实验性肝硬化门静脉血流动力学与血液流变学的关系
作者：王先明 文明星 房献平 陈显玉
单位：文明星 房献平 陈显玉：湖南医科大学第二附属医院(长沙 410011)；王先明：广东省深圳市红十字会医院(深圳 518029)
关键词：肝硬化，实验性；高血压，门静脉；血流动力学；血液流变学；大鼠
湖南医学990501 摘要 目的 探讨肝硬化时，血液流变学和血流动力学在门静脉高压症形成中的意义。方法 对肝硬化大鼠不同时期门静脉血流动力学和血液流变学参数进行监测。结果 肝硬化时大鼠血液流变学指标有明显异常改变，主要表现在全血高切粘度和全血低切粘度明显升高。随着肝脏病变的进一步发展，门静脉血流动力学和血液流变学变化有着明显相关性。结论 血液流变学的改变在肝硬化门静脉高压症的形成过程中起着重要作用。
Relationship Between Portal Hemodynamics and Hemorrheology
, 百拇医药
in Experimental Liver Cirrhosis
WANG Xianming*,WEN Mingxing,FANG Xianping,et al
(*Department of Surgery,Shenzhen Red Cross Hospital,Shenzhen,518029)
Department of Surgery,The Second Affiliated Hospital,Hunan Medical University,Changsha,410011
Abstract Objective To explore the changes of portal hemodynamics and hemorrheology in development of experimental liver cirrhosis.Methods The parameters of hemodynamics and hemorrheology were tested in different stages of rats with liver cirrhosis.Results The index of hemorrheology had abnormal changes,especially the high shear viscosity and low shear viscosity of whole blood increased significantly in liver cirrhosis rats.Correlation between portal hemodynamics and hemorrheology was very close when cirrhosis is developing further in rats.Conclusions Hemorrheology might play an important role in the pathogenesis of portal hypertension.
, 百拇医药
Key words liver cirrhosis,experimental;hypertension,portal;hemodynamics;hemorrheology;rats
肝硬化门静脉高压症发病机理复杂，影响门静脉血流动力学的因素很多。门静脉血流量和门静脉阻力在门静脉高压症形成中的作用已有研究，但肝硬化时血液流变学的变化对门静脉血流动力学的影响报道甚少。本实验在肝硬化大鼠模型基础上动态观察门静脉血流动力学与血液流变学的关系，旨在探讨肝硬化时血液流变学的变化在门静脉高压症形成中的意义。
1 材料与方法
1.1 动物分组与处理 健康雄性SD大鼠90只，体重(200±12)g，按完全随机化原则分为二组。A组(实验组)：45只，以60%四氯化碳油溶液皮下注射及5%乙醇液代饮用水口服的方法复制肝硬化模型。B组(对照组)：45只，以中性茶油皮下注射及饮自来水作为对照。A组按王先明等[1]大鼠模型分期法将肝硬化病期分为三期，每期15只。
, http://www.100md.com
1.2 观测指标
1.2.1 门静脉血流动力学测定 于实验的三期，分别随机化从A，B组各取15只大鼠进行实验。以3%巴比妥(40 mg/kg)行腹腔内麻醉开腹显露门静脉主干。以日本产MVF-3200型电磁血流计测定(每100 g肝组织)门静脉血流量(PVF)；采用玻璃水柱压力表直接穿刺法，分别测定游离门脉压(FPP)和下腔静脉压(IVCP)；门静脉阻力(PVR)按以下公式推算：
PVR＝(FPP-IVCP)/PVF，单位为kPa/(ml.min)。
测定上述指标后，开胸抽取心脏血液测定血液流变学指标。切取肝脏作常规病理学检查以对照分期标准。
1.2.3 血液流变学测定 抽血3 ml存入抗凝试管内，2 h内送检。用XN-5型血液流变学测定仪测定全血低切粘度(WBLV)，全血高切粘度(WBHV)，血浆粘度(PV)，红细胞压积(RBCV)，红细胞压积聚集指数(AI)及全血还原粘度(WBRV)。换算公式如下：
, 百拇医药
AI＝WBLV/WBHV；WBRV＝(WBLV-1)/RBCV
1.3 统计学处理 采用F检验和t检验，血流动力学与血液流变学之间采用相关分析。
2 结果
2.1 门静脉血液流变学参数变化 A，B组大鼠在早、中、晚三期血液流变学变化见表1。早期各参数A，B两组差异无显著性(P>0.05)；中晚期B组WBLV，WBHV和WBRV，AI较A组增高或降低，差异有显著性(P<0.05～0.01)。
表1 门静脉肝硬化大鼠各阶段血液流变学参数变化(
±s，n=15) 组别
分期
WBLV(mPa/s)
, 百拇医药
WBHV(mPa/s)
PV(mPa/s)
WBRV(mPa/s)
AI
HCT(%)
A组
早期
10.34±2.04
8.21±0.92
1.72±0.30
25.34±0.23
1.46±0.28
, http://www.100md.com
42.3±3.8
中期
11.34±3.40
9.98±0.58
1.73±0.62
38.52±4.28
1.71±0.01
41.8±0.9
晚期
19.28±0.36
11.68±0.41
1.72±0.55
, 百拇医药
42.23±6.28
1.89±0.42
43.2±1.3
B组
早期
11.34±2.04
7.92±0.82
7.92±0.16
24.16±0.17
1.50±0.52
43.5±2.8
中期
, 百拇医药
12.23±5.812)
8.34±0.641)
1.74±0.32
26.42±1.722)
1.470.332)
42.7±1.4
晚期
11.02±5.282)
8.41±0.721)
1.72±0.16
, http://www.100md.com
25.94±3.232)
1.35±0.922)
42.1±1.2
与同期A组比较：1)P<0.05；2)P<0.01
2.2 门静脉血流动力学参数变化 A，B组大鼠在早、中、晚三期门静脉血流动力学变化见表2。
表2 门脉性肝硬化大鼠各阶段静脉血流动力学
参数变化(±s，n=15) 组别
分期
PVF
, http://www.100md.com
(ml/min)
FPP
(kPa)
IVCP
(kPa)
PVR
(×10-3)
A组
早期
102.32±11.30
1.37±0.14
0.72±0.07
, http://www.100md.com
9.23±3.23
中期
72.58±12.20
1.51±0.18
0.68±0.04
12.31±2.36
晚期
56.45±8.36
2.05±0.31
0.78±0.04
25.02±7.28
B组
, 百拇医药
早期
83.54±9.231)
0.93±0.151)
0.65±0.04
3.54±1.722)
中期
88.35±10.08
1.02±0.082)
0.67±0.02
4.42±1.642)
, 百拇医药 晚期
86.92±11.432)
1.04±0.122)
0.66±0.032)
4.24±1.312)
与同期A组比较：1)P<0.05；2)P<0.01
2.3 血流动力学与血液流变学两两间的相关系数(r值)分析 各指标间相关分析见表3。
表3 门静脉血液流变学与动力学指标相关分析r值 指标
PVF
, 百拇医药
FPP
PVR
WBLV
-0.61
0.63
0.66
WBHV
-0.58
0.60
0.61
PV
-0.32
0.41
, 百拇医药
0.43
WBRV
-0.29
0.37
0.39
AI
-0.65
0.62
0.68
HCT
-0.11
0.14
0.16
, 百拇医药
3 讨论
3.1 肝硬化不同时期门静脉血流动力学变化 传统观念认为：肝硬化时门静脉血流动力学的改变主要是因肝脏结构受损，致门静脉血流输出道梗阻，而使门静脉压力和阻力不断升高，门静脉血流量降低，此即所谓的背向机制。然而，现代研究发现，门静脉压力与肝脏病变程度不存在明显的正相关关系，而与肝脏的功能受损程度明显相关。肝脏功能受损致体内液递物质代谢发生障碍，致使门静脉血液循环发生紊乱而在肝硬化不同时期出现不同的变化[2]。本实验结果显示：肝硬化早期，A组大鼠PVF高于B组，FPP与PVR也明显增加，这是机体本身的防御调节机制反应，至中期PVF略有下降，FPP与PVR虽较早期有所增加，但变化不大。晚期随着肝脏组织结构紊乱，假小叶形成，PVF明显下降，PVR大幅度增加，FPP随之增多，形成门静脉高压症，在肝硬化早、中期阶段，FPP存在一个相对稳定的“平台期”。因此，可以推断，功能性的PVR增加后PVF增多，是导致FPP在肝硬化早、中期升高的主要原因，而肝脏结构改变对FPP的影响不大[3]。
, http://www.100md.com
3.2 肝硬化病程中血液流变学的变化 血液属于非牛顿液体，其粘度随着切变率的降低而升高，随其升高而降低。全血高切粘度和聚集指数反映了红细胞的聚集力，高切粘度和聚集指数越大，说明红细胞越易聚集，反之，则红细胞越不易聚集。全血低切粘度反映红细胞的变形能力，低切粘度越高则红细胞变形能力越差，反之，则越佳。本实验结果表明，随着肝硬化病程的不断发展，A组大鼠的全血低切粘度，高切粘度，还原粘度和聚集指数逐渐增加，而血浆粘度和红细胞压积的变化在三期与对照组比较则无显著差异。这表明随着肝脏病变的加重，全血粘度不断升高，全血粘度增高的原因主要是红细胞变形能力的降低和聚集性的增加，与红细胞总体积和血浆因素无明显关系。
3.3 门静脉血流动力学与血液流变学的关系 一般认为，肝硬化时门静脉血流障碍对肝硬化的形态改变，病程进展以及临床表现均有十分重要的影响。其血流动力学改变不仅是肝硬化的关键表现，也是其治疗的重要目标，探讨影响门静脉血流动力学变化的因素具有重要的临床意义[4～6]。肝硬化致门静脉输出道梗阻而使门静脉系统器质性阻力升高，内脏动脉系统高动力灌注使门静脉血流量增加，以及肝硬化时体内液递质代谢障碍致使门静脉系统循环紊乱等因素对门静脉血流动力学的影响都已十分明确，但作为流体的血液流变学因子对门静脉血流动力学的影响尚不十分清楚。本组实验结果表明，全血低切粘度与FPP及PVR呈正相关，而与PVF呈负相关，这说明门静脉压力和阻力随着全血粘度的增加而增加，PVF则随着全血粘度的增加而减少，FPP，PVR的增加和PVF的减少与血液粘度密切相关。血液粘度的升高必然导致血流的缓慢和淤滞，从而影响血液循环，肝硬化时，肝窦的形态结构发生明显扭曲变化。其直径可小于红细胞的直径，因而变形能力减弱和聚集性增强则不易通过，导致血液粘度骤然升高，即反馈性“逆转反应”，这种“逆转反应”势必增加门静脉提示肝硬化时血液流变学的改变在门静脉高压症形成中起着重要作用[7，8]。
, http://www.100md.com
参考文献
1 王先明，房献平，文明星，等.大鼠肝硬化门静脉高压症模型的研究.湖南医学，1990，7(4)：204～205
2 房献平，王先明.门静脉高压症的三种发病机制学说.普外临床，1992，7(1)：1～2
3 王先明，文明星，房献平，等.肝硬化大鼠门脉血流动力学变化.中华实验外科杂志，1991，8：74
4 陈显玉，文明星，房献平，等.川芎嗪对肝硬变，门脲同压症鼠血液动力学，血液流变学影响的研究.普外临床，1990，10(1)：16
5 Ott E,The rationate of rheological pharmacological strategy.Clinical Hemorheolog,1986,6(1):35
6 Layton FR.New concepts of pathyophysiology treatment of portal hypertension.Surgery,1990,107:481
7 史成章.76例肝硬化患者的血液流变学改变.实用内科杂志，1990，10(1)：16
8 罗 光，申 翠，杨 旭，等.川芎嗪和654-2对兔全血粘度及红细胞变形性的影响.中华医学杂志，1987，67(11)：607～609
(19990122 收稿), 百拇医药
单位：文明星 房献平 陈显玉：湖南医科大学第二附属医院(长沙 410011)；王先明：广东省深圳市红十字会医院(深圳 518029)
关键词：肝硬化，实验性；高血压，门静脉；血流动力学；血液流变学；大鼠
湖南医学990501 摘要 目的 探讨肝硬化时，血液流变学和血流动力学在门静脉高压症形成中的意义。方法 对肝硬化大鼠不同时期门静脉血流动力学和血液流变学参数进行监测。结果 肝硬化时大鼠血液流变学指标有明显异常改变，主要表现在全血高切粘度和全血低切粘度明显升高。随着肝脏病变的进一步发展，门静脉血流动力学和血液流变学变化有着明显相关性。结论 血液流变学的改变在肝硬化门静脉高压症的形成过程中起着重要作用。
Relationship Between Portal Hemodynamics and Hemorrheology
, 百拇医药
in Experimental Liver Cirrhosis
WANG Xianming*,WEN Mingxing,FANG Xianping,et al
(*Department of Surgery,Shenzhen Red Cross Hospital,Shenzhen,518029)
Department of Surgery,The Second Affiliated Hospital,Hunan Medical University,Changsha,410011
Abstract Objective To explore the changes of portal hemodynamics and hemorrheology in development of experimental liver cirrhosis.Methods The parameters of hemodynamics and hemorrheology were tested in different stages of rats with liver cirrhosis.Results The index of hemorrheology had abnormal changes,especially the high shear viscosity and low shear viscosity of whole blood increased significantly in liver cirrhosis rats.Correlation between portal hemodynamics and hemorrheology was very close when cirrhosis is developing further in rats.Conclusions Hemorrheology might play an important role in the pathogenesis of portal hypertension.
, 百拇医药
Key words liver cirrhosis,experimental;hypertension,portal;hemodynamics;hemorrheology;rats
肝硬化门静脉高压症发病机理复杂，影响门静脉血流动力学的因素很多。门静脉血流量和门静脉阻力在门静脉高压症形成中的作用已有研究，但肝硬化时血液流变学的变化对门静脉血流动力学的影响报道甚少。本实验在肝硬化大鼠模型基础上动态观察门静脉血流动力学与血液流变学的关系，旨在探讨肝硬化时血液流变学的变化在门静脉高压症形成中的意义。
1 材料与方法
1.1 动物分组与处理 健康雄性SD大鼠90只，体重(200±12)g，按完全随机化原则分为二组。A组(实验组)：45只，以60%四氯化碳油溶液皮下注射及5%乙醇液代饮用水口服的方法复制肝硬化模型。B组(对照组)：45只，以中性茶油皮下注射及饮自来水作为对照。A组按王先明等[1]大鼠模型分期法将肝硬化病期分为三期，每期15只。
, http://www.100md.com
1.2 观测指标
1.2.1 门静脉血流动力学测定 于实验的三期，分别随机化从A，B组各取15只大鼠进行实验。以3%巴比妥(40 mg/kg)行腹腔内麻醉开腹显露门静脉主干。以日本产MVF-3200型电磁血流计测定(每100 g肝组织)门静脉血流量(PVF)；采用玻璃水柱压力表直接穿刺法，分别测定游离门脉压(FPP)和下腔静脉压(IVCP)；门静脉阻力(PVR)按以下公式推算：
PVR＝(FPP-IVCP)/PVF，单位为kPa/(ml.min)。
测定上述指标后，开胸抽取心脏血液测定血液流变学指标。切取肝脏作常规病理学检查以对照分期标准。
1.2.3 血液流变学测定 抽血3 ml存入抗凝试管内，2 h内送检。用XN-5型血液流变学测定仪测定全血低切粘度(WBLV)，全血高切粘度(WBHV)，血浆粘度(PV)，红细胞压积(RBCV)，红细胞压积聚集指数(AI)及全血还原粘度(WBRV)。换算公式如下：
, 百拇医药
AI＝WBLV/WBHV；WBRV＝(WBLV-1)/RBCV
1.3 统计学处理 采用F检验和t检验，血流动力学与血液流变学之间采用相关分析。
2 结果
2.1 门静脉血液流变学参数变化 A，B组大鼠在早、中、晚三期血液流变学变化见表1。早期各参数A，B两组差异无显著性(P>0.05)；中晚期B组WBLV，WBHV和WBRV，AI较A组增高或降低，差异有显著性(P<0.05～0.01)。
表1 门静脉肝硬化大鼠各阶段血液流变学参数变化(
±s，n=15) 组别分期
WBLV(mPa/s)
, 百拇医药
WBHV(mPa/s)
PV(mPa/s)
WBRV(mPa/s)
AI
HCT(%)
A组
早期
10.34±2.04
8.21±0.92
1.72±0.30
25.34±0.23
1.46±0.28
, http://www.100md.com
42.3±3.8
中期
11.34±3.40
9.98±0.58
1.73±0.62
38.52±4.28
1.71±0.01
41.8±0.9
晚期
19.28±0.36
11.68±0.41
1.72±0.55
, 百拇医药
42.23±6.28
1.89±0.42
43.2±1.3
B组
早期
11.34±2.04
7.92±0.82
7.92±0.16
24.16±0.17
1.50±0.52
43.5±2.8
中期
, 百拇医药
12.23±5.812)
8.34±0.641)
1.74±0.32
26.42±1.722)
1.470.332)
42.7±1.4
晚期
11.02±5.282)
8.41±0.721)
1.72±0.16
, http://www.100md.com
25.94±3.232)
1.35±0.922)
42.1±1.2
与同期A组比较：1)P<0.05；2)P<0.01
2.2 门静脉血流动力学参数变化 A，B组大鼠在早、中、晚三期门静脉血流动力学变化见表2。
表2 门脉性肝硬化大鼠各阶段静脉血流动力学
参数变化(
±s，n=15) 组别分期
PVF
, http://www.100md.com
(ml/min)
FPP
(kPa)
IVCP
(kPa)
PVR
(×10-3)
A组
早期
102.32±11.30
1.37±0.14
0.72±0.07
, http://www.100md.com
9.23±3.23
中期
72.58±12.20
1.51±0.18
0.68±0.04
12.31±2.36
晚期
56.45±8.36
2.05±0.31
0.78±0.04
25.02±7.28
B组
, 百拇医药
早期
83.54±9.231)
0.93±0.151)
0.65±0.04
3.54±1.722)
中期
88.35±10.08
1.02±0.082)
0.67±0.02
4.42±1.642)
, 百拇医药 晚期
86.92±11.432)
1.04±0.122)
0.66±0.032)
4.24±1.312)
与同期A组比较：1)P<0.05；2)P<0.01
2.3 血流动力学与血液流变学两两间的相关系数(r值)分析 各指标间相关分析见表3。
表3 门静脉血液流变学与动力学指标相关分析r值 指标
PVF
, 百拇医药
FPP
PVR
WBLV
-0.61
0.63
0.66
WBHV
-0.58
0.60
0.61
PV
-0.32
0.41
, 百拇医药
0.43
WBRV
-0.29
0.37
0.39
AI
-0.65
0.62
0.68
HCT
-0.11
0.14
0.16
, 百拇医药
3 讨论
3.1 肝硬化不同时期门静脉血流动力学变化 传统观念认为：肝硬化时门静脉血流动力学的改变主要是因肝脏结构受损，致门静脉血流输出道梗阻，而使门静脉压力和阻力不断升高，门静脉血流量降低，此即所谓的背向机制。然而，现代研究发现，门静脉压力与肝脏病变程度不存在明显的正相关关系，而与肝脏的功能受损程度明显相关。肝脏功能受损致体内液递物质代谢发生障碍，致使门静脉血液循环发生紊乱而在肝硬化不同时期出现不同的变化[2]。本实验结果显示：肝硬化早期，A组大鼠PVF高于B组，FPP与PVR也明显增加，这是机体本身的防御调节机制反应，至中期PVF略有下降，FPP与PVR虽较早期有所增加，但变化不大。晚期随着肝脏组织结构紊乱，假小叶形成，PVF明显下降，PVR大幅度增加，FPP随之增多，形成门静脉高压症，在肝硬化早、中期阶段，FPP存在一个相对稳定的“平台期”。因此，可以推断，功能性的PVR增加后PVF增多，是导致FPP在肝硬化早、中期升高的主要原因，而肝脏结构改变对FPP的影响不大[3]。
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3.2 肝硬化病程中血液流变学的变化 血液属于非牛顿液体，其粘度随着切变率的降低而升高，随其升高而降低。全血高切粘度和聚集指数反映了红细胞的聚集力，高切粘度和聚集指数越大，说明红细胞越易聚集，反之，则红细胞越不易聚集。全血低切粘度反映红细胞的变形能力，低切粘度越高则红细胞变形能力越差，反之，则越佳。本实验结果表明，随着肝硬化病程的不断发展，A组大鼠的全血低切粘度，高切粘度，还原粘度和聚集指数逐渐增加，而血浆粘度和红细胞压积的变化在三期与对照组比较则无显著差异。这表明随着肝脏病变的加重，全血粘度不断升高，全血粘度增高的原因主要是红细胞变形能力的降低和聚集性的增加，与红细胞总体积和血浆因素无明显关系。
3.3 门静脉血流动力学与血液流变学的关系 一般认为，肝硬化时门静脉血流障碍对肝硬化的形态改变，病程进展以及临床表现均有十分重要的影响。其血流动力学改变不仅是肝硬化的关键表现，也是其治疗的重要目标，探讨影响门静脉血流动力学变化的因素具有重要的临床意义[4～6]。肝硬化致门静脉输出道梗阻而使门静脉系统器质性阻力升高，内脏动脉系统高动力灌注使门静脉血流量增加，以及肝硬化时体内液递质代谢障碍致使门静脉系统循环紊乱等因素对门静脉血流动力学的影响都已十分明确，但作为流体的血液流变学因子对门静脉血流动力学的影响尚不十分清楚。本组实验结果表明，全血低切粘度与FPP及PVR呈正相关，而与PVF呈负相关，这说明门静脉压力和阻力随着全血粘度的增加而增加，PVF则随着全血粘度的增加而减少，FPP，PVR的增加和PVF的减少与血液粘度密切相关。血液粘度的升高必然导致血流的缓慢和淤滞，从而影响血液循环，肝硬化时，肝窦的形态结构发生明显扭曲变化。其直径可小于红细胞的直径，因而变形能力减弱和聚集性增强则不易通过，导致血液粘度骤然升高，即反馈性“逆转反应”，这种“逆转反应”势必增加门静脉提示肝硬化时血液流变学的改变在门静脉高压症形成中起着重要作用[7，8]。
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参考文献
1 王先明，房献平，文明星，等.大鼠肝硬化门静脉高压症模型的研究.湖南医学，1990，7(4)：204～205
2 房献平，王先明.门静脉高压症的三种发病机制学说.普外临床，1992，7(1)：1～2
3 王先明，文明星，房献平，等.肝硬化大鼠门脉血流动力学变化.中华实验外科杂志，1991，8：74
4 陈显玉，文明星，房献平，等.川芎嗪对肝硬变，门脲同压症鼠血液动力学，血液流变学影响的研究.普外临床，1990，10(1)：16
5 Ott E,The rationate of rheological pharmacological strategy.Clinical Hemorheolog,1986,6(1):35
6 Layton FR.New concepts of pathyophysiology treatment of portal hypertension.Surgery,1990,107:481
7 史成章.76例肝硬化患者的血液流变学改变.实用内科杂志，1990，10(1)：16
8 罗 光，申 翠，杨 旭，等.川芎嗪和654-2对兔全血粘度及红细胞变形性的影响.中华医学杂志，1987，67(11)：607～609
(19990122 收稿), 百拇医药