了解帕金森病
作者：Jeffrey L. Cummings, MD
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990508 Understanding Parkinson Disease
在美国，帕金森病(PD)是仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer disease)的最常见的神经变性疾病。至少有50万美国人罹患该病，每年社会要为此花费200亿美元1。绝大部分PD病例在50岁以后发病，而且至少在80岁以前，发病率随着年龄的增长而增加。70岁以上的老年人，有1.5%～ 2.5%患PD2。随着人口老龄化，老年人数目增加，可以预见PD病人也会大大增加。这一形势迫切要求我们更好地了解PD的病因并改善对其症状的治疗。
本期杂志Tanner及其同事3为PD的起因提供了十分重要的新资料。在193名孪生子的研究中，作者证明遗传因素对典型PD的发病不起主要作用。同样有意义的是，研究显示在51岁以前发病的PD中遗传因素较重要。这一研究对了解PD迈出了关键的一步。提示在研究导致早期发病的PD的遗传因素的同时，应把研究重点放在典型PD的环境因素方面。
, http://www.100md.com
以前的几个研究都没有发现单卵孪生子患病的一致性增加，这提示遗传因素对典型PD发病所起的作用有限4-6。然而，这些研究与Tanner等3的报告相比规模较小。一些研究依靠复习图表或资料来确认病例，导致一些较轻的PD病例丢失。PD的遗传学一直存在争议，大家为了一个迄今为止尚未明确的遗传因素而争论7,8。Tanner等3的研究因其参加的孪生子人数众多，且在方法学上有所改良，包括对所有孪生子均进行检查，为否定典型PD的遗传因素作用提供了令人信服的证据。
自从发现接触MPTP可导致与经典PD特征相同的综合征后，PD可能为环境毒素所致这一概念重获重视9-12。病例对照研究发现了许多潜在的危险因素，包括杀虫剂的使用，居住在农村，用井水，接触除草剂以及住所接近工厂、印刷厂或采石厂13-17。Tanner及其同事3的资料提示，这些病例对照研究及其他人群调查结果很可能抓住了揭示PD起因的关键。MPTP和一些除草剂、杀虫剂之间化学结构的相似，在农村这些制剂的使用增多以及可能被这些化合物污染的井水，所有这一切都可能是相互关联的，提示存在一种MPTP样的环境毒素，这种毒素在农村要比在城市分布广或浓度高。
, 百拇医药
最近的研究集中于PD的遗传学方面。在一个大的意大利家系中发现致病基因位于4q21-q2318,紧接着又证明该处的突变位于α-同核基因。同样的突变在3个希腊家系中也存在19。虽然这种突变似乎是PD的罕见病因，且在典型的晚期发病的PD病人并未发现，但对这种突变的确认及对从突变到细胞死亡的分子学变化的预见性解释，将使我们对本病病因有相当多的了解。遗传性和散发性PD在病理改变上的一致性显示，很可能两者有相似的发病机理。在遗传性PD病例，突变可能激活了一连串致命的反应；而在散发病例，环境因素触发、导致了致命性后果。α-同核基因突变，蛋白结构中的苏氨酸被丙氨酸取代，因而破坏了蛋白的α-螺旋的二级结构，转变为β-折叠构型1,19。这种结构变化使蛋白发生功能障碍并引起细胞病理学改变。同核基因在脑内的分布与在PD和Lewy体痴呆中发现的Lewy体的分布相似。对同核基因变构体的作用及其对成熟前细胞死亡影响的进一步研究，可能提示神经元保护措施对防止特发性和家族性PD的发病或延缓其进展是有用的。
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所有确认有α-同核突变的家族都是早期发病的PD(即50岁以前发病)。一般来说，这些青年发病的病人倾向于较早出现左旋多巴相关的运动障碍及症状波动，肌张力障碍常为早期的或表现出的体征，而少有认知功能受损的证据20,21。
在Tanner及其同事3的研究中，除了典型PD发病缺乏遗传学因素这一核心观察外，还有其他几个临床相关的发现。该研究对所有参加者均进行检查，不管他们是否被认为患有帕金森综合征。结果，在193名孪生子中有18个新诊断的PD病例。这显示有近10%的PD病人未被他们的医生检出。对PD缺乏识别能力是一个很迫切的问题，因为成功的神经保护措施已获认可，应保证病人尽可能早地得到治疗。有13个最初诊断为PD的孪生子，在共同复核时最终改变了诊断。如此，有一些PD病例不被认识，而另一些病例如特发性震颤则被误诊为PD。识别PD及准确诊断PD是未来研究的两个重要方面。
PD治疗最近又有进展。大量证据提示发病的基本机制之一是氢过氧化物的形成，氧自由基造成细胞膜脂质过氧化，导致细胞死亡22。丙炔苯丙胺(selegiline)为MAO-A抑制剂，能减少多巴胺氧化所致的自由基形成，且临床应用提示它不但能延缓病程同时还有神经保护作用23-25。虽然丙炔苯丙胺对PD病程的影响还有争议，但它在发展更具潜力的能够延长细胞生存和功能的神经保护制剂方面迈出了第一步。
, 百拇医药
新的选择性多巴胺D3受体激动剂pramipexole和ropinirole，在现有的复合多巴胺受体激动剂(bromocriptine和pergolide)及多巴胺前体左旋多巴之外，又壮大了抗PD药物的队伍26,27。受体操作手段不断改良，使我们能更有效地缓解PD症状并使PD治疗个体化。但是这些药物对疾病的进程几乎没有作用，而且不能改变最终失去生活能力的结局，因而迫切需要能促进细胞生存、使细胞功能恢复正常的药物治疗手段。
PD外科治疗最近也有进展，尽管对肾上腺髓质组织移植到尾状核已不如开始时那么热衷28-30，移植人胚胎多巴胺细胞则一直显得很有前途，但目前仍处于实验阶段31-35。立体定向苍白球切除术已广泛开展，它能缓解晚期PD病人的症状，特别是那些症状波动及有运动障碍的病人36-38。外科治疗尤为重要，因为它对处于疾病晚期的病人有益，此时药物治疗疗效衰退而副作用则愈发突出。
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在PD神经精神病学方面也有了更进一步的了解和治疗手段。已对痴呆、抑郁、幻觉和与PD有关的精神病进行了研究，新的治疗方法已经出现。药物和外科治疗的进展大大提高了PD病人的生活质量。然而，这些治疗多为对症性，最终还是要靠识别出那些可被清除的环境危险因素以提高公众健康水平，或是对那些暴露于危险因素的、有患病危险的及症状轻微的个体采取药物预防措施。在传统上，“变性”所暗示的治疗虚无主义已让位于对从最初触发到细胞死亡的分子学变化结果的剖析。Tanner等3的贡献在于使人们再次把研究重点放在典型PD的环境因素和早期发病PD的遗传学影响方面。
于红 译 陈清棠 校
JAMA 1999;281:376～378, http://www.100md.com
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990508 Understanding Parkinson Disease
在美国，帕金森病(PD)是仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer disease)的最常见的神经变性疾病。至少有50万美国人罹患该病，每年社会要为此花费200亿美元1。绝大部分PD病例在50岁以后发病，而且至少在80岁以前，发病率随着年龄的增长而增加。70岁以上的老年人，有1.5%～ 2.5%患PD2。随着人口老龄化，老年人数目增加，可以预见PD病人也会大大增加。这一形势迫切要求我们更好地了解PD的病因并改善对其症状的治疗。
本期杂志Tanner及其同事3为PD的起因提供了十分重要的新资料。在193名孪生子的研究中，作者证明遗传因素对典型PD的发病不起主要作用。同样有意义的是，研究显示在51岁以前发病的PD中遗传因素较重要。这一研究对了解PD迈出了关键的一步。提示在研究导致早期发病的PD的遗传因素的同时，应把研究重点放在典型PD的环境因素方面。
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以前的几个研究都没有发现单卵孪生子患病的一致性增加，这提示遗传因素对典型PD发病所起的作用有限4-6。然而，这些研究与Tanner等3的报告相比规模较小。一些研究依靠复习图表或资料来确认病例，导致一些较轻的PD病例丢失。PD的遗传学一直存在争议，大家为了一个迄今为止尚未明确的遗传因素而争论7,8。Tanner等3的研究因其参加的孪生子人数众多，且在方法学上有所改良，包括对所有孪生子均进行检查，为否定典型PD的遗传因素作用提供了令人信服的证据。
自从发现接触MPTP可导致与经典PD特征相同的综合征后，PD可能为环境毒素所致这一概念重获重视9-12。病例对照研究发现了许多潜在的危险因素，包括杀虫剂的使用，居住在农村，用井水，接触除草剂以及住所接近工厂、印刷厂或采石厂13-17。Tanner及其同事3的资料提示，这些病例对照研究及其他人群调查结果很可能抓住了揭示PD起因的关键。MPTP和一些除草剂、杀虫剂之间化学结构的相似，在农村这些制剂的使用增多以及可能被这些化合物污染的井水，所有这一切都可能是相互关联的，提示存在一种MPTP样的环境毒素，这种毒素在农村要比在城市分布广或浓度高。
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最近的研究集中于PD的遗传学方面。在一个大的意大利家系中发现致病基因位于4q21-q2318,紧接着又证明该处的突变位于α-同核基因。同样的突变在3个希腊家系中也存在19。虽然这种突变似乎是PD的罕见病因，且在典型的晚期发病的PD病人并未发现，但对这种突变的确认及对从突变到细胞死亡的分子学变化的预见性解释，将使我们对本病病因有相当多的了解。遗传性和散发性PD在病理改变上的一致性显示，很可能两者有相似的发病机理。在遗传性PD病例，突变可能激活了一连串致命的反应；而在散发病例，环境因素触发、导致了致命性后果。α-同核基因突变，蛋白结构中的苏氨酸被丙氨酸取代，因而破坏了蛋白的α-螺旋的二级结构，转变为β-折叠构型1,19。这种结构变化使蛋白发生功能障碍并引起细胞病理学改变。同核基因在脑内的分布与在PD和Lewy体痴呆中发现的Lewy体的分布相似。对同核基因变构体的作用及其对成熟前细胞死亡影响的进一步研究，可能提示神经元保护措施对防止特发性和家族性PD的发病或延缓其进展是有用的。
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所有确认有α-同核突变的家族都是早期发病的PD(即50岁以前发病)。一般来说，这些青年发病的病人倾向于较早出现左旋多巴相关的运动障碍及症状波动，肌张力障碍常为早期的或表现出的体征，而少有认知功能受损的证据20,21。
在Tanner及其同事3的研究中，除了典型PD发病缺乏遗传学因素这一核心观察外，还有其他几个临床相关的发现。该研究对所有参加者均进行检查，不管他们是否被认为患有帕金森综合征。结果，在193名孪生子中有18个新诊断的PD病例。这显示有近10%的PD病人未被他们的医生检出。对PD缺乏识别能力是一个很迫切的问题，因为成功的神经保护措施已获认可，应保证病人尽可能早地得到治疗。有13个最初诊断为PD的孪生子，在共同复核时最终改变了诊断。如此，有一些PD病例不被认识，而另一些病例如特发性震颤则被误诊为PD。识别PD及准确诊断PD是未来研究的两个重要方面。
PD治疗最近又有进展。大量证据提示发病的基本机制之一是氢过氧化物的形成，氧自由基造成细胞膜脂质过氧化，导致细胞死亡22。丙炔苯丙胺(selegiline)为MAO-A抑制剂，能减少多巴胺氧化所致的自由基形成，且临床应用提示它不但能延缓病程同时还有神经保护作用23-25。虽然丙炔苯丙胺对PD病程的影响还有争议，但它在发展更具潜力的能够延长细胞生存和功能的神经保护制剂方面迈出了第一步。
, 百拇医药
新的选择性多巴胺D3受体激动剂pramipexole和ropinirole，在现有的复合多巴胺受体激动剂(bromocriptine和pergolide)及多巴胺前体左旋多巴之外，又壮大了抗PD药物的队伍26,27。受体操作手段不断改良，使我们能更有效地缓解PD症状并使PD治疗个体化。但是这些药物对疾病的进程几乎没有作用，而且不能改变最终失去生活能力的结局，因而迫切需要能促进细胞生存、使细胞功能恢复正常的药物治疗手段。
PD外科治疗最近也有进展，尽管对肾上腺髓质组织移植到尾状核已不如开始时那么热衷28-30，移植人胚胎多巴胺细胞则一直显得很有前途，但目前仍处于实验阶段31-35。立体定向苍白球切除术已广泛开展，它能缓解晚期PD病人的症状，特别是那些症状波动及有运动障碍的病人36-38。外科治疗尤为重要，因为它对处于疾病晚期的病人有益，此时药物治疗疗效衰退而副作用则愈发突出。
, http://www.100md.com
在PD神经精神病学方面也有了更进一步的了解和治疗手段。已对痴呆、抑郁、幻觉和与PD有关的精神病进行了研究，新的治疗方法已经出现。药物和外科治疗的进展大大提高了PD病人的生活质量。然而，这些治疗多为对症性，最终还是要靠识别出那些可被清除的环境危险因素以提高公众健康水平，或是对那些暴露于危险因素的、有患病危险的及症状轻微的个体采取药物预防措施。在传统上，“变性”所暗示的治疗虚无主义已让位于对从最初触发到细胞死亡的分子学变化结果的剖析。Tanner等3的贡献在于使人们再次把研究重点放在典型PD的环境因素和早期发病PD的遗传学影响方面。
于红 译 陈清棠 校
JAMA 1999;281:376～378, http://www.100md.com