硝酸盐类药物在治疗心血管疾病中的耐药性及其预防
作者：闫炜 余静
单位：730030 兰州医学院附属第二医院
关键词：
临床内科杂志/990506 硝酸盐类药物的耐药性
在治疗各种心绞痛、心肌梗塞及急、慢性心力衰竭(心衰)中，至今仍无任何一种药物可取代硝酸盐类(Nitrates)的药物特殊地位。它可以扩张外周动脉、静脉、冠状动脉，并具抗血小板聚集和限制左室重构作用。但硝酸盐类药物的耐药性(Nitrate Tolerance,NT)一经出现，治疗作用便告减退或消失。耐药性严重程度与用药的持续时间和剂量成正比，静脉点滴硝酸甘油(NTG)一天便可出现耐药性，连用数日后疗效可完全消失。因此，如何延缓或阻止耐药性的发生，是倍受医生关注的问题。
一、Nitrate的耐药性：一开始使用Nitrate就无血液动力学反应者，叫做Nitrate抵抗。开始用药时有良好的血液动力学效应，随着频繁或持续给予Nitrate,血液动力学效应及抗心肌缺血作用明显减低甚至消失，叫做Nitrate耐药。
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二、Nitrate耐药的表现及耐药特点：过去认为NT只存在于慢性心衰的治疗中，而现在认为在缺血性心脏病治疗中同样存在，其表现主要是：(1)肺循环血量增加减少，肺动脉楔压(PAWP)下降减少；(2)冠脉反应降低，用药后冠脉血流量增加不明显；(3)抗血小板聚集和抗血栓作用减弱。NT特点为交叉耐药；部分耐药而不是完全耐药；NT停药后可迅速恢复；短效制剂在正常剂量时无耐药产生。
三、Nitrate耐药机理及其临床验证
(一)药效动力学变化：目前认为血中亚硝酸异山梨醇酯(ISDN)的持续高水平是NT的原因。进一步研究表明NT是因血管内皮细胞形成一氧化氮(NO)过少所致[1]。
(二)神经内分泌体液学说：Packer认为,应用Nitrate后血管扩张血压下降，压力反射兴奋，激发了神经反射调节，体内儿茶酚胺分泌增多，肾素-血管紧张素活化，血管加压素分泌增多，从而使血管收缩，硝酸酯的扩血管作用被部分抵消，即出现耐药。而Roth等[2]在输注NTG 24小时，对产生或未产生耐药的心衰患者用药前后血浆肾素、肾上腺素、去甲肾上腺素进行测定，结果无任何差异。这些相互矛盾的报道，以及后来人们应用转移酶抑制剂(ACEI)逆转NT的疗效观察表明ACEI并不能改善NT的资料，均说明神经内分泌机理在NT中的作用,是值得怀疑的。
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另有报道，长期应用可发生钠水潴留，毛细血管压力下降而使体液向血管内转移，血容量增加，而使Nitrates对心衰的疗效减退。然而，在对于心衰、心肌梗塞患者应用Nitrate同时加用利尿剂的疗效观察中并未得到利尿剂可改善NT的结论[3]。
(三)巯基或细胞色素P450耗竭学说：Nitrate必须经生物转化和活化才能发生效应，这一过程是通过与巯基发生反应而产生的，其反应产物S-亚硝基硫醇和NO激活鸟苷酸环化酶，此酶促进环磷酸鸟苷(cGMP)形成，cGMP可通过多种机理降低细胞内游离钙并促使收缩蛋白对钙的敏感性降低进而引起血管扩张。因此有人认为,NT是由于疏基耗竭的缘故(巯基耗竭学说)。但当详细地对细胞内疏基分析时，却未显出与耐药有关的疏基耗竭。也有试验发现，疏基供体NAC或蛋氨酸并非都成功地逆转了NT。尽管如此，巯基耗竭假说仍是目前最热门的学说。有人将由于巯基耗竭引起的耐药称为“真性耐药”;而把由于神经内分泌因素所致的耐药称为“假性耐药”。也有人认为神经内分泌激活是动脉血管床耐药的主要机理，而静脉血管床的耐药则归因疏基耗竭。由于细胞色素P450在释放NO的不同氧化过程中起作用,故有人提出“细胞色素P450耗竭”可用来解释NT。
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(四)超氧化物阴离子在耐药中的应用：研究发现[4]在耐药血管中超氧阴离子O-2的水平二倍于非耐药组织。这表明在硝酸盐耐药血管的内皮，确实存在一个O-2产生的主要来源，O-2可迅速抑制NO形成高度活性的过硝酸盐(ONOO-)。ONOO-半衰期更短，有刺激环鸟苷酶作用。用一种脂质体的超氧化歧制剂孵化耐药血管后耐药性可被逆转。
(五)耐药血管对收缩物质的敏感性增加：研究证实，大剂量NTG增加了血管对许多血管收缩剂的敏感性，除交感神经递质(肾上腺素、去甲肾上腺素外，还包括血管紧张素Ⅱ、5-羟色胺、氯化钾)。
实验表明[5]，NTG连续治疗可增加内皮素-1(ET-1)的水平，但机制未明，而局部(自分泌)ET-1可增加血管对以上各种血管收缩物质的敏感性。在对照组的血管上加以ET-1也可显著增加它对AT-Ⅱ、5-羟色胺和氯化钾及儿茶酚胺的收缩反应，这种反应与用NTG连续治疗3天后的活体血管的对收缩物质的高度反应性、敏感性酷似。
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除了ACEI或AT-Ⅱ受体阻滞剂外，ET-1受体阻滞剂也有防止耐药性产生的作用。
预防对抗NT对策及存在的问题
一、补充巯基：目前普遍认为，“巯基耗竭”是NT的关键原因，补充巯基则可能使耐药逆转。然而该疗法仍有争议。使用NAC和蛋氨酸(均为巯基供体)使心衰对NTG耐药部分逆转。但有研究显示蛋氨酸没有这种作用。静滴NTG耐药后再从冠脉内给以NTG引起的冠脉血流增加较未耐药者少，而静脉给予NAC可使冠脉内NTG的作用完全恢复。相反，对口服ISDN产生耐药的患者输以NAC后，运动耐量毫无改善。
二、间歇用药：即提供一个给药间歇以使Nitrate作用机理得以恢复。Packer等最早论证“冲洗间歇”在预防CHF患者发生早期耐药中的重要性，他们在输注NTG 12小时以后，给以12小时间歇，从而预防了连续静注时产生的耐药性。但这种方法亦存在一些问题，1989年Pemots等首先对间歇皮肤NTG制剂在慢性稳定性心绞痛的疗效评价，提出了“零时效应”，即在给药间歇终点时，患者在运动试验时运动耐量较之安慰组更差。这种效应也属于一种“反跳现象”在不稳定性心绞痛和梗塞后心绞痛，连续输注NTG对缓解缺血有效，停药间歇势必使症状复发，不适合间歇给药，CHF患者左室舒张未期压力(LVDEP)和肺毛细血管楔切压(PCWP)是主要血液动力学障碍，停药可使之回到用药前水平，也不适合间歇给药。
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三、逐步升级给药法：即一天的几次给药不是同等剂量，而是逐步加量给药。一系列研究表明该方法可对抗在心肌缺血患者中应有硝酸酯而产生的NT现象。对CHF患者应用亚硝酸异山梨酸醇酯(ISDN)40mg～80mg～120mg,每6小时一次，停药间歇12小时的给药方法，可改善早期NT[6]。但这种方法的价值尚需进一步考察验证。
四、联合用药
(一)Nitrate与ACEI制剂联用：针对NT，Pacher等提出神经内分泌系统被激活的理论，其中RAS兴奋是其中重要因素，故提出应用ACEI可逆转NT，一项有趣的体外试验是含巯基的卡托普利(Catopril)可防止NTG耐药，而不含巯基的依那普利(Enalpril)则不具有这种作用，并认为其实质是提供了巯基。但是目前也有人认为Catopril与硝酸酯之间的作用可通过ACEI的生理效应而起作用，即抑制神经内分泌的激活，而不是提供巯基。因而也有试验发现不含巯基的ACEI制剂也有该作用。目前ACEI逆转或减轻NT机理仍未完全明了。
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(二)与利尿剂联用：长期使用Nitrate可引起血容量增加，故联用利尿剂可改善或对抗NT被理所当然的提出。Susser等应用长效ISDN治疗心绞痛患者，一组联用安慰剂，另一组联用利尿剂，结果显示ISDN+利尿剂组治疗效果较对照组好。然而，Packer前一项研究[7]并未得出利尿剂可改善ISDN的NT，最近研究却显示单独应用利尿剂可提高心绞痛患者运动耐量[3]。这些资料说明血容量增加并非NT的主要原因，特别在CHF患者中如此。
(三)与肼苯哒嗪联用：研究发现，硝酸酯与肼苯哒嗪联用可改善NT。Vuger等[8]解释是由于肼苯哒嗪可增加巯基的利用；另有研究[9]认为肼苯哒嗪可抑制血管超氧化物的产生，但缺乏长期使用有益的报道。
四、与脉导敏(Molsidomine)联用：脉导敏是钾通道的阻滞剂，但血液动力学与硝酸酯类似，但无耐药现象，脉导敏进入机体后，可通过代谢产物sydronimine-1在细胞内直接产生，从而可能避免NT。实际上脉导敏是NO的前体物质，其他NO供体，如Pirsidomine的衍生物C37—3754有持久扩张血管的作用，连续应用未见药效下降。其作用包括使心脏前负荷、室壁张力、心内膜压力降低，从而改善冠心病心内膜下及缺血区心肌血液灌注，该药有可能成为一个重要的研究方向。
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总之，NT是一个普遍的问题，其机制主要与巯基耗竭、神经内分泌激活血管对血管收缩因子敏感度增加、血容量增加、超氧化物干扰等有关，这些因素最终影响了NO水平，提出的改善措施并非完善，但可以使用。关于这方面的问题尚待进一步研究，各种改善耐药的治疗方法最终要看体内NO恢复的程度如何，对NO分泌周期的影响，至今也仍无肯定的结论。
参考文献
〔1〕Chung SJ,Fung HL.Relationship between nitroglycerin-induce vascular relaxation and nitric oxide production;probes with inhibitors and tolerance development.Biochem pharmacol,1993,45;157.
〔2〕Roth A Kulick D.Freidenberger L,et al.Early tolerance to hemodynamic effects of high dose trarsdermal nitroglycerm in responders with severe chronic heart failure.J Am Coll Cardiol,1997,9∶858.
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〔3〕Parker JD,Parker AB,Fanell B,et al.The effects of diuretic therapy on the development of tolerance to nitroglycerin and exercise capacity in patients with chronic stable angin.Circulation,1996,93∶691.
〔4〕M
nzel T.Sayegh H.Freerman BA,et al.Evidence for enhanced vascular superoxide anion production in nitrate tolerance.Anovel mechanism underlying tolerance and cross-tolerance.J Clin Invest,1995,95∶187.
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〔5〕Munzel T,Giaid A,Kurz,et al.Evidence for a role of endothelin 1 and protein kinase C in nitroglycerin tolerance.Pro Natl Acad USA,1995,92∶5244.
〔6〕Mehra A.Shotan A,Ostrazega E.Escalating nitrates dose onercomes early attenuation of hemodynamic effect caused by nitrate tolerance in patients with heart failure.Am Heart J,1995,130∶798.
〔7〕Parker JD,Farrell B,Fenton T,et al.Effects of diuretic therapy on the development of tolerance during continuous therapy with nitroglycerin.J Am Coll cardiol,1992,20∶616.
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〔8〕Unger P,Brekine D,Fontaine J,et al.Interaction between hydralazine and nitroglycerin in vasculare smooth muscle(Abstr).Circulation,1992,86(Suppl 1)∶1.
〔9〕Munzel T,Kurzs,Rajagopalan S,et al.Hydralazine prevents nitroglycerin tolerance by inhibiting activation of a menbrane-bound NADN Oxidase,J Clin Invest,1996,98∶1465.
(收稿:1998-06-22 修回：1999-12-27), 百拇医药
单位：730030 兰州医学院附属第二医院
关键词：
临床内科杂志/990506 硝酸盐类药物的耐药性
在治疗各种心绞痛、心肌梗塞及急、慢性心力衰竭(心衰)中，至今仍无任何一种药物可取代硝酸盐类(Nitrates)的药物特殊地位。它可以扩张外周动脉、静脉、冠状动脉，并具抗血小板聚集和限制左室重构作用。但硝酸盐类药物的耐药性(Nitrate Tolerance,NT)一经出现，治疗作用便告减退或消失。耐药性严重程度与用药的持续时间和剂量成正比，静脉点滴硝酸甘油(NTG)一天便可出现耐药性，连用数日后疗效可完全消失。因此，如何延缓或阻止耐药性的发生，是倍受医生关注的问题。
一、Nitrate的耐药性：一开始使用Nitrate就无血液动力学反应者，叫做Nitrate抵抗。开始用药时有良好的血液动力学效应，随着频繁或持续给予Nitrate,血液动力学效应及抗心肌缺血作用明显减低甚至消失，叫做Nitrate耐药。
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二、Nitrate耐药的表现及耐药特点：过去认为NT只存在于慢性心衰的治疗中，而现在认为在缺血性心脏病治疗中同样存在，其表现主要是：(1)肺循环血量增加减少，肺动脉楔压(PAWP)下降减少；(2)冠脉反应降低，用药后冠脉血流量增加不明显；(3)抗血小板聚集和抗血栓作用减弱。NT特点为交叉耐药；部分耐药而不是完全耐药；NT停药后可迅速恢复；短效制剂在正常剂量时无耐药产生。
三、Nitrate耐药机理及其临床验证
(一)药效动力学变化：目前认为血中亚硝酸异山梨醇酯(ISDN)的持续高水平是NT的原因。进一步研究表明NT是因血管内皮细胞形成一氧化氮(NO)过少所致[1]。
(二)神经内分泌体液学说：Packer认为,应用Nitrate后血管扩张血压下降，压力反射兴奋，激发了神经反射调节，体内儿茶酚胺分泌增多，肾素-血管紧张素活化，血管加压素分泌增多，从而使血管收缩，硝酸酯的扩血管作用被部分抵消，即出现耐药。而Roth等[2]在输注NTG 24小时，对产生或未产生耐药的心衰患者用药前后血浆肾素、肾上腺素、去甲肾上腺素进行测定，结果无任何差异。这些相互矛盾的报道，以及后来人们应用转移酶抑制剂(ACEI)逆转NT的疗效观察表明ACEI并不能改善NT的资料，均说明神经内分泌机理在NT中的作用,是值得怀疑的。
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另有报道，长期应用可发生钠水潴留，毛细血管压力下降而使体液向血管内转移，血容量增加，而使Nitrates对心衰的疗效减退。然而，在对于心衰、心肌梗塞患者应用Nitrate同时加用利尿剂的疗效观察中并未得到利尿剂可改善NT的结论[3]。
(三)巯基或细胞色素P450耗竭学说：Nitrate必须经生物转化和活化才能发生效应，这一过程是通过与巯基发生反应而产生的，其反应产物S-亚硝基硫醇和NO激活鸟苷酸环化酶，此酶促进环磷酸鸟苷(cGMP)形成，cGMP可通过多种机理降低细胞内游离钙并促使收缩蛋白对钙的敏感性降低进而引起血管扩张。因此有人认为,NT是由于疏基耗竭的缘故(巯基耗竭学说)。但当详细地对细胞内疏基分析时，却未显出与耐药有关的疏基耗竭。也有试验发现，疏基供体NAC或蛋氨酸并非都成功地逆转了NT。尽管如此，巯基耗竭假说仍是目前最热门的学说。有人将由于巯基耗竭引起的耐药称为“真性耐药”;而把由于神经内分泌因素所致的耐药称为“假性耐药”。也有人认为神经内分泌激活是动脉血管床耐药的主要机理，而静脉血管床的耐药则归因疏基耗竭。由于细胞色素P450在释放NO的不同氧化过程中起作用,故有人提出“细胞色素P450耗竭”可用来解释NT。
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(四)超氧化物阴离子在耐药中的应用：研究发现[4]在耐药血管中超氧阴离子O-2的水平二倍于非耐药组织。这表明在硝酸盐耐药血管的内皮，确实存在一个O-2产生的主要来源，O-2可迅速抑制NO形成高度活性的过硝酸盐(ONOO-)。ONOO-半衰期更短，有刺激环鸟苷酶作用。用一种脂质体的超氧化歧制剂孵化耐药血管后耐药性可被逆转。
(五)耐药血管对收缩物质的敏感性增加：研究证实，大剂量NTG增加了血管对许多血管收缩剂的敏感性，除交感神经递质(肾上腺素、去甲肾上腺素外，还包括血管紧张素Ⅱ、5-羟色胺、氯化钾)。
实验表明[5]，NTG连续治疗可增加内皮素-1(ET-1)的水平，但机制未明，而局部(自分泌)ET-1可增加血管对以上各种血管收缩物质的敏感性。在对照组的血管上加以ET-1也可显著增加它对AT-Ⅱ、5-羟色胺和氯化钾及儿茶酚胺的收缩反应，这种反应与用NTG连续治疗3天后的活体血管的对收缩物质的高度反应性、敏感性酷似。
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除了ACEI或AT-Ⅱ受体阻滞剂外，ET-1受体阻滞剂也有防止耐药性产生的作用。
预防对抗NT对策及存在的问题
一、补充巯基：目前普遍认为，“巯基耗竭”是NT的关键原因，补充巯基则可能使耐药逆转。然而该疗法仍有争议。使用NAC和蛋氨酸(均为巯基供体)使心衰对NTG耐药部分逆转。但有研究显示蛋氨酸没有这种作用。静滴NTG耐药后再从冠脉内给以NTG引起的冠脉血流增加较未耐药者少，而静脉给予NAC可使冠脉内NTG的作用完全恢复。相反，对口服ISDN产生耐药的患者输以NAC后，运动耐量毫无改善。
二、间歇用药：即提供一个给药间歇以使Nitrate作用机理得以恢复。Packer等最早论证“冲洗间歇”在预防CHF患者发生早期耐药中的重要性，他们在输注NTG 12小时以后，给以12小时间歇，从而预防了连续静注时产生的耐药性。但这种方法亦存在一些问题，1989年Pemots等首先对间歇皮肤NTG制剂在慢性稳定性心绞痛的疗效评价，提出了“零时效应”，即在给药间歇终点时，患者在运动试验时运动耐量较之安慰组更差。这种效应也属于一种“反跳现象”在不稳定性心绞痛和梗塞后心绞痛，连续输注NTG对缓解缺血有效，停药间歇势必使症状复发，不适合间歇给药，CHF患者左室舒张未期压力(LVDEP)和肺毛细血管楔切压(PCWP)是主要血液动力学障碍，停药可使之回到用药前水平，也不适合间歇给药。
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三、逐步升级给药法：即一天的几次给药不是同等剂量，而是逐步加量给药。一系列研究表明该方法可对抗在心肌缺血患者中应有硝酸酯而产生的NT现象。对CHF患者应用亚硝酸异山梨酸醇酯(ISDN)40mg～80mg～120mg,每6小时一次，停药间歇12小时的给药方法，可改善早期NT[6]。但这种方法的价值尚需进一步考察验证。
四、联合用药
(一)Nitrate与ACEI制剂联用：针对NT，Pacher等提出神经内分泌系统被激活的理论，其中RAS兴奋是其中重要因素，故提出应用ACEI可逆转NT，一项有趣的体外试验是含巯基的卡托普利(Catopril)可防止NTG耐药，而不含巯基的依那普利(Enalpril)则不具有这种作用，并认为其实质是提供了巯基。但是目前也有人认为Catopril与硝酸酯之间的作用可通过ACEI的生理效应而起作用，即抑制神经内分泌的激活，而不是提供巯基。因而也有试验发现不含巯基的ACEI制剂也有该作用。目前ACEI逆转或减轻NT机理仍未完全明了。
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(二)与利尿剂联用：长期使用Nitrate可引起血容量增加，故联用利尿剂可改善或对抗NT被理所当然的提出。Susser等应用长效ISDN治疗心绞痛患者，一组联用安慰剂，另一组联用利尿剂，结果显示ISDN+利尿剂组治疗效果较对照组好。然而，Packer前一项研究[7]并未得出利尿剂可改善ISDN的NT，最近研究却显示单独应用利尿剂可提高心绞痛患者运动耐量[3]。这些资料说明血容量增加并非NT的主要原因，特别在CHF患者中如此。
(三)与肼苯哒嗪联用：研究发现，硝酸酯与肼苯哒嗪联用可改善NT。Vuger等[8]解释是由于肼苯哒嗪可增加巯基的利用；另有研究[9]认为肼苯哒嗪可抑制血管超氧化物的产生，但缺乏长期使用有益的报道。
四、与脉导敏(Molsidomine)联用：脉导敏是钾通道的阻滞剂，但血液动力学与硝酸酯类似，但无耐药现象，脉导敏进入机体后，可通过代谢产物sydronimine-1在细胞内直接产生，从而可能避免NT。实际上脉导敏是NO的前体物质，其他NO供体，如Pirsidomine的衍生物C37—3754有持久扩张血管的作用，连续应用未见药效下降。其作用包括使心脏前负荷、室壁张力、心内膜压力降低，从而改善冠心病心内膜下及缺血区心肌血液灌注，该药有可能成为一个重要的研究方向。
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总之，NT是一个普遍的问题，其机制主要与巯基耗竭、神经内分泌激活血管对血管收缩因子敏感度增加、血容量增加、超氧化物干扰等有关，这些因素最终影响了NO水平，提出的改善措施并非完善，但可以使用。关于这方面的问题尚待进一步研究，各种改善耐药的治疗方法最终要看体内NO恢复的程度如何，对NO分泌周期的影响，至今也仍无肯定的结论。
参考文献
〔1〕Chung SJ,Fung HL.Relationship between nitroglycerin-induce vascular relaxation and nitric oxide production;probes with inhibitors and tolerance development.Biochem pharmacol,1993,45;157.
〔2〕Roth A Kulick D.Freidenberger L,et al.Early tolerance to hemodynamic effects of high dose trarsdermal nitroglycerm in responders with severe chronic heart failure.J Am Coll Cardiol,1997,9∶858.
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〔3〕Parker JD,Parker AB,Fanell B,et al.The effects of diuretic therapy on the development of tolerance to nitroglycerin and exercise capacity in patients with chronic stable angin.Circulation,1996,93∶691.
〔4〕M
nzel T.Sayegh H.Freerman BA,et al.Evidence for enhanced vascular superoxide anion production in nitrate tolerance.Anovel mechanism underlying tolerance and cross-tolerance.J Clin Invest,1995,95∶187., 百拇医药
〔5〕Munzel T,Giaid A,Kurz,et al.Evidence for a role of endothelin 1 and protein kinase C in nitroglycerin tolerance.Pro Natl Acad USA,1995,92∶5244.
〔6〕Mehra A.Shotan A,Ostrazega E.Escalating nitrates dose onercomes early attenuation of hemodynamic effect caused by nitrate tolerance in patients with heart failure.Am Heart J,1995,130∶798.
〔7〕Parker JD,Farrell B,Fenton T,et al.Effects of diuretic therapy on the development of tolerance during continuous therapy with nitroglycerin.J Am Coll cardiol,1992,20∶616.
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〔8〕Unger P,Brekine D,Fontaine J,et al.Interaction between hydralazine and nitroglycerin in vasculare smooth muscle(Abstr).Circulation,1992,86(Suppl 1)∶1.
〔9〕Munzel T,Kurzs,Rajagopalan S,et al.Hydralazine prevents nitroglycerin tolerance by inhibiting activation of a menbrane-bound NADN Oxidase,J Clin Invest,1996,98∶1465.
(收稿:1998-06-22 修回：1999-12-27), 百拇医药