者被称作广泛性社交恐怖症(GSP)患者，其典型表现是害怕并回避绝大多数人均乐于参加的活动4，5，7。包括在小组发言(在工作或学校中)，参加社会活动，与权威人士谈话(如教员、雇主)，或在非正式场合与同事交往(如午餐时与同事交谈)。
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根据有关精神病机构的患病数估计，过去认为本病少见；然而最近的流行病学调查表明，社交恐怖症的发生率很高9-12。社交恐怖症位居重性抑郁症和酒精依赖之后，是一般人群中第三个最为常见的精神障碍，其终生、12个月和30天的患病率分别为13.3%、7.9%和4.5%9-10。虽然尚不清楚GSP的确切患病率，但是据估计在社区中约2/3的社交恐怖症属于此种类型13。社区4%～5%的人存在这种公共卫生问题本身即应引起我们的关注5，13。
社交恐怖症，与许多其他焦虑障碍一样14，15，虽然在初级保健机构较为常见，但是大部分未能得到诊断和治疗16-18。最近进行的初级保健研究显示，社交恐怖症与角色功能和幸福感觉的显著下降有关17。迄今仅有一篇论文对一般医疗保健系统中的社交恐怖症进行了深入研究。调查者发现，在法国初级保健诊所，1个月的患病率为4.9%，但是全科医生检出本病的能力很低18。遗憾的是，检出率和适当治疗率很低反映了这样一种事实，即：社交恐怖症仍然是一种被严重忽视的焦虑障碍19。
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这种忽视也影响了治疗。许多医生均采用必要时服用β-阻滞剂或苯二氮类药物(仅对公众讲话和其他演奏方面的焦虑症有用)治疗社交恐怖症。然而此类药物对GSP并无作用20-24。因为GSP患者对许多事物均感恐怖，而且他们每天均会面临这些不能预料的处境，所以根据需要临时用药并非良策。可供选择的治疗GSP的药物包括单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、单胺氧化酶A的可逆性抑制剂(RIMAs)以及苯二氮
类药物21-27。然而，这些药物需要限制饮食(MAOIs),有潜在戒断和依赖副作用(苯二氮类),而且某些研究还对其疗效提出质疑(RIMAs27)。特殊心理治疗的重点在于改变患者思想和行为(即：认知和行为治疗)，该法治疗社交恐怖症亦有相当前景28-30。然而，心理治疗常常受到培训治疗师资不足、保险问题以及其他费用因素的限制。
鉴于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs) 对很多情绪和焦虑障碍有效31，人们对SSRI的效果亦进行了研究。病例报道和开放性试验提示，此类药物具有相当的潜力32-38。有两个双盲比较性研究显示，舍曲林和伏复草胺较安慰剂更为有效。这两项研究的样本均不大，分别为1239例和3040例。
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在上述初步报道的基础上，我们首次对帕罗西汀治疗社交恐怖症的效果进行了双盲、随机、多中心研究。研究病例限于GSP，因为与非GSP患者相比，此组病例不但病情较严重而且其反应亦较特殊(对安慰剂的反应率较低)41。
方法
研究设计
本研究为双盲、安慰剂对照试验，患者均根据精神障碍诊断和统计手册第4版(DSM-Ⅳ1)的标准确诊为GSP。研究者来自美国和加拿大的13个中心，试验为期12周。试验方案经所有中心的审查委员会批准。向患者讲清试验后，均获得正式的知情同意书。总共有213例患者进入研究筛选期。DSM-Ⅳ42有一个定式临床检查，该检查可准确鉴别广泛性与非广泛性亚型病例(κ=0.84)，可用于GSP的正确诊断。此外，除了符合DSM-Ⅳ有关社交恐怖症的诊断标准外，患者还需害怕/或回避至少在4个社会环境。其中至少有2个涉及人际间的相互影响。
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患者条件
患者年龄应在18岁或以上；65岁以上的老年人如果能忍受帕罗西汀(至少20mg/d)亦可入选。患者不可同时服用精神活性药物(因失眠而服用水合氯醛者除外)、麻醉药、华法林、毛地黄糖甙、苯妥英、西咪替丁或硫酰脲衍化物。两周内曾服用精神药物、β-受体阻滞剂以及长效神经阻滞剂的患者均予排除。有其他轴I诊断(Axis I Diagnosis)者(6个月内以此为临床突出表现)亦予除外。符合DSM-Ⅳ物质滥用或依赖诊断标准的患者(3或6个月内)以及有严重自杀或自杀企图的患者亦予除外。此外，有躯体畸形障碍、抽搐发作史、精神分裂症或双相情感障碍、严重(或不适合对照的)疾患(妨碍帕罗西汀的应用)的患者，3个月内曾行电痉挛治疗的患者，12个月内曾使用研究药物或参加其他临床试验的患者，以及不能耐受或帕罗西汀无效的患者，均不宜收入本研究。怀孕、哺乳或未使用临床可接受节育方法的患者，也不能入组研究。最后，临床化验明显异常、心电图不正常且入组前不能恢复至正常基线水平者亦予排除。
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盲法、随机和治疗
初筛合格的患者进入为期1周的单盲、安慰剂试行期，之后进行基线临床总体印象(CGI)整体改善评定。经评定不大于最小改善(CGI整体改善评定>2)且符合全部入组标准的患者随机接受帕罗西汀或安慰剂(两者外形完全相同)治疗。应用电脑生成的随机编码，以平衡的方式，将300例患者随机分为2个治疗组(在4个位区之内)。为了盲法目的，剂量分为1级(20mg)、2级(30mg)、3级(40mg)或4级(50mg)。患者初始剂量为1级，每日1次。根据临床反应，两周后，医生可将剂量增加一级(即增加10mg)，直至4级(即50mg/d)。如果医生感到有副作用需要调节时，可随时将剂量减至1级(即20mg/d)。
疗效和安全性的评定
安全性和疗效的评定在治疗第1、2、3、4、6、8和12周时进行。副作用于第10周通过电话评定。一级疗效变量是：(1)以CGI整体改善项目1(明显改善)或2(改善)评定试验结束时的有效百分比；(2)与基线时比较，试验结束时Liebowitz社交焦虑量表43总分的平均变化，该量表设有24个问题，借此可对公共和社会处境害怕及回避进行评定。二级疗效变量包括试验结束时社交回避和烦恼量表(一种社交回避和不适感的测验44)的平均变化；Sheehan病残调查表用于工作、社会生活和家庭生活(生活质量的测验45)的评定；Liebowitz社交焦虑量表用于害怕/焦虑及回避的评定。安全性分析包括常规不良反应监测和生命体征评定两方面的内容。
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统计方法
患者获得两分法反应(CGI整体改善1或2分)的比例用SAS系统范围模型程序(SAS统计软件，Cary，NC)进行logistic分析；这一模型包括了治疗和研究者的作用。各种疗效量表的变化以基线为准计算，用方差参数分析法进行分析。采用SAS系统的总体线性模型(包括治疗和研究者的作用)。还用Ⅲ 型平方和。对所有变量，治疗和研究者间的相互作用均无显著性，为此我们将其从模型中去除。
所有比较帕罗西汀与安慰剂的统计学检验均为双尾的，并在α0.05时完成。应用0.9的把握度(1-β)检测帕罗西汀和安慰剂两者在CGI整体改善方面的差异，对研究的康复指标亦予评价(每组180例中的90例)。对至少有1次基线后疗效评价结果且至少接受了1个剂量双盲治疗者(N=183，归属于有效的数字)进行疗效分析。未完成整个研究的患者，采用治疗期间最后一次评定结果进行脱落数据评估(即转为最后的观察)。数据均以均值(SE)表示，需要时还列出95%可信区间(CIs)。
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图1 213例患者研究概况。在筛选并进行1周的安慰剂观察后，93例患者随机进入安慰剂组，94例随机进入帕罗西汀组。在187例随机患者中，72%完成了研究
结果
对213例患者进行了筛选，其中187例进入研究并随机分入帕罗西汀(n=94)或安慰剂(n=93)治疗组(图1)。典型病例相对年轻(平均36岁)，为白种人。两治疗组间人口统计学特点和基线评定量表分数无明显差异(表1)。虽然方案中未予排除，但本文并存重性抑郁症或惊恐障碍者甚少(表1)。
187例随机患者中，有4例虽然服用了有关药物但在第一次疗效评定前未能进行随访。因此，本文仅对其余183例患者的疗效数据(即有效的例数)进行了分析。全部187例随机患者均进行了安全性评估。
提前停止治疗
帕罗西汀组94例患者中，有62例(66%)完成了12周的试验。患者退出的最常见原因为副作用(15%[14/94])或失访(13%[12/94])。安慰剂组(93例)72例(77%)完成了试验(与帕罗西汀比较P=0.03)，中止治疗的主要原因为无效(11%[10/93])(表2)。
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治疗结果
帕罗西汀组(91例)50例(55.0%)、安慰剂组(92例)22例(23.9%)治疗结束时症状改善或显著改善(优势比[OR]，3.88；95%CI，2.81～5.36)。帕罗西汀的有效率(CGI整体改善1或2分)从第4周开始至12周明显大于安慰剂(图2)。性别与疗效无相互作用(无论在CGI 或下列测量指标)。
表1 随机患者的人口统计学特点和平均基线评定量表分* 变量
帕罗西汀
(n=94)
安慰剂
(n=93)
平均年龄(范围)，岁
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35.9(18-59)
36.7(18-76)
性别，例数
男性
44
37
女性
50
56
种族，例数
美籍非洲人
15
8
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亚洲人
3
1
白种人
71
80
其他
5
4
现患重性抑郁症，6(6.4)
3(3.2)
例数，%
现患惊恐障碍
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1(1.1)
2(2.2)
例数，%
之前未用SSRI
90(97)
90(97)
治疗，例数，%
社交焦虑症状时间，21.9(12.0)
23.3(14.4)
平均(SD)，年
社交焦虑症状发生
14.7(8.8)
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14.3(6.3)
年龄，平均(SD)，岁
总的LSAS(±SE)
78.0(2.3)
83.5(2.3)
恐怖LSAS(±SE)
41.2(1.1)
43.3(1.1)
回避LSAS(±SE)
36.9(1.3)
40.2(1.3)
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总的SADS(±SE)
22.5(0.5)
22.3(0.5)
SDI工作(±SE)
4.8(0.3)
5.1(0.3)
SDI社会生活(±SE)
6.9(0.2)
6.9(0.2)
SDI家庭生活(±SE)
3.2(0.3)
3.1(0.3)
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*SSDI：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂；LSAS：Liebowitz社交焦虑量表；SADS：社交回避和烦恼量表；SDI：Sheehan残疾调查表
这些数据对帕罗西汀组73例患者和安慰剂组75例患者有用 表2 187例随机患者早期中止研究的理由 理由
不良反应
14(14.9)
3(3.2)
失访
12(12.8)
5(5.4)
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偏离草案
4(4.3)
3(3.2)
无效
0
10(10.8)
其他
2(2.1)
0
总的中止数
32(34.0)
21(22.6)
完成研究数
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62(66.0)
72(77.4)
帕罗西汀组平均Liebowitz社交焦虑量表积分变化(-30.5 ±2.66；从平均基线总分78.0下降39.1%)，为安慰剂组(-14.5±2.63；从平均基线总分83.5下降17.4%)的两倍有余，两者相差21.7%(95%CI，8.7%～34.7%)。从第2周开始两者即出现显著差异，此差异持续至研究结束(图3)。
在6个二级疗效指标中，帕罗西汀组有5个(Liebowitz社交焦虑量表，回避和害怕/焦虑亚量表；社交回避和烦恼量表；及Sheehan残疾调查表，工作和社交生活)(表3)明显优于安慰剂组。帕罗西汀组试验结束时Sheehan残疾调查表家庭生活项目的改善(-1.0)虽然亦大于安慰剂组(-0.6)，但其差异无统计学显著性。
药物剂量
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研究结束时，帕罗西汀的平均剂量为36.6mg(SD,12.1mg)，安慰剂的平均剂量为3.5(SD,0.90)(相当于45mg[SD,18mg])。
不良反应
帕罗西汀组患者不良反应的严重性和发生率已在预料之中,报道的均为一般反应(表4)。最常见的不良反应为头痛(37.2%)、射精延迟(占男性患者的36%)、瞌睡(26.6%)和恶心(25.5%)。安慰剂组患者亦偶见上述不良反应，其发生率分别为32.3%、9.7%和11%。不良反应大多属轻到中度。
评论
图2 有效人群帕罗西汀治疗和安慰剂治疗患者的百分率，应用临床总体印象整体改善项目(与安慰剂比较P=0.001)
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图3 帕罗西汀治疗和安慰剂治疗有效患者的liebowitz社交焦虑平均总分变化(与安慰剂比较各时间点 P<0.001)
表3 两组患者基线及试验结束时二级疗效变量*
测验
P值
95%可信区间
LSAS回避
基线
36.9(1.3)
40.2(1.3)
0.07
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12周末
22.1(1.4)
32.6(1.4)
<0.001
-11.1到-3.3
LSAS害怕/焦虑
基线
41.2(1.1)
43.3(1.1)
0.17
12周末
25.4(1.4)
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36.3(1.3)
<0.001
-12.5到-5.0
SADS总数
基线
22.5(0.5)
22.3(0.5)
0.75
12周末
14.7(0.8)
19.5(0.8)
<0.001
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-7.2到-2.8
SDI社会生活
基线
6.9(0.2)
6.9(0.2)
0.85
12周末
4.2(0.3)
5.5(0.3)
<0.001
-2.1到-0.6
SDI工作
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基线
4.8(0.3)
5.1(0.3)
0.53
12周末
3.4(0.3)
4.4(0.3)
0.03
-1.5到-0.1
SDI家庭生活
基线
3.2(0.3)
, 百拇医药 3.1(0.3)
0.73
12周末
2.2(0.2)
2.5(0.2)
0.17
-1.1到0.1
*未完成全部研究者报道的是末次评定结果。LSAS：Liebowitz社交焦虑量表；SADS：社交回避和烦恼量表；和SDI：Sheehan残疾调查表帕罗西汀组89例表4 至少2倍于安慰剂的最常见的不良反应(>5%)* 不良反应
帕罗西汀
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(n=94)
安慰剂
(n=93)
射精异常
18(36.0)
0
瞌睡
25(26.6)
9(9.7)
恶心
24(25.5)
11(11.8)
出汗
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9(9.6)
3(3.2)
女性性功能障碍
4(9.1)
0
打呵欠
8(8.5)
1(1.1)
震颤
8(8.5)
2(2.2)
食欲下降
8(8.5)
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2(2.2)
便秘
7(7.4)
2(2.2)
口干
7(7.4)
2(2.2)
咽炎
7(7.4)
2(2.2)
性欲降低
6(6.4)
0
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*表内数字单位为例数(百分比)百分率已校正性别
这是第一个采用SSRI治疗社交恐怖症(社交焦虑障碍)的多中心、双盲、随机研究。试验结果表明帕罗西汀可有效减轻广泛性社交恐怖症的症状。统计结果显示，无论是一级疗效指标还是二级疗效变量(6个中的5个)帕罗西汀均优于安慰剂。在二级疗效变量中，特别值得注意的是广泛性社交恐怖症伴发的残疾亦有明显改善。例如与安慰剂相比，Sheehan 残疾调查表工作和社交生活亚量表均有明显改善。鉴于本病患者发病年龄较轻且为慢性患病，因此12周试验后残疾减轻这一结果是令人关注的。我们希望将来的研究能够证实，较长时间的治疗可进一步改善、减轻病情和功能损伤。
帕罗西汀的耐受性良好，因为患者较少不良反应(15%)且无严重不良反应，故中途停药率亦相对较低。本文不良反应的发生情况与其他有关SSRIs效果和安全性的研究一致44-47。
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研究表明，帕罗西汀治疗GSP的效果确切。帕罗西汀治疗对最严重和顽固型患者有效即为效果确切的证明。遗憾的是缺乏直接比较疗效的研究。间接比较亦有一定意义，本文帕罗西汀的有效率(55%为有效患者)优于甲氯苯酰胺双盲安慰剂对照研究，后者的有效率为52%(严重疾病亚群26)；苯乙肼为68%(GSP亚型)；氯硝西泮为78%25。由于此结果出自13个中心，因此，本文帕罗西汀的有效率特别引人注目。在此类研究中，药物与安慰剂的差别往往不如经验丰富的专家在一个中心进行的研究显著。
苯二氮类、MAOIs和其他药物治疗虽然亦有效21-26,41，但存在某些不足。高效苯二氮类药物抗抑郁作用不大，多用于某种障碍并存重性抑郁症时2,10,13。苯二氮类有可能滥用和误用，长期应用可导致躯体依赖。非选择性MAOIs有时可引起不愉快或轻度躁狂、体位性低血压以及其他不良反应，而且需要饮食限制，以避免高血压反应；所有这些均限制了其在临床的应用。研究显示帕罗西汀治疗GSP的副作用与其用于其他情绪和焦虑障碍相似。一般讲，这些副作用是良性的，患者可较好耐受(男性患者射精异常较高除外；虽然16例男性患者中仅2例出现这一副作用，但均提前中止治疗)。鉴于其疗效、安全性和耐受性，可考虑将帕罗西汀作为一种治疗社交恐怖症的一线药物。经验提示，可能所有SSRIs对恐怖症均有一定效果。我们推测其他SSRIs也可能具有相似的效果。
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本研究仍有一定限制性。社交恐怖症是一种慢性的可能致残的疾病，需要长期治疗。根据设计，本研究不能对12周以后的效果进行评价。尽管尚无证明，但是我们认为，长期治疗有可能继续进一步减轻损伤并改善生活质量。以前的研究提示，12周后中断帕罗西汀治疗，复发率可能很高38。进一步的帕罗西汀长期治疗研究有助于确定其最佳治疗期限、继续缓解效应以及联合心理治疗的作用(如认知行为治疗)，这对许多患者可能都是有效的28-30,48。
本研究的另一个限制是，未能明确证明社交恐怖症症状减轻并非仅为一种抗抑郁剂作用的继发表现。虽然本研究入选时并存重性抑郁症的患者很少(4.8%)，但是其他患者仍有存在亚综合征症状的可能，抗抑郁剂对这种症状是有效的。下一个采用SSRIs治疗社交恐怖症的研究将测验抑郁症状，通过试验决定这些表现是否能改善社交焦虑症状的减轻。
总之，本临床对照试验证实了早期的报道，帕罗西汀是一种有效的、耐受性良好的、治疗GSP的药物。将来的探索将阐明最佳剂量和疗程问题，以及教育和心理治疗的潜在效应，从而进一步提高疗效并减少复发。
张继志 译
JAMA 1998；280：708～713
参考文献, http://www.100md.com
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990502 Paroxetine Treatment of Generalized Social Phobia (Social Anxiety Disorder)
A Randomized Controlled Trial
背景——广泛性社交恐怖症(社交焦虑障碍)是一种严重的常常导致残疾的社交焦虑障碍，在一般人群的发生率约为5%。早期的研究显示，单胺氧化酶抑制剂或苯二氮类药物对本病有效，但都未得到广泛应用。
目的——在成年广泛性社交恐怖症患者，对帕罗西汀(一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)与安慰剂的疗效进行比较。
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设计——12周、多中心、随机、双盲试验。
单位——美国13个中心和加拿大1个中心。
病例——1995年4月13日至1996年2月28日，对187例符合DSM-Ⅳ诊断标准的广泛性社交恐怖症患者进行了随机治疗。
干预——经过1周的单盲安慰剂试行期，患者接受双盲的、11周的帕罗西汀或外观相似的安慰剂。帕罗西汀(或安慰剂)初始剂量为20mg/d，治疗2周后每周增加10mg/d(最大剂量50mg/d)。
主要结局测量——根据临床总体印象整体改善项目( “改善” 或“显著改善” )确定有效例数；以Liebowitz社交焦虑量表总基线评分为准观察其病情变化。
结果——帕罗西汀组(91例)50例(55.0%)、安慰剂组(92例)22例(23.9%)在治疗结束时症状改善或显著改善(优势比[OR]，3.88；95%可信区间[CI])，2.81～5.36)。帕罗西汀组Liebowitz社交焦虑量表总分平均降低39.1%(平均基线分为78.0，随访平均下降30.5分)，安慰剂组仅降低17.4%(平均基线分为83.5,随访下降14.5)，两者相差21.7%(95%CI,8.7%～34.7%)。
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结论——帕罗西汀可有效治疗广泛性社交恐怖症。短期(11周)治疗即可使患者的临床症状和残疾显著减轻。延长治疗期限或配合特殊教育-认知-行为技巧是否可进一步减轻症状，仍需将来进一步研究。
社交恐怖症也称社交焦虑障碍，其特点为害怕被他人注意或评论1。在这种情况下，有社交恐怖症的人不敢讲话或做事，别人则会发现他们非常焦虑、不安。因此社交恐怖症患者经常回避那些可能引起他人注意或导致其强烈烦恼的环境。这种疾病可以导致功能损伤和生活质量下降是不足为奇的2-6。社交恐怖症患者的朋友很少，他们幽会困难，不能上学，拒绝提升，他们情绪低落、抑郁、饮酒无度且常常并发其他精神障碍2-7。
很多医师将社交恐怖症一词与害怕在公共场所讲话联系在一起。确实，社交恐怖症患者常常存在公共场所讲话问题，而且在某些患者常常为独有的症状8。然而，近来发现一种社交恐怖症亚型，这些患者的社交焦虑更为广泛而且常常有更多的功能受损。此类患者被称作广泛性社交恐怖症(GSP)患者，其典型表现是害怕并回避绝大多数人均乐于参加的活动4，5，7。包括在小组发言(在工作或学校中)，参加社会活动，与权威人士谈话(如教员、雇主)，或在非正式场合与同事交往(如午餐时与同事交谈)。
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根据有关精神病机构的患病数估计，过去认为本病少见；然而最近的流行病学调查表明，社交恐怖症的发生率很高9-12。社交恐怖症位居重性抑郁症和酒精依赖之后，是一般人群中第三个最为常见的精神障碍，其终生、12个月和30天的患病率分别为13.3%、7.9%和4.5%9-10。虽然尚不清楚GSP的确切患病率，但是据估计在社区中约2/3的社交恐怖症属于此种类型13。社区4%～5%的人存在这种公共卫生问题本身即应引起我们的关注5，13。
社交恐怖症，与许多其他焦虑障碍一样14，15，虽然在初级保健机构较为常见，但是大部分未能得到诊断和治疗16-18。最近进行的初级保健研究显示，社交恐怖症与角色功能和幸福感觉的显著下降有关17。迄今仅有一篇论文对一般医疗保健系统中的社交恐怖症进行了深入研究。调查者发现，在法国初级保健诊所，1个月的患病率为4.9%，但是全科医生检出本病的能力很低18。遗憾的是，检出率和适当治疗率很低反映了这样一种事实，即：社交恐怖症仍然是一种被严重忽视的焦虑障碍19。
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这种忽视也影响了治疗。许多医生均采用必要时服用β-阻滞剂或苯二氮类药物(仅对公众讲话和其他演奏方面的焦虑症有用)治疗社交恐怖症。然而此类药物对GSP并无作用20-24。因为GSP患者对许多事物均感恐怖，而且他们每天均会面临这些不能预料的处境，所以根据需要临时用药并非良策。可供选择的治疗GSP的药物包括单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、单胺氧化酶A的可逆性抑制剂(RIMAs)以及苯二氮
类药物21-27。然而，这些药物需要限制饮食(MAOIs),有潜在戒断和依赖副作用(苯二氮类),而且某些研究还对其疗效提出质疑(RIMAs27)。特殊心理治疗的重点在于改变患者思想和行为(即：认知和行为治疗)，该法治疗社交恐怖症亦有相当前景28-30。然而，心理治疗常常受到培训治疗师资不足、保险问题以及其他费用因素的限制。鉴于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs) 对很多情绪和焦虑障碍有效31，人们对SSRI的效果亦进行了研究。病例报道和开放性试验提示，此类药物具有相当的潜力32-38。有两个双盲比较性研究显示，舍曲林和伏复草胺较安慰剂更为有效。这两项研究的样本均不大，分别为1239例和3040例。
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在上述初步报道的基础上，我们首次对帕罗西汀治疗社交恐怖症的效果进行了双盲、随机、多中心研究。研究病例限于GSP，因为与非GSP患者相比，此组病例不但病情较严重而且其反应亦较特殊(对安慰剂的反应率较低)41。
方法
研究设计
本研究为双盲、安慰剂对照试验，患者均根据精神障碍诊断和统计手册第4版(DSM-Ⅳ1)的标准确诊为GSP。研究者来自美国和加拿大的13个中心，试验为期12周。试验方案经所有中心的审查委员会批准。向患者讲清试验后，均获得正式的知情同意书。总共有213例患者进入研究筛选期。DSM-Ⅳ42有一个定式临床检查，该检查可准确鉴别广泛性与非广泛性亚型病例(κ=0.84)，可用于GSP的正确诊断。此外，除了符合DSM-Ⅳ有关社交恐怖症的诊断标准外，患者还需害怕/或回避至少在4个社会环境。其中至少有2个涉及人际间的相互影响。
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患者条件
患者年龄应在18岁或以上；65岁以上的老年人如果能忍受帕罗西汀(至少20mg/d)亦可入选。患者不可同时服用精神活性药物(因失眠而服用水合氯醛者除外)、麻醉药、华法林、毛地黄糖甙、苯妥英、西咪替丁或硫酰脲衍化物。两周内曾服用精神药物、β-受体阻滞剂以及长效神经阻滞剂的患者均予排除。有其他轴I诊断(Axis I Diagnosis)者(6个月内以此为临床突出表现)亦予除外。符合DSM-Ⅳ物质滥用或依赖诊断标准的患者(3或6个月内)以及有严重自杀或自杀企图的患者亦予除外。此外，有躯体畸形障碍、抽搐发作史、精神分裂症或双相情感障碍、严重(或不适合对照的)疾患(妨碍帕罗西汀的应用)的患者，3个月内曾行电痉挛治疗的患者，12个月内曾使用研究药物或参加其他临床试验的患者，以及不能耐受或帕罗西汀无效的患者，均不宜收入本研究。怀孕、哺乳或未使用临床可接受节育方法的患者，也不能入组研究。最后，临床化验明显异常、心电图不正常且入组前不能恢复至正常基线水平者亦予排除。
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盲法、随机和治疗
初筛合格的患者进入为期1周的单盲、安慰剂试行期，之后进行基线临床总体印象(CGI)整体改善评定。经评定不大于最小改善(CGI整体改善评定>2)且符合全部入组标准的患者随机接受帕罗西汀或安慰剂(两者外形完全相同)治疗。应用电脑生成的随机编码，以平衡的方式，将300例患者随机分为2个治疗组(在4个位区之内)。为了盲法目的，剂量分为1级(20mg)、2级(30mg)、3级(40mg)或4级(50mg)。患者初始剂量为1级，每日1次。根据临床反应，两周后，医生可将剂量增加一级(即增加10mg)，直至4级(即50mg/d)。如果医生感到有副作用需要调节时，可随时将剂量减至1级(即20mg/d)。
疗效和安全性的评定
安全性和疗效的评定在治疗第1、2、3、4、6、8和12周时进行。副作用于第10周通过电话评定。一级疗效变量是：(1)以CGI整体改善项目1(明显改善)或2(改善)评定试验结束时的有效百分比；(2)与基线时比较，试验结束时Liebowitz社交焦虑量表43总分的平均变化，该量表设有24个问题，借此可对公共和社会处境害怕及回避进行评定。二级疗效变量包括试验结束时社交回避和烦恼量表(一种社交回避和不适感的测验44)的平均变化；Sheehan病残调查表用于工作、社会生活和家庭生活(生活质量的测验45)的评定；Liebowitz社交焦虑量表用于害怕/焦虑及回避的评定。安全性分析包括常规不良反应监测和生命体征评定两方面的内容。
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统计方法
患者获得两分法反应(CGI整体改善1或2分)的比例用SAS系统范围模型程序(SAS统计软件，Cary，NC)进行logistic分析；这一模型包括了治疗和研究者的作用。各种疗效量表的变化以基线为准计算，用方差参数分析法进行分析。采用SAS系统的总体线性模型(包括治疗和研究者的作用)。还用Ⅲ 型平方和。对所有变量，治疗和研究者间的相互作用均无显著性，为此我们将其从模型中去除。
所有比较帕罗西汀与安慰剂的统计学检验均为双尾的，并在α0.05时完成。应用0.9的把握度(1-β)检测帕罗西汀和安慰剂两者在CGI整体改善方面的差异，对研究的康复指标亦予评价(每组180例中的90例)。对至少有1次基线后疗效评价结果且至少接受了1个剂量双盲治疗者(N=183，归属于有效的数字)进行疗效分析。未完成整个研究的患者，采用治疗期间最后一次评定结果进行脱落数据评估(即转为最后的观察)。数据均以均值(SE)表示，需要时还列出95%可信区间(CIs)。
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图1 213例患者研究概况。在筛选并进行1周的安慰剂观察后，93例患者随机进入安慰剂组，94例随机进入帕罗西汀组。在187例随机患者中，72%完成了研究
结果
对213例患者进行了筛选，其中187例进入研究并随机分入帕罗西汀(n=94)或安慰剂(n=93)治疗组(图1)。典型病例相对年轻(平均36岁)，为白种人。两治疗组间人口统计学特点和基线评定量表分数无明显差异(表1)。虽然方案中未予排除，但本文并存重性抑郁症或惊恐障碍者甚少(表1)。
187例随机患者中，有4例虽然服用了有关药物但在第一次疗效评定前未能进行随访。因此，本文仅对其余183例患者的疗效数据(即有效的例数)进行了分析。全部187例随机患者均进行了安全性评估。
提前停止治疗
帕罗西汀组94例患者中，有62例(66%)完成了12周的试验。患者退出的最常见原因为副作用(15%[14/94])或失访(13%[12/94])。安慰剂组(93例)72例(77%)完成了试验(与帕罗西汀比较P=0.03)，中止治疗的主要原因为无效(11%[10/93])(表2)。
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治疗结果
帕罗西汀组(91例)50例(55.0%)、安慰剂组(92例)22例(23.9%)治疗结束时症状改善或显著改善(优势比[OR]，3.88；95%CI，2.81～5.36)。帕罗西汀的有效率(CGI整体改善1或2分)从第4周开始至12周明显大于安慰剂(图2)。性别与疗效无相互作用(无论在CGI 或下列测量指标)。
表1 随机患者的人口统计学特点和平均基线评定量表分* 变量
帕罗西汀
(n=94)
安慰剂
(n=93)
平均年龄(范围)，岁
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35.9(18-59)
36.7(18-76)
性别，例数
男性
44
37
女性
50
56
种族，例数
美籍非洲人
15
8
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亚洲人
3
1
白种人
71
80
其他
5
4
现患重性抑郁症，6(6.4)
3(3.2)
例数，%
现患惊恐障碍
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1(1.1)
2(2.2)
例数，%
之前未用SSRI
90(97)
90(97)
治疗，例数，%
社交焦虑症状时间，21.9(12.0)
23.3(14.4)
平均(SD)，年
社交焦虑症状发生
14.7(8.8)
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14.3(6.3)
年龄，平均(SD)，岁
总的LSAS(±SE)
78.0(2.3)
83.5(2.3)
恐怖LSAS(±SE)
41.2(1.1)
43.3(1.1)
回避LSAS(±SE)
36.9(1.3)
40.2(1.3)
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总的SADS(±SE)
22.5(0.5)
22.3(0.5)
SDI工作(±SE)
4.8(0.3)
5.1(0.3)
SDI社会生活(±SE)
6.9(0.2)
6.9(0.2)
SDI家庭生活(±SE)
3.2(0.3)
3.1(0.3)
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*SSDI：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂；LSAS：Liebowitz社交焦虑量表；SADS：社交回避和烦恼量表；SDI：Sheehan残疾调查表
这些数据对帕罗西汀组73例患者和安慰剂组75例患者有用 表2 187例随机患者早期中止研究的理由 理由不良反应
14(14.9)
3(3.2)
失访
12(12.8)
5(5.4)
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偏离草案
4(4.3)
3(3.2)
无效
0
10(10.8)
其他
2(2.1)
0
总的中止数
32(34.0)
21(22.6)
完成研究数
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62(66.0)
72(77.4)
帕罗西汀组平均Liebowitz社交焦虑量表积分变化(-30.5 ±2.66；从平均基线总分78.0下降39.1%)，为安慰剂组(-14.5±2.63；从平均基线总分83.5下降17.4%)的两倍有余，两者相差21.7%(95%CI，8.7%～34.7%)。从第2周开始两者即出现显著差异，此差异持续至研究结束(图3)。
在6个二级疗效指标中，帕罗西汀组有5个(Liebowitz社交焦虑量表，回避和害怕/焦虑亚量表；社交回避和烦恼量表；及Sheehan残疾调查表，工作和社交生活)(表3)明显优于安慰剂组。帕罗西汀组试验结束时Sheehan残疾调查表家庭生活项目的改善(-1.0)虽然亦大于安慰剂组(-0.6)，但其差异无统计学显著性。
药物剂量
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研究结束时，帕罗西汀的平均剂量为36.6mg(SD,12.1mg)，安慰剂的平均剂量为3.5(SD,0.90)(相当于45mg[SD,18mg])。
不良反应
帕罗西汀组患者不良反应的严重性和发生率已在预料之中,报道的均为一般反应(表4)。最常见的不良反应为头痛(37.2%)、射精延迟(占男性患者的36%)、瞌睡(26.6%)和恶心(25.5%)。安慰剂组患者亦偶见上述不良反应，其发生率分别为32.3%、9.7%和11%。不良反应大多属轻到中度。
评论
图2 有效人群帕罗西汀治疗和安慰剂治疗患者的百分率，应用临床总体印象整体改善项目(与安慰剂比较P=0.001)
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图3 帕罗西汀治疗和安慰剂治疗有效患者的liebowitz社交焦虑平均总分变化(与安慰剂比较各时间点 P<0.001)
表3 两组患者基线及试验结束时二级疗效变量*
测验
P值
95%可信区间
LSAS回避
基线
36.9(1.3)
40.2(1.3)
0.07
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12周末
22.1(1.4)
32.6(1.4)
<0.001
-11.1到-3.3
LSAS害怕/焦虑
基线
41.2(1.1)
43.3(1.1)
0.17
12周末
25.4(1.4)
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36.3(1.3)
<0.001
-12.5到-5.0
SADS总数
基线
22.5(0.5)
22.3(0.5)
0.75
12周末
14.7(0.8)
19.5(0.8)
<0.001
, 百拇医药
-7.2到-2.8
SDI社会生活
基线
6.9(0.2)
6.9(0.2)
0.85
12周末
4.2(0.3)
5.5(0.3)
<0.001
-2.1到-0.6
SDI工作
, 百拇医药
基线
4.8(0.3)
5.1(0.3)
0.53
12周末
3.4(0.3)
4.4(0.3)
0.03
-1.5到-0.1
SDI家庭生活
基线
3.2(0.3)
, 百拇医药 3.1(0.3)
0.73
12周末
2.2(0.2)
2.5(0.2)
0.17
-1.1到0.1
*未完成全部研究者报道的是末次评定结果。LSAS：Liebowitz社交焦虑量表；SADS：社交回避和烦恼量表；和SDI：Sheehan残疾调查表
帕罗西汀组89例表4 至少2倍于安慰剂的最常见的不良反应(>5%)* 不良反应帕罗西汀
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(n=94)
安慰剂
(n=93)
射精异常
18(36.0)
0
瞌睡
25(26.6)
9(9.7)
恶心
24(25.5)
11(11.8)
出汗
, 百拇医药
9(9.6)
3(3.2)
女性性功能障碍
4(9.1)
0
打呵欠
8(8.5)
1(1.1)
震颤
8(8.5)
2(2.2)
食欲下降
8(8.5)
, 百拇医药
2(2.2)
便秘
7(7.4)
2(2.2)
口干
7(7.4)
2(2.2)
咽炎
7(7.4)
2(2.2)
性欲降低
6(6.4)
0
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*表内数字单位为例数(百分比)
百分率已校正性别这是第一个采用SSRI治疗社交恐怖症(社交焦虑障碍)的多中心、双盲、随机研究。试验结果表明帕罗西汀可有效减轻广泛性社交恐怖症的症状。统计结果显示，无论是一级疗效指标还是二级疗效变量(6个中的5个)帕罗西汀均优于安慰剂。在二级疗效变量中，特别值得注意的是广泛性社交恐怖症伴发的残疾亦有明显改善。例如与安慰剂相比，Sheehan 残疾调查表工作和社交生活亚量表均有明显改善。鉴于本病患者发病年龄较轻且为慢性患病，因此12周试验后残疾减轻这一结果是令人关注的。我们希望将来的研究能够证实，较长时间的治疗可进一步改善、减轻病情和功能损伤。
帕罗西汀的耐受性良好，因为患者较少不良反应(15%)且无严重不良反应，故中途停药率亦相对较低。本文不良反应的发生情况与其他有关SSRIs效果和安全性的研究一致44-47。
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研究表明，帕罗西汀治疗GSP的效果确切。帕罗西汀治疗对最严重和顽固型患者有效即为效果确切的证明。遗憾的是缺乏直接比较疗效的研究。间接比较亦有一定意义，本文帕罗西汀的有效率(55%为有效患者)优于甲氯苯酰胺双盲安慰剂对照研究，后者的有效率为52%(严重疾病亚群26)；苯乙肼为68%(GSP亚型)；氯硝西泮为78%25。由于此结果出自13个中心，因此，本文帕罗西汀的有效率特别引人注目。在此类研究中，药物与安慰剂的差别往往不如经验丰富的专家在一个中心进行的研究显著。
苯二氮
类、MAOIs和其他药物治疗虽然亦有效21-26,41，但存在某些不足。高效苯二氮类药物抗抑郁作用不大，多用于某种障碍并存重性抑郁症时2,10,13。苯二氮类有可能滥用和误用，长期应用可导致躯体依赖。非选择性MAOIs有时可引起不愉快或轻度躁狂、体位性低血压以及其他不良反应，而且需要饮食限制，以避免高血压反应；所有这些均限制了其在临床的应用。研究显示帕罗西汀治疗GSP的副作用与其用于其他情绪和焦虑障碍相似。一般讲，这些副作用是良性的，患者可较好耐受(男性患者射精异常较高除外；虽然16例男性患者中仅2例出现这一副作用，但均提前中止治疗)。鉴于其疗效、安全性和耐受性，可考虑将帕罗西汀作为一种治疗社交恐怖症的一线药物。经验提示，可能所有SSRIs对恐怖症均有一定效果。我们推测其他SSRIs也可能具有相似的效果。, 百拇医药
本研究仍有一定限制性。社交恐怖症是一种慢性的可能致残的疾病，需要长期治疗。根据设计，本研究不能对12周以后的效果进行评价。尽管尚无证明，但是我们认为，长期治疗有可能继续进一步减轻损伤并改善生活质量。以前的研究提示，12周后中断帕罗西汀治疗，复发率可能很高38。进一步的帕罗西汀长期治疗研究有助于确定其最佳治疗期限、继续缓解效应以及联合心理治疗的作用(如认知行为治疗)，这对许多患者可能都是有效的28-30,48。
本研究的另一个限制是，未能明确证明社交恐怖症症状减轻并非仅为一种抗抑郁剂作用的继发表现。虽然本研究入选时并存重性抑郁症的患者很少(4.8%)，但是其他患者仍有存在亚综合征症状的可能，抗抑郁剂对这种症状是有效的。下一个采用SSRIs治疗社交恐怖症的研究将测验抑郁症状，通过试验决定这些表现是否能改善社交焦虑症状的减轻。
总之，本临床对照试验证实了早期的报道，帕罗西汀是一种有效的、耐受性良好的、治疗GSP的药物。将来的探索将阐明最佳剂量和疗程问题，以及教育和心理治疗的潜在效应，从而进一步提高疗效并减少复发。
张继志 译
JAMA 1998；280：708～713
参考文献, http://www.100md.com