骨髓衰竭时的抗真菌治疗
作者：郭涛 刘芳
单位：同济医科大学血液病研究所*
关键词：骨髓衰竭；真菌/药物治疗
临床血液学杂志990523 近年来，血液系统恶性肿瘤患者发生条件性霉菌感染的报道逐渐增多。研究发现，在接受大剂量化疗及长期使用免疫抑制剂的患者易于霉菌感染。其中念珠菌及曲霉菌是最常见的致病菌，而且在这些患者中，20%～40%的感染是弥散性的，其中高达70%的患者可因感染而死亡。并且近年来在这些患者中已有发生卡氏肺囊虫病的报道。 这几种感染若发生在骨髓移植患者，则往往形成更加灾难性的后果。因此，临床医生对所谓骨髓衰竭情况下的真菌感染应引起足够的重视。目前国外对此类患者多采用积极的抗微生物治疗原则，一旦出现感染证据即给予广谱抗生素，若对抗生素无反应或病情进一步恶化，则需进一步加用抗真菌或抗病毒药物或联合应用二者。通常间隔时间为72～96 h。本文主要介绍有关骨髓衰竭，尤其是骨髓移植后真菌感染的诊断及治疗。
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1 与霉菌感染的有关情况
接受常规化疗的肿瘤患者，其免疫受抑时间较短暂，因此不大可能发生机会性霉菌感染。然而接受了骨髓移植的患者，其免疫受抑时间通常持续超过1年，特别在淋巴系统恢复延迟及为防治移植物抗宿主病而延长免疫抑制剂的用药时间时，感染仍是这些患者的主要死亡原因。
危及生命的霉菌感染发生的危险性依赖于肿瘤过程的不同而不同，缓解愈早获得则发生霉菌感染的危险性愈低。除骨髓移植后很快恢复的患者外，多数移植患者要经历所谓的免疫低下阶段，在这一过程中，病人发生致命感染的机会大大增加。由于移植后的免疫重建受多种因素影响，因此患者在骨髓移植后的不同阶段发生感染的类别有所差异。
在移植后的早期阶段(BMT后0～21 d)表现为中性粒细胞缺乏。由于放化疗所致的机体自然屏障破坏，这一阶段的感染主要是医源性的，致病菌通常为细菌、念珠菌及单纯疱疹病毒，若应用广谱抗生素而发热持续存在者，应高度怀疑霉菌感染。这一阶段感染的发生率与BMT后的粒细胞缺乏的持续时间有关。
, 百拇医药
移植后的中期阶段(21～100 d)：特征为因移植失败或排斥而致的持续的粒细胞减少或免疫功能的逐渐恢复。在这一阶段，影响存活的主要问题是急性GVHD。据报道Ⅲ-ⅣGVHD的病人更易于发生侵入性曲霉菌感染，广泛性慢性GVHD也是发生感染的高危因素。
移植晚期100 d，则较少发生感染，这是由于机体免疫状态逐渐恢复之故。
2 疑为霉菌感染的诊断
骨髓移植后霉菌感染的诊断对临床医生仍是一个棘手的问题。根据近年的报道，以下几种方法有助于霉菌感染的诊断：①显微镜下仔细检查呼吸道分泌物；②分离出致病真菌；③真菌抗原或抗体的检测；④真菌侵入的组织学依据。然而临床实践中，真菌感染的直接依据应是从无菌部位分离出真菌，痰培养阳性对霉菌感染诊断的意义不大。当发生弥散霉菌感染时，支气管肺泡灌注或纤支镜活检能为诊断肺部感染提供精确而可靠的信息。在这些病人中可有高达60%的阳性。但若病灶为局限性的，则培养可能持续的阴性，此时行影像学引导的活检可能有较大帮助。若只能行肺泡灌洗时，医生要对灌洗液进行全面的镜检，才有可能获得阳性结果。血清学检查仍有争议，但若检测出抗原或抗体，也要考虑霉菌感染的可能，此时需行经验性抗真菌治疗。
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3 真菌感染的治疗
大量文献已证实，持续发热的患者要考虑潜在性真菌感染，并且这类病人在应用抗生素治疗时仍发热者，就应开始抗真菌治疗。白细胞缺乏持续7～10 d或在此期间曾接受大剂量糖皮质激素治疗者，也应给予经验性系统抗真菌治疗。对以上情况给予二性霉素B，如果可能的话，首剂应在24 h内给予充分的治疗剂量(1.0～1.5 mg/kg*d)，没有必要逐级增量，也不必进行小剂量的预防治疗。若有条件，宜选用脂质体二性霉B，因为其较常规二性霉素B的系统性毒性要小得多，但疗效不变。
诊断性治疗的持续时间应因人而异。若霉菌感染的依据肯定，则宜行足疗程治疗。但更多的情况不是患者对抗真菌治疗反应良好(如发热停止)或减少的白细胞逐渐恢复，此时患者真菌感染的诊断是难以成立的。病人白细胞计数>1×109/L，发热及其它症状消失或相关的影像学检查恢复正常时，就应停止二性霉素B治疗。
, 百拇医药 需要指出的是，粒细胞缺乏并深部霉菌感染的病人(如并发曲霉菌病)，随后出现的免疫抑制期，可能会出现感染复发。此时应在抗白血病治疗前48 h开始加用二性霉素B(1 mg/(kg*d))。值得注意的是，经验性抗真菌治疗并不能排除其它潜在的发热原因，如药物热、病毒感染、可能的肺囊虫病及罕见的寄生虫感染等，而且热型的变化或先前持续发热的减轻，即使是出现在二性霉素B治疗后，也不能肯定经验性抗真菌治疗是有效的。
4 骨髓移植受者的特异性霉菌感染
4.1 曲霉菌病 以侵袭性曲霉菌为主，主要表现集中于肺部，急性肺部曲霉菌病的表现类似于细菌性肺炎。临床表现可有干咳、发热及胸痛。如果白血病患者出现上述症状，即使在缺乏影像学资料的情况下，也应高度怀疑此病。粒细胞缺乏的病人，在肺部存在空洞时应特别考虑侵袭性肺曲霉菌病。肺部CT检查对该病诊断的敏感性，明显优于常规的X线。同时CT常常能鉴别病变的曲霉菌、病毒或细菌感染，而且CT还能有助于引导侵入性的检查项目，如穿刺或开放性活检的定位，确定有无必要行支纤镜检查等。在影像学上，肺曲霉菌病的典型表现为实变区呈楔形，并延伸至胸膜，伴或不伴有空洞形成，或实变区呈结节状，常与血管相连，但曲霉菌感染的诊断必须从深部组织获取标本进行培养呈阳性结果才能成立。但在骨髓移植后的粒细胞缺乏及血小板减少又不允许病人行相关的侵入性检查时，对这些病人可试用曲霉菌抗原的检测。这一方法对诊断有一定帮助，并已有试剂盒提供，PCR方法目前也正在探索之中。二性霉素B是曲霉菌病的标准治疗药物，但成功率并不高。实际上骨髓功能的重建是决定预后的唯一关键因素。长期应用糖皮质激素导致的免疫低下预后较差(也包括异基因BMT)。对二性霉素B的应用方案，目前较一致的看法是：对粒细胞缺乏患者，一开始即应给予足够二性霉素B(至少1 mg/(kg*d))。最佳的治疗持续时间尚未确定，但至少应用至WBC>0.5×109/L。最好至症状及相关的影像学异常恢复正常。二性霉素B的毒性在免疫低下病人能够较好耐受。总之曲霉菌病的总体预后较差，抗真菌治疗愈早获得治愈的机会愈大。但各人差异较大，并且预后依赖于治疗持续时间的长短，在骨髓移植受者的有效率约为10%，而肿瘤化疗后的粒细胞缺乏病人则有效率可达30%，而且这些病人接受抗真菌治疗至少2周以上，若白细胞持续缺乏，则预后肯定不良，有关侵袭性曲霉菌病的一线、二线治疗方案见附表。
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附表 抗真菌药物治疗方案 抗真菌药物
剂量
二性霉素B
0.8～1.25 mg/(kg.d),iv
Itraconatole
200 mg，3次/d，持续4 d，然后200 mg，2次/d
脂质化二性霉B
1～3 mg(kg.d),iv
二性霉素B脂质复合物
5 mg/(kg.d),iv
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二性霉素B胶体悬液
4～6 mg/(kg.d),iv
4.2 念珠菌病 念珠菌病包括一系列感染，可分为皮下、粘膜及深部侵袭性感染，其中深部侵袭性感染又可进一步分为霉菌血症、弥散性念珠菌病及单个器官的念珠菌病，弥散性念珠菌病又可分为急性及慢性。该病近年来的发病率有增高趋势，多种因素与其有关，包括抗生素的应用、导管的放置，肿瘤治疗及免疫抑制治疗等。念珠菌病的诊断有一定困难，最好能获取病原学的直接依据，但这些病人中血培养，组织培养常为阴性，尽管影像学检查可提示肝脏或脾脏的病变，但培养不易获得阳性结果。腹腔镜引导的肝活检可提高阳性率，血清学检测一般意义不大。
*邮政编码：武汉，430022
1999-03-31 收稿, http://www.100md.com
单位：同济医科大学血液病研究所*
关键词：骨髓衰竭；真菌/药物治疗
临床血液学杂志990523 近年来，血液系统恶性肿瘤患者发生条件性霉菌感染的报道逐渐增多。研究发现，在接受大剂量化疗及长期使用免疫抑制剂的患者易于霉菌感染。其中念珠菌及曲霉菌是最常见的致病菌，而且在这些患者中，20%～40%的感染是弥散性的，其中高达70%的患者可因感染而死亡。并且近年来在这些患者中已有发生卡氏肺囊虫病的报道。 这几种感染若发生在骨髓移植患者，则往往形成更加灾难性的后果。因此，临床医生对所谓骨髓衰竭情况下的真菌感染应引起足够的重视。目前国外对此类患者多采用积极的抗微生物治疗原则，一旦出现感染证据即给予广谱抗生素，若对抗生素无反应或病情进一步恶化，则需进一步加用抗真菌或抗病毒药物或联合应用二者。通常间隔时间为72～96 h。本文主要介绍有关骨髓衰竭，尤其是骨髓移植后真菌感染的诊断及治疗。
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1 与霉菌感染的有关情况
接受常规化疗的肿瘤患者，其免疫受抑时间较短暂，因此不大可能发生机会性霉菌感染。然而接受了骨髓移植的患者，其免疫受抑时间通常持续超过1年，特别在淋巴系统恢复延迟及为防治移植物抗宿主病而延长免疫抑制剂的用药时间时，感染仍是这些患者的主要死亡原因。
危及生命的霉菌感染发生的危险性依赖于肿瘤过程的不同而不同，缓解愈早获得则发生霉菌感染的危险性愈低。除骨髓移植后很快恢复的患者外，多数移植患者要经历所谓的免疫低下阶段，在这一过程中，病人发生致命感染的机会大大增加。由于移植后的免疫重建受多种因素影响，因此患者在骨髓移植后的不同阶段发生感染的类别有所差异。
在移植后的早期阶段(BMT后0～21 d)表现为中性粒细胞缺乏。由于放化疗所致的机体自然屏障破坏，这一阶段的感染主要是医源性的，致病菌通常为细菌、念珠菌及单纯疱疹病毒，若应用广谱抗生素而发热持续存在者，应高度怀疑霉菌感染。这一阶段感染的发生率与BMT后的粒细胞缺乏的持续时间有关。
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移植后的中期阶段(21～100 d)：特征为因移植失败或排斥而致的持续的粒细胞减少或免疫功能的逐渐恢复。在这一阶段，影响存活的主要问题是急性GVHD。据报道Ⅲ-ⅣGVHD的病人更易于发生侵入性曲霉菌感染，广泛性慢性GVHD也是发生感染的高危因素。
移植晚期100 d，则较少发生感染，这是由于机体免疫状态逐渐恢复之故。
2 疑为霉菌感染的诊断
骨髓移植后霉菌感染的诊断对临床医生仍是一个棘手的问题。根据近年的报道，以下几种方法有助于霉菌感染的诊断：①显微镜下仔细检查呼吸道分泌物；②分离出致病真菌；③真菌抗原或抗体的检测；④真菌侵入的组织学依据。然而临床实践中，真菌感染的直接依据应是从无菌部位分离出真菌，痰培养阳性对霉菌感染诊断的意义不大。当发生弥散霉菌感染时，支气管肺泡灌注或纤支镜活检能为诊断肺部感染提供精确而可靠的信息。在这些病人中可有高达60%的阳性。但若病灶为局限性的，则培养可能持续的阴性，此时行影像学引导的活检可能有较大帮助。若只能行肺泡灌洗时，医生要对灌洗液进行全面的镜检，才有可能获得阳性结果。血清学检查仍有争议，但若检测出抗原或抗体，也要考虑霉菌感染的可能，此时需行经验性抗真菌治疗。
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3 真菌感染的治疗
大量文献已证实，持续发热的患者要考虑潜在性真菌感染，并且这类病人在应用抗生素治疗时仍发热者，就应开始抗真菌治疗。白细胞缺乏持续7～10 d或在此期间曾接受大剂量糖皮质激素治疗者，也应给予经验性系统抗真菌治疗。对以上情况给予二性霉素B，如果可能的话，首剂应在24 h内给予充分的治疗剂量(1.0～1.5 mg/kg*d)，没有必要逐级增量，也不必进行小剂量的预防治疗。若有条件，宜选用脂质体二性霉B，因为其较常规二性霉素B的系统性毒性要小得多，但疗效不变。
诊断性治疗的持续时间应因人而异。若霉菌感染的依据肯定，则宜行足疗程治疗。但更多的情况不是患者对抗真菌治疗反应良好(如发热停止)或减少的白细胞逐渐恢复，此时患者真菌感染的诊断是难以成立的。病人白细胞计数>1×109/L，发热及其它症状消失或相关的影像学检查恢复正常时，就应停止二性霉素B治疗。
, 百拇医药 需要指出的是，粒细胞缺乏并深部霉菌感染的病人(如并发曲霉菌病)，随后出现的免疫抑制期，可能会出现感染复发。此时应在抗白血病治疗前48 h开始加用二性霉素B(1 mg/(kg*d))。值得注意的是，经验性抗真菌治疗并不能排除其它潜在的发热原因，如药物热、病毒感染、可能的肺囊虫病及罕见的寄生虫感染等，而且热型的变化或先前持续发热的减轻，即使是出现在二性霉素B治疗后，也不能肯定经验性抗真菌治疗是有效的。
4 骨髓移植受者的特异性霉菌感染
4.1 曲霉菌病 以侵袭性曲霉菌为主，主要表现集中于肺部，急性肺部曲霉菌病的表现类似于细菌性肺炎。临床表现可有干咳、发热及胸痛。如果白血病患者出现上述症状，即使在缺乏影像学资料的情况下，也应高度怀疑此病。粒细胞缺乏的病人，在肺部存在空洞时应特别考虑侵袭性肺曲霉菌病。肺部CT检查对该病诊断的敏感性，明显优于常规的X线。同时CT常常能鉴别病变的曲霉菌、病毒或细菌感染，而且CT还能有助于引导侵入性的检查项目，如穿刺或开放性活检的定位，确定有无必要行支纤镜检查等。在影像学上，肺曲霉菌病的典型表现为实变区呈楔形，并延伸至胸膜，伴或不伴有空洞形成，或实变区呈结节状，常与血管相连，但曲霉菌感染的诊断必须从深部组织获取标本进行培养呈阳性结果才能成立。但在骨髓移植后的粒细胞缺乏及血小板减少又不允许病人行相关的侵入性检查时，对这些病人可试用曲霉菌抗原的检测。这一方法对诊断有一定帮助，并已有试剂盒提供，PCR方法目前也正在探索之中。二性霉素B是曲霉菌病的标准治疗药物，但成功率并不高。实际上骨髓功能的重建是决定预后的唯一关键因素。长期应用糖皮质激素导致的免疫低下预后较差(也包括异基因BMT)。对二性霉素B的应用方案，目前较一致的看法是：对粒细胞缺乏患者，一开始即应给予足够二性霉素B(至少1 mg/(kg*d))。最佳的治疗持续时间尚未确定，但至少应用至WBC>0.5×109/L。最好至症状及相关的影像学异常恢复正常。二性霉素B的毒性在免疫低下病人能够较好耐受。总之曲霉菌病的总体预后较差，抗真菌治疗愈早获得治愈的机会愈大。但各人差异较大，并且预后依赖于治疗持续时间的长短，在骨髓移植受者的有效率约为10%，而肿瘤化疗后的粒细胞缺乏病人则有效率可达30%，而且这些病人接受抗真菌治疗至少2周以上，若白细胞持续缺乏，则预后肯定不良，有关侵袭性曲霉菌病的一线、二线治疗方案见附表。
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附表 抗真菌药物治疗方案 抗真菌药物
剂量
二性霉素B
0.8～1.25 mg/(kg.d),iv
Itraconatole
200 mg，3次/d，持续4 d，然后200 mg，2次/d
脂质化二性霉B
1～3 mg(kg.d),iv
二性霉素B脂质复合物
5 mg/(kg.d),iv
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二性霉素B胶体悬液
4～6 mg/(kg.d),iv
4.2 念珠菌病 念珠菌病包括一系列感染，可分为皮下、粘膜及深部侵袭性感染，其中深部侵袭性感染又可进一步分为霉菌血症、弥散性念珠菌病及单个器官的念珠菌病，弥散性念珠菌病又可分为急性及慢性。该病近年来的发病率有增高趋势，多种因素与其有关，包括抗生素的应用、导管的放置，肿瘤治疗及免疫抑制治疗等。念珠菌病的诊断有一定困难，最好能获取病原学的直接依据，但这些病人中血培养，组织培养常为阴性，尽管影像学检查可提示肝脏或脾脏的病变，但培养不易获得阳性结果。腹腔镜引导的肝活检可提高阳性率，血清学检测一般意义不大。
*邮政编码：武汉，430022
1999-03-31 收稿, http://www.100md.com