结核病化疗的进展
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临床内科杂志 1999年第5期第16卷
作者：肖和平 何国钧
单位：200433 上海市肺科医院
关键词：
临床内科杂志/990502 结核病的化学治疗(化疗)是诸多结核病治疗方法中最为成功的一种方法,是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的治疗发生了划时代的改变,全球结核病疫情由此得以迅速下降。经过40多年的演变、发展,结核病化疗更加趋于完善、有效。
抗结核药物的新药研制
抗结核药物的研究在过去40多年中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物。其中,利福平的问世谱写了新的结核病化疗史,使结核病化疗疗程缩短成为可能。继利福平后,又先后产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物,效果接近或优于利福平,在人体内的半衰期明显延长。尽管这些新衍生物对增殖期结核菌的杀菌活性超过利福平,但对静止期结核菌的灭菌能力则有很大区别。
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一、利福布丁:引人注目的是,耐利福平结核菌株对利福布丁(RBU)的敏感比例高达31%,这使得利福布丁在结核菌产生耐多药的情况下有可能替代利福平。
利福布丁之所以对耐利福平结核菌仍具有活性,是因为它能够干扰DNA的生物合成,有良好的透过细胞壁的能力,使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。但是,由于利福布丁的口服生物利用度(12%～20%)和血清蛋白结合率(仅为利福平的25%)低,利福布丁比同剂量利福平的峰值约低10倍,使其临床应用价值大打折扣。
二、氟喹诺酮类:具有较强抗结核分支杆菌活性的氟喹诺酮类药物主要是其第三代制剂,它的主要优点是:胃肠道易吸收,消除半衰期较长,组织穿透性好,分布容积大,毒副作用相对较小。本类化合物抗菌机制独特,通过抑制细菌旋转酶而使DNA复制受阻,导致DNA降解及细菌死亡。环丙沙星对结核菌的体外活性优于氧氟沙星,但由于有人认为该药在试管内和其它抗结核药物一起应用有拮抗作用,所以临床应用的报道也还不多。相比之下,氧氟沙星被更多地用于结核病的临床治疗。
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氧氟沙星现已成为治疗耐多药结核病的主要药物。我国于1992年开始生产氧氟沙星(奥复星Ofloxacin,Tarivid,DL-8280),对各种细菌的MIC可与日本的同类产品泰利必妥媲美。有研究结果表明,氧氟沙星在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度,而且在巨噬细胞中有同样的MIC。我院采用含有氧氟沙星的化疗方案治疗耐多药肺结核,获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。
左氧氟沙星有可能替代氧氟沙星而成为耐多药结核病的主要治疗药物。1986年开发的左氧氟沙星(Levofloxacin,DR-3355,S-OFLX,LVFX)是L型和D型异构体各占一半的外消旋混合物,为氧氟沙星的光学活性L型异构体,抗菌活性要比D型异构体大8～128倍,其抗人型结核菌的作用是氧氟沙星的2倍。左氧氟沙星口服吸收迅速,服药物1小时血药浓度达3.27 μg/ml,达峰时间1.05±0.17小时。服用左氧氟沙星4小时后痰中药物浓度平均4.44μg/ml,高于同期平均血液药物浓度1.89μg/ml,证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。该药的副反应发生率只有2.77%。
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司帕沙星(Sparfloxacin,AT-4140,SPFX)是现行氟喹诺酮类中抗结核菌活性最高的一个品种。但是它对脑脊液的渗透有限,毒性较高,从而使其在临床上的应用受到了限制。
尽管上述氟喹诺酮类药物具有较好的抗结核作用,但无论如何也比不上利福平。鉴于氟喹诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育,对儿童和孕妇的安全性至今尚未确定,原则上不用于这二类人群。
三、β-内酰胺酶抑制剂:β-内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时,能大大增强这类青霉素的抗结核菌作用。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸(奥格孟汀,augmentin),氨苄西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸(特美汀,Timentin)。值得注意的是,以氨苄西林加丙磺舒的最高血清药物远远高于氨苄西林与克拉维酸联用时对结核菌的MIC90。如单用氨苄西林口服3.5g后的血清峰值为18～22mg/L,加用1g丙磺舒后可上升至25～35mg/L。目前,这类药物的抗结核研究主要限于实验室阶段。
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四、氯法齐明:氯法齐明(氯苯吩嗪,Clofazimine,CFM,B663)可以通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果,对人型和牛型结核菌的MIC为0.1～0.33 μg/ml。当它与β干扰素合用时,可以恢复由结核菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用,从而成为吞噬细胞的激发剂,属于免疫治疗的一部分,已经超出了单纯化疗的范畴。
五、丁胺卡那霉素(Amikacin,AK):丁胺卡那霉素被列入治疗耐多药结核病的主要药物之一。在试管中是一种高效杀菌剂,体外抗结核菌活性高于卡那霉素,对大多数结核菌的MIC约为4～8μg/ml,肌注7.5mg/kg(相当于0.375g/50kg)1小时后平均血峰浓度为21μg/ml。
六、巴龙霉素:巴龙霉素(Paromomycin)是从链霉菌(Streptomyces rimosus)的培养液中获得的一种氨基醣甙类药物,有研究认为它具有抗结核作用。Bates则将其作为一种新的抗结核药物,并用于耐多药结核病。
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七、5-硝基咪唑衍生物:作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性,体外抗结核菌活性优于链霉素,可与异烟肼和利福平相比拟,但尚未应用于临床。
八、其它还有2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲、结核放线菌素-N(Tuberactinomycin-N,TUM-N;Enviomycin,EVM)、Gangamicin(6-环辛氨基-5,8-喹啉醌)、恶唑烷二酮类和氯丙嗪等药物的抗结核作用也在进一步研究之中。
抗结核药物新剂型的开发
一、组合药型:组合药型实质上就是简单地将一顿服用的多种药物罗列在一块药板上,没有复杂的工艺,主要起到方便病人服药的作用,减少因化疗管理不善而造成治疗失败的危险性。
二、复合制剂:抗结核药物的复合制剂包含有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等复合形式,一般是两药复合,也有三药复合,尚未见有三药以上复合的情况。
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复合利福平(脂质利福平,Liporifampin)是杀菌剂加增效剂的代表,是一种脂肪性基质与利福平相结合的新型抗结核药物,这种脂肪性基质能够提高利福平的生物利用度。尽管临床应用结果并没有动物实验那么好,但药用量的确较利福平减少了25%,而且副作用明显减少。
力排肺疾(Dipasic)是众多复合剂中最为成功的一个品种,它是以特殊方法将异烟肼与对氨柳酸分子化学结合、具有增效作用的复合抗结核药物。动物实验结果显示,力排肺疾较同剂量异烟肼的效果高5倍,亦明显高于以物理方式混合的异烟肼加对氨柳酸,而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。力排肺疾的临床应用有二大趋势,一是用于耐药结核病,二是治疗轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是:自从短程化疗问世以来,临床上已很少使用对氨柳酸,可望结核菌对氨柳酸有较好的敏感性;另外,二药分子化学结合而产生增效结果。力排肺疾服用方便,毒副反应少,更适合于儿童结核病患者。
其它复合剂型还有卫非特(Rifater)、卫非宁(Rifinah)和Thiazina(氨硫脲+异烟肼)等,本质上与组合药型类似,但更有助于提高病人的可接受性。
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三、长效制剂:长效抗结核制剂用于临床的已有二个品种,即长效利福平和长效异烟肼。长效利福平即利福喷丁(Rifapentine,DL473,RPE,RPT)投入临床早于长效异烟肼,由于在服用时间不能与其它抗结核药物同步,限制了该药的临床应用,而长效制剂异烟肼控释片的问世使这一问题得到了部分解决。我国以严碧涯教授为首的全国利福喷丁临床协作组使用该药替代利福平对初、复治肺结核病进行了对比研究;每周顿服利福喷丁500～600mg,疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用利福平组相比,疗效一致,未见有严重的药物毒副反应。由于利福喷丁可以每周只给药一次,全疗程总药量减少,便于督导,也易为病家所接受。
对抗结核药物的分类和顺序的认识
长期以来,抗结核药物一直被分为第一线抗结核药物(一线药)和第二线抗结核药物(二线药)。链霉素、异烟肼和对氨柳酸为一线药,其余全部归类于二线药,包括利福平问世后也被作为二线药使用。凡是从未用过抗结核药物的病人均使用一线药物,即所谓的标准化疗方案,当标准化疗失败或细菌对一线药中的二种或二种以上药物耐药时方可使用二线药。在后来的实际应用中,随着新药的出现以及对部分抗结核药物的重新认识(如吡嗪酰胺),逐渐感受到上述观点的不合理性。短程化疗的出台从根本上动摇了上述划分方法,人们按照抗结核药物的效果和使用顺序将其大致分为甲乙丙三类,甲类含异烟肼、利福平、链霉毒和吡嗪酰胺,乙类包括乙胺丁醇,对氨柳酸和氨硫脲,其余归于丙类。甲类和乙类药物一般可以组成许多方案,用于初治病人,即作为第一线药物。丙类常作为复治病人的治疗选择药物,称之为二线药物。二线药效果较差,毒性也较大。
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现行的观念是将异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素和乙胺丁醇等五种药物列为治疗结核病的基础药物。至于氨硫脲,由于其价格低廉,在发展中国家可以考虑作为抗结核的基础药物之一。对氨柳酸则被列入次选药物之中。
用药方法的不断革新
抗结核药物在用药方法上有过三次大的变革,形成了具有一定特色、至今仍在沿用的有顿服法、两阶段用药法和间歇用药法。
两阶段用药法是根据实践经验和科学实验中发现的事实,以及为满足病人需要、在技术上和实施上的要求而提出的。这是一种将化疗全程分为强化和巩固两个治疗阶段的用药方法,又称之为二步治疗。两阶段用药法的理论基础是在强化期抓住结核菌大量繁殖、药物最能发挥杀菌效能的有利时机,采取强有力的化疗方案,尽快地杀死繁殖期菌群,使菌量急剧减少,可防止或减少继发性耐药菌的产生,还有可能杀灭可能存在的原发耐药菌及自然突变耐药菌。在含有利福平的化疗方案中,强化期一般为2个月～3个月,巩固期在4个月～6个月左右。
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与过去的用药方法相比,两阶段用药法的疗效更高、药物的毒副反应更少,费用上更加节省。
抗结核药物的每日多次服药更改为每日药物一次顿服有着理论上的演变过程。每日多次服药的理论依据是,抗结核药物对结核菌的作用与药物在血液中的持续血浓度有关。后来研究则认为,药物杀菌作用不在于经常维持一定水平的药物浓度,而在于短时间较高的高峰血浓度。
每日药物一次顿服的优点不仅在于疗效得到提高,而且药物的毒副反应并未因此增加。但并非所有抗结核药物都可以采用顿服法,对氨柳酸以及大多数第二线药物仍只能每日分次服用,目前可以每日一次给药的主要限于第一线抗结核药物如异烟肼、利福平、乙胺丁醇和链霉素以及少数经静脉用药的第二线药物。
药物的峰血浓度越高,接触结核菌的时间越长,杀菌或抑菌效果越好。
间歇化疗的历史可追溯到本世纪40年代末,大约在1947年就有人就此进行过动物试验,20多年前被试用于临床,真正大面积地铺开应用还是近十年来的事情。Dickinson发现了结核菌的“延缓生长期”,即一部分结核菌被杀死后、另一部分受到抑制而进入延缓生长期。结果后一部分结核菌的繁殖减慢或完全终止,并对药物不敏感,即便是每日给药也不见疗效增加,但渡过此期后结核菌又开始生长繁殖,并恢复对药物的敏感性。以后再次给药又可致一部分结核菌进入延缓生长期,如此周而复始,残存的结核菌可在免疫功能的协调作用下全部被消灭。上述过程为间歇疗法提供了理论依据,亦为临床采用抗结核药物间歇疗法创造了可能性。
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每种药物对结核菌能否产生延缓生长期,决定了该药物是不是适用于间歇使用。
研究结果表明,除氨硫脲外的其它抗结核药物均有不同程度(2～10天)的延缓生长期,其中以链霉素和利福平最好。氨硫脲对结核菌无延缓生长期,故不能将其用于间歇疗法。由于药物的种类、浓度和接触时间不同,其延缓生长期的作用亦有所区别。药物浓度越高,细菌产生延缓生长期所需的药物接触时间也就越短。因此,间歇用药时宜适当提高药物的浓度,但以不产生毒副反应为度。
某些抗结核药物在间歇用药时并不增加药物的剂量,因为增加这些药物的剂量,会导致毒副反应的发生。利福平间歇治疗时的药物毒副反应是增加的,每周一次用药方案为14%～25%,每周二次为7%～11%。大剂量利福平间歇治疗可以产生免疫反应,应予以注意。
间歇疗法主要限于巩固期使用,在强化期实施间歇用药的做法尚不多见。由于快速乙酰化的影响,每周一次用药的疗效低,最好是每周用药二次或者是三次(隔日疗法)。
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化疗方案的优化
在有效的药物出现以前,约50%的结核病患者于2年内死亡,25%转为慢性,25%康复。但自从发现抗结核药物以来,这一情况很快地得到了有效控制。并由单药治疗逐渐发展到多药联合,形成了治疗结核病所特有的化疗方案。
最初的化疗方案多采用异烟肼加链霉素组成,以后又增加了对氨柳酸,产生了防痨界无人不晓的“老三化”标准化疗方案。标准化疗方案可以治愈几乎所有的结核病病人,但疗程太长,一般18个月～24个月。由于疗程长、药物毒副反应多,病人往往难以坚持,最终导致化疗失败。于是,如何缩短疗程就成为人们普遍关注的焦点。
利福平的发现和对吡嗪酰胺的重新认识是缩短化疗疗程的基础。1974年英国医学研究委员会在东非进行了这方面的研究,经过1个月～60个月的随访发现,6个月含链霉素、异烟肼和利福平方案的疗效可与18个月含链霉素、异烟肼、对氨柳酸的标准化疗方案相媲美,复发率前者为3%,后者2.4%。在痰菌阴转时间上,对不同的化疗方案也进行了对比研究。结果是含链霉素、异烟肼、利福平和吡嗪酰胺方案的时间最短。于是,短程化疗应运而生,并在实践中不断成熟、完善,受到世界卫生组织的推崇,最终在全球范围内得以广泛应用,成为控制结核病史上第五个重要的里程碑。
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化疗方案的应用
化疗药物被应用于临床之初,化疗方案的制订五花八门,以个体化为主要特色。随着结核病化疗研究工作的进一步深入和经验的不断积累,结核病的化疗方案逐渐趋向群体化,如最早制订的标准化疗方案和后来制订的短程化疗方案都是很好的范例。目前,世界卫生组织已经出台了一整套经典抗结核化疗方案,并已在世界各地推广使用。只要按照这些经典方案去实施,至少初治肺结核病就有可能达到85%以上的治愈率。
以下介绍几种典型方案。
一、Ⅰ类病人:肺结核涂阳新病例及其它新诊断的重症结核病患者。(1)2EHRZ(SHRZ)/6HE(HT);(2)2EHRZ(SHRZ)/4HR;(3)2EHRZ(SHRZ)/4H3R3;(4)2SHP(E)/10HP(E)*。
〔注:英文字母前数值为需用药月数,英文字母后下角数值为每周用药次数,/前表示强化期,/后表示继续期(或称巩固期)。H=异菸肼,S=链霉素,R=利福平,E=乙胺丁醇,Z=吡嗪酰胺,T=氨硫脲,P=对氨水杨酸。*=不能采用督导用药的地区或个人的推荐方案。〕
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二、Ⅱ类病人:复发涂阳及初治失败。(1)2SHRZE/1HRZE/5H3R3E3;(2)2SHRZE/1HRZE/5HRE;(3)2SHRZE/6HRE(全程隔日用药)。
三、Ⅲ类病人:涂阴肺结核病伴有有限的肺实质累及和肺外结核病(不包括Ⅰ类中考虑的临床型结核)。(1)2HRZ/6HE(HT);(2)2HRZ/2HR;(3)2HRZ/2H3R3;(4)2SHRZ/2H2R2;(5)1SH/11HP(E)*。
四、Ⅳ类病人:慢性结核病。根据药敏试验结果选药,无条件者则终身服用异烟肼。除个别情况外,可以认为慢性结核病例实质上就是耐多药结核病(MDR-TB),在有条件的情况下应该考虑启用第三线化疗方案。见附表。
附表 治疗耐多药结核病的第三线方案 已耐药物
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强化期
继续期
药物
最低用药
时间(月)
药物
用 药
时间(月)
异烟肼
氨基糖甙类*
3
乙硫异烟胺
18
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利福平
乙硫异烟胺
3
氧氟沙星**
18
链霉素
吡嗪酰胺
3
乙胺丁醇
18
氧氟沙星**
3
乙胺丁醇
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3
异烟肼
氨基糖甙类*
3
乙硫异烟胺
18
利福平
乙硫异烟胺
3
氧氟沙星**
18
链霉素
吡嗪酰胺
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3
环丝氨酸△
18
乙胺丁醇
氧氟沙星**
3
环丝氨酸△
3
注:卡那霉素或丁胺卡那霉素,或卷曲霉素。**如果耐受性差的话,每日用药剂量可由800 mg减至400 mg。△如果没有环丝氨酸或其毒性太大,可用对氨柳酸。
在使用第三线化疗方案时必须掌握以下几项基本指征:(1)药敏试验证实患者所感染结核菌至少同时耐H和R;(2)患者正规地使用过第Ⅱ类病人的化疗方案;(3)无药敏试验结果的情况下,第三线化疗方案中至少要含有患者既往从未使用过的三种抗结核药物。
综上所述,利福平等有效抗结核药物的研制成功和短程化疗方案的问世,并没有从根本上控制结核病,结核病在经历了60年代最低谷时期以后于80年代后期和90年代初出现了全球性反弹,耐多药结核病四处泛滥成灾。专家们预言,全世界将在21世纪面临较20世纪50年代中叶更为严峻的结核病疫情。其主要根源之一就是化疗没有很好到位。要想在未来打赢控制结核病这场战役,除了规范结核病化疗和加强化疗的管理外,仍要在抗结核药物和化疗方案上下工夫。研制更为有效、毒副反应少的抗结核病药物,减少方案中的用药品种和数量,进一步缩短化疗疗程,将成为未来结核病化疗的方向。
(收稿:1999-05-13), 百拇医药
单位：200433 上海市肺科医院
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临床内科杂志/990502 结核病的化学治疗(化疗)是诸多结核病治疗方法中最为成功的一种方法,是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的治疗发生了划时代的改变,全球结核病疫情由此得以迅速下降。经过40多年的演变、发展,结核病化疗更加趋于完善、有效。
抗结核药物的新药研制
抗结核药物的研究在过去40多年中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物。其中,利福平的问世谱写了新的结核病化疗史,使结核病化疗疗程缩短成为可能。继利福平后,又先后产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物,效果接近或优于利福平,在人体内的半衰期明显延长。尽管这些新衍生物对增殖期结核菌的杀菌活性超过利福平,但对静止期结核菌的灭菌能力则有很大区别。
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一、利福布丁:引人注目的是,耐利福平结核菌株对利福布丁(RBU)的敏感比例高达31%,这使得利福布丁在结核菌产生耐多药的情况下有可能替代利福平。
利福布丁之所以对耐利福平结核菌仍具有活性,是因为它能够干扰DNA的生物合成,有良好的透过细胞壁的能力,使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。但是,由于利福布丁的口服生物利用度(12%～20%)和血清蛋白结合率(仅为利福平的25%)低,利福布丁比同剂量利福平的峰值约低10倍,使其临床应用价值大打折扣。
二、氟喹诺酮类:具有较强抗结核分支杆菌活性的氟喹诺酮类药物主要是其第三代制剂,它的主要优点是:胃肠道易吸收,消除半衰期较长,组织穿透性好,分布容积大,毒副作用相对较小。本类化合物抗菌机制独特,通过抑制细菌旋转酶而使DNA复制受阻,导致DNA降解及细菌死亡。环丙沙星对结核菌的体外活性优于氧氟沙星,但由于有人认为该药在试管内和其它抗结核药物一起应用有拮抗作用,所以临床应用的报道也还不多。相比之下,氧氟沙星被更多地用于结核病的临床治疗。
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氧氟沙星现已成为治疗耐多药结核病的主要药物。我国于1992年开始生产氧氟沙星(奥复星Ofloxacin,Tarivid,DL-8280),对各种细菌的MIC可与日本的同类产品泰利必妥媲美。有研究结果表明,氧氟沙星在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度,而且在巨噬细胞中有同样的MIC。我院采用含有氧氟沙星的化疗方案治疗耐多药肺结核,获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。
左氧氟沙星有可能替代氧氟沙星而成为耐多药结核病的主要治疗药物。1986年开发的左氧氟沙星(Levofloxacin,DR-3355,S-OFLX,LVFX)是L型和D型异构体各占一半的外消旋混合物,为氧氟沙星的光学活性L型异构体,抗菌活性要比D型异构体大8～128倍,其抗人型结核菌的作用是氧氟沙星的2倍。左氧氟沙星口服吸收迅速,服药物1小时血药浓度达3.27 μg/ml,达峰时间1.05±0.17小时。服用左氧氟沙星4小时后痰中药物浓度平均4.44μg/ml,高于同期平均血液药物浓度1.89μg/ml,证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。该药的副反应发生率只有2.77%。
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司帕沙星(Sparfloxacin,AT-4140,SPFX)是现行氟喹诺酮类中抗结核菌活性最高的一个品种。但是它对脑脊液的渗透有限,毒性较高,从而使其在临床上的应用受到了限制。
尽管上述氟喹诺酮类药物具有较好的抗结核作用,但无论如何也比不上利福平。鉴于氟喹诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育,对儿童和孕妇的安全性至今尚未确定,原则上不用于这二类人群。
三、β-内酰胺酶抑制剂:β-内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时,能大大增强这类青霉素的抗结核菌作用。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸(奥格孟汀,augmentin),氨苄西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸(特美汀,Timentin)。值得注意的是,以氨苄西林加丙磺舒的最高血清药物远远高于氨苄西林与克拉维酸联用时对结核菌的MIC90。如单用氨苄西林口服3.5g后的血清峰值为18～22mg/L,加用1g丙磺舒后可上升至25～35mg/L。目前,这类药物的抗结核研究主要限于实验室阶段。
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四、氯法齐明:氯法齐明(氯苯吩嗪,Clofazimine,CFM,B663)可以通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果,对人型和牛型结核菌的MIC为0.1～0.33 μg/ml。当它与β干扰素合用时,可以恢复由结核菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用,从而成为吞噬细胞的激发剂,属于免疫治疗的一部分,已经超出了单纯化疗的范畴。
五、丁胺卡那霉素(Amikacin,AK):丁胺卡那霉素被列入治疗耐多药结核病的主要药物之一。在试管中是一种高效杀菌剂,体外抗结核菌活性高于卡那霉素,对大多数结核菌的MIC约为4～8μg/ml,肌注7.5mg/kg(相当于0.375g/50kg)1小时后平均血峰浓度为21μg/ml。
六、巴龙霉素:巴龙霉素(Paromomycin)是从链霉菌(Streptomyces rimosus)的培养液中获得的一种氨基醣甙类药物,有研究认为它具有抗结核作用。Bates则将其作为一种新的抗结核药物,并用于耐多药结核病。
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七、5-硝基咪唑衍生物:作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性,体外抗结核菌活性优于链霉素,可与异烟肼和利福平相比拟,但尚未应用于临床。
八、其它还有2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲、结核放线菌素-N(Tuberactinomycin-N,TUM-N;Enviomycin,EVM)、Gangamicin(6-环辛氨基-5,8-喹啉醌)、恶唑烷二酮类和氯丙嗪等药物的抗结核作用也在进一步研究之中。
抗结核药物新剂型的开发
一、组合药型:组合药型实质上就是简单地将一顿服用的多种药物罗列在一块药板上,没有复杂的工艺,主要起到方便病人服药的作用,减少因化疗管理不善而造成治疗失败的危险性。
二、复合制剂:抗结核药物的复合制剂包含有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等复合形式,一般是两药复合,也有三药复合,尚未见有三药以上复合的情况。
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复合利福平(脂质利福平,Liporifampin)是杀菌剂加增效剂的代表,是一种脂肪性基质与利福平相结合的新型抗结核药物,这种脂肪性基质能够提高利福平的生物利用度。尽管临床应用结果并没有动物实验那么好,但药用量的确较利福平减少了25%,而且副作用明显减少。
力排肺疾(Dipasic)是众多复合剂中最为成功的一个品种,它是以特殊方法将异烟肼与对氨柳酸分子化学结合、具有增效作用的复合抗结核药物。动物实验结果显示,力排肺疾较同剂量异烟肼的效果高5倍,亦明显高于以物理方式混合的异烟肼加对氨柳酸,而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。力排肺疾的临床应用有二大趋势,一是用于耐药结核病,二是治疗轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是:自从短程化疗问世以来,临床上已很少使用对氨柳酸,可望结核菌对氨柳酸有较好的敏感性;另外,二药分子化学结合而产生增效结果。力排肺疾服用方便,毒副反应少,更适合于儿童结核病患者。
其它复合剂型还有卫非特(Rifater)、卫非宁(Rifinah)和Thiazina(氨硫脲+异烟肼)等,本质上与组合药型类似,但更有助于提高病人的可接受性。
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三、长效制剂:长效抗结核制剂用于临床的已有二个品种,即长效利福平和长效异烟肼。长效利福平即利福喷丁(Rifapentine,DL473,RPE,RPT)投入临床早于长效异烟肼,由于在服用时间不能与其它抗结核药物同步,限制了该药的临床应用,而长效制剂异烟肼控释片的问世使这一问题得到了部分解决。我国以严碧涯教授为首的全国利福喷丁临床协作组使用该药替代利福平对初、复治肺结核病进行了对比研究;每周顿服利福喷丁500～600mg,疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用利福平组相比,疗效一致,未见有严重的药物毒副反应。由于利福喷丁可以每周只给药一次,全疗程总药量减少,便于督导,也易为病家所接受。
对抗结核药物的分类和顺序的认识
长期以来,抗结核药物一直被分为第一线抗结核药物(一线药)和第二线抗结核药物(二线药)。链霉素、异烟肼和对氨柳酸为一线药,其余全部归类于二线药,包括利福平问世后也被作为二线药使用。凡是从未用过抗结核药物的病人均使用一线药物,即所谓的标准化疗方案,当标准化疗失败或细菌对一线药中的二种或二种以上药物耐药时方可使用二线药。在后来的实际应用中,随着新药的出现以及对部分抗结核药物的重新认识(如吡嗪酰胺),逐渐感受到上述观点的不合理性。短程化疗的出台从根本上动摇了上述划分方法,人们按照抗结核药物的效果和使用顺序将其大致分为甲乙丙三类,甲类含异烟肼、利福平、链霉毒和吡嗪酰胺,乙类包括乙胺丁醇,对氨柳酸和氨硫脲,其余归于丙类。甲类和乙类药物一般可以组成许多方案,用于初治病人,即作为第一线药物。丙类常作为复治病人的治疗选择药物,称之为二线药物。二线药效果较差,毒性也较大。
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现行的观念是将异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素和乙胺丁醇等五种药物列为治疗结核病的基础药物。至于氨硫脲,由于其价格低廉,在发展中国家可以考虑作为抗结核的基础药物之一。对氨柳酸则被列入次选药物之中。
用药方法的不断革新
抗结核药物在用药方法上有过三次大的变革,形成了具有一定特色、至今仍在沿用的有顿服法、两阶段用药法和间歇用药法。
两阶段用药法是根据实践经验和科学实验中发现的事实,以及为满足病人需要、在技术上和实施上的要求而提出的。这是一种将化疗全程分为强化和巩固两个治疗阶段的用药方法,又称之为二步治疗。两阶段用药法的理论基础是在强化期抓住结核菌大量繁殖、药物最能发挥杀菌效能的有利时机,采取强有力的化疗方案,尽快地杀死繁殖期菌群,使菌量急剧减少,可防止或减少继发性耐药菌的产生,还有可能杀灭可能存在的原发耐药菌及自然突变耐药菌。在含有利福平的化疗方案中,强化期一般为2个月～3个月,巩固期在4个月～6个月左右。
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与过去的用药方法相比,两阶段用药法的疗效更高、药物的毒副反应更少,费用上更加节省。
抗结核药物的每日多次服药更改为每日药物一次顿服有着理论上的演变过程。每日多次服药的理论依据是,抗结核药物对结核菌的作用与药物在血液中的持续血浓度有关。后来研究则认为,药物杀菌作用不在于经常维持一定水平的药物浓度,而在于短时间较高的高峰血浓度。
每日药物一次顿服的优点不仅在于疗效得到提高,而且药物的毒副反应并未因此增加。但并非所有抗结核药物都可以采用顿服法,对氨柳酸以及大多数第二线药物仍只能每日分次服用,目前可以每日一次给药的主要限于第一线抗结核药物如异烟肼、利福平、乙胺丁醇和链霉素以及少数经静脉用药的第二线药物。
药物的峰血浓度越高,接触结核菌的时间越长,杀菌或抑菌效果越好。
间歇化疗的历史可追溯到本世纪40年代末,大约在1947年就有人就此进行过动物试验,20多年前被试用于临床,真正大面积地铺开应用还是近十年来的事情。Dickinson发现了结核菌的“延缓生长期”,即一部分结核菌被杀死后、另一部分受到抑制而进入延缓生长期。结果后一部分结核菌的繁殖减慢或完全终止,并对药物不敏感,即便是每日给药也不见疗效增加,但渡过此期后结核菌又开始生长繁殖,并恢复对药物的敏感性。以后再次给药又可致一部分结核菌进入延缓生长期,如此周而复始,残存的结核菌可在免疫功能的协调作用下全部被消灭。上述过程为间歇疗法提供了理论依据,亦为临床采用抗结核药物间歇疗法创造了可能性。
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每种药物对结核菌能否产生延缓生长期,决定了该药物是不是适用于间歇使用。
研究结果表明,除氨硫脲外的其它抗结核药物均有不同程度(2～10天)的延缓生长期,其中以链霉素和利福平最好。氨硫脲对结核菌无延缓生长期,故不能将其用于间歇疗法。由于药物的种类、浓度和接触时间不同,其延缓生长期的作用亦有所区别。药物浓度越高,细菌产生延缓生长期所需的药物接触时间也就越短。因此,间歇用药时宜适当提高药物的浓度,但以不产生毒副反应为度。
某些抗结核药物在间歇用药时并不增加药物的剂量,因为增加这些药物的剂量,会导致毒副反应的发生。利福平间歇治疗时的药物毒副反应是增加的,每周一次用药方案为14%～25%,每周二次为7%～11%。大剂量利福平间歇治疗可以产生免疫反应,应予以注意。
间歇疗法主要限于巩固期使用,在强化期实施间歇用药的做法尚不多见。由于快速乙酰化的影响,每周一次用药的疗效低,最好是每周用药二次或者是三次(隔日疗法)。
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化疗方案的优化
在有效的药物出现以前,约50%的结核病患者于2年内死亡,25%转为慢性,25%康复。但自从发现抗结核药物以来,这一情况很快地得到了有效控制。并由单药治疗逐渐发展到多药联合,形成了治疗结核病所特有的化疗方案。
最初的化疗方案多采用异烟肼加链霉素组成,以后又增加了对氨柳酸,产生了防痨界无人不晓的“老三化”标准化疗方案。标准化疗方案可以治愈几乎所有的结核病病人,但疗程太长,一般18个月～24个月。由于疗程长、药物毒副反应多,病人往往难以坚持,最终导致化疗失败。于是,如何缩短疗程就成为人们普遍关注的焦点。
利福平的发现和对吡嗪酰胺的重新认识是缩短化疗疗程的基础。1974年英国医学研究委员会在东非进行了这方面的研究,经过1个月～60个月的随访发现,6个月含链霉素、异烟肼和利福平方案的疗效可与18个月含链霉素、异烟肼、对氨柳酸的标准化疗方案相媲美,复发率前者为3%,后者2.4%。在痰菌阴转时间上,对不同的化疗方案也进行了对比研究。结果是含链霉素、异烟肼、利福平和吡嗪酰胺方案的时间最短。于是,短程化疗应运而生,并在实践中不断成熟、完善,受到世界卫生组织的推崇,最终在全球范围内得以广泛应用,成为控制结核病史上第五个重要的里程碑。
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化疗方案的应用
化疗药物被应用于临床之初,化疗方案的制订五花八门,以个体化为主要特色。随着结核病化疗研究工作的进一步深入和经验的不断积累,结核病的化疗方案逐渐趋向群体化,如最早制订的标准化疗方案和后来制订的短程化疗方案都是很好的范例。目前,世界卫生组织已经出台了一整套经典抗结核化疗方案,并已在世界各地推广使用。只要按照这些经典方案去实施,至少初治肺结核病就有可能达到85%以上的治愈率。
以下介绍几种典型方案。
一、Ⅰ类病人:肺结核涂阳新病例及其它新诊断的重症结核病患者。(1)2EHRZ(SHRZ)/6HE(HT);(2)2EHRZ(SHRZ)/4HR;(3)2EHRZ(SHRZ)/4H3R3;(4)2SHP(E)/10HP(E)*。
〔注:英文字母前数值为需用药月数,英文字母后下角数值为每周用药次数,/前表示强化期,/后表示继续期(或称巩固期)。H=异菸肼,S=链霉素,R=利福平,E=乙胺丁醇,Z=吡嗪酰胺,T=氨硫脲,P=对氨水杨酸。*=不能采用督导用药的地区或个人的推荐方案。〕
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二、Ⅱ类病人:复发涂阳及初治失败。(1)2SHRZE/1HRZE/5H3R3E3;(2)2SHRZE/1HRZE/5HRE;(3)2SHRZE/6HRE(全程隔日用药)。
三、Ⅲ类病人:涂阴肺结核病伴有有限的肺实质累及和肺外结核病(不包括Ⅰ类中考虑的临床型结核)。(1)2HRZ/6HE(HT);(2)2HRZ/2HR;(3)2HRZ/2H3R3;(4)2SHRZ/2H2R2;(5)1SH/11HP(E)*。
四、Ⅳ类病人:慢性结核病。根据药敏试验结果选药,无条件者则终身服用异烟肼。除个别情况外,可以认为慢性结核病例实质上就是耐多药结核病(MDR-TB),在有条件的情况下应该考虑启用第三线化疗方案。见附表。
附表 治疗耐多药结核病的第三线方案 已耐药物
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强化期
继续期
药物
最低用药
时间(月)
药物
用 药
时间(月)
异烟肼
氨基糖甙类*
3
乙硫异烟胺
18
, http://www.100md.com
利福平
乙硫异烟胺
3
氧氟沙星**
18
链霉素
吡嗪酰胺
3
乙胺丁醇
18
氧氟沙星**
3
乙胺丁醇
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3
异烟肼
氨基糖甙类*
3
乙硫异烟胺
18
利福平
乙硫异烟胺
3
氧氟沙星**
18
链霉素
吡嗪酰胺
, http://www.100md.com
3
环丝氨酸△
18
乙胺丁醇
氧氟沙星**
3
环丝氨酸△
3
注:卡那霉素或丁胺卡那霉素,或卷曲霉素。**如果耐受性差的话,每日用药剂量可由800 mg减至400 mg。△如果没有环丝氨酸或其毒性太大,可用对氨柳酸。
在使用第三线化疗方案时必须掌握以下几项基本指征:(1)药敏试验证实患者所感染结核菌至少同时耐H和R;(2)患者正规地使用过第Ⅱ类病人的化疗方案;(3)无药敏试验结果的情况下,第三线化疗方案中至少要含有患者既往从未使用过的三种抗结核药物。
综上所述,利福平等有效抗结核药物的研制成功和短程化疗方案的问世,并没有从根本上控制结核病,结核病在经历了60年代最低谷时期以后于80年代后期和90年代初出现了全球性反弹,耐多药结核病四处泛滥成灾。专家们预言,全世界将在21世纪面临较20世纪50年代中叶更为严峻的结核病疫情。其主要根源之一就是化疗没有很好到位。要想在未来打赢控制结核病这场战役,除了规范结核病化疗和加强化疗的管理外,仍要在抗结核药物和化疗方案上下工夫。研制更为有效、毒副反应少的抗结核病药物,减少方案中的用药品种和数量,进一步缩短化疗疗程,将成为未来结核病化疗的方向。
(收稿:1999-05-13), 百拇医药