过量类固醇激素应用对于骨骼系统的毒、副作用
作者：李 雄 袁 浩(指导)
单位：广州中医药大学第一附属医院全国中医髋病治疗中心 广东 广州 510405
关键词：美国醇激素；骨骼系统；毒性
中国中医骨伤科990529 中图分类法：R681 文献标识码：A 文章编号：1005-0205(1999)05-0058-03
激素在医学上被定义为凡由内分泌腺分泌的具有生物活性的物质。根据激素的化学本质把激素分两大类。一类是类固醇激素，另一类是含氮化合物。激素具有特异性、高效能和互相制约三个特性。激素对于某些器官、腺体和细胞，甚至分子都具有选择性作用。它对于机体的主要作用体现在三个方面：(1)协助维持机体内环境的相对恒定，如调节糖、脂肪、蛋白质、电解质和水在体内的代谢过程；(2)协助调节生长发育以及衰老过程；(3)调节神经系统。[1]
, http://www.100md.com
有关激素的作用原理，在很多细节上还不完全清楚。[2]类固醇激素和含氮激素的作用原理是截然不同的。类固醇激素随血流到达靶细胞后即通过细胞膜进入细胞，与胞浆中的一种特异蛋白——受体结合，形成“激素——受体复合物”，这种复合物进入细胞核内，可影响核糖核酸和蛋白质的合成，从而发挥其独具的生理效应。[1]
激素过量应用对于骨骼、运动系统产生的毒、副作用与激素对人体全身的影响是密不可分的。目前已经基本清楚的激素的副作用包括有使人体的代谢(包括糖代谢、脂代谢、蛋白质代谢和水盐代谢)产生紊乱，内分泌(垂体肾上腺皮质轴心抑制、性腺、甲状腺)紊乱，感染以及对神经、消化、血液、运动等诸多系统产生不良影响。对骨骼运动系统的毒、副作用较多表现为无菌性的骨、关节坏死，骨质疏松，异位骨化及自发性跟腱断裂等等。[3]
激素对骨骼系统的不良作用主要通过破坏骨骼血液循环系统，影响骨细胞、成骨细胞、破骨细胞活性以及导致骨的代谢功能紊乱等几个方面来实现的。目前对于激素性股骨头缺血性坏死的许多假设与推测都建立在脂质代谢紊乱这一学说的基础上。[4]
, 百拇医药
1 过量激素应用导致全身的脂质代谢紊乱常常表现为脂肪异常分布和堆积，高脂血症和脂肪肝。高脂血症和Ⅳ型高脂血症产生以后，使血清中的胆固醇轻度增高，甘油三脂显著增高，产生脂肪肝与脂肪栓子，脂肪栓子随血流流动在骨骼中的小血管内使之发生栓塞，使血流中断而致骨坏死。[5]
Jones等在临床病人的肝脏和坏死的股骨头内发现了小血管内有大量的脂肪栓子。栓子位于终末动脉，也可以因为血管压力通过毛细血管而进入小静脉一侧。[6]Kawai[1]，Hirohata等认为脂肪球特别易栓塞于软骨下区的低压终端毛细血管床，有的也认为血管内脂肪滴易于附着于终末动脉管壁上，由于血流的压力，使脂肪变形，压缩嵌入更细小的动脉内。由于骨内血管通道恒定，血管舒缩性受骨组织的限制而失去代偿功能，导致这些血管阻塞，从而引起血管供应区域的骨组织缺血和坏死。这是由于脂质代谢紊乱在血管内产生脂滴而使血液循环受阻。另一方面，Hungerford[8]等发现高脂血症后出现骨髓内脂肪细胞肥大，脂肪组织增生，逐渐压迫和取代骨髓，从而从血管外面压迫血管，使管腔变窄而使血液循环受阻。
, http://www.100md.com
2 长期大量激素应用对骨骼的血液循环系统的直接损害
2.1 过量激素应用对血管壁结构的损害
2.1.1 过量激素应用能够对血管平滑肌细胞产生毒性作用 长期大量应用糖皮质类固醇激素可促进蛋白质分解和加速糖原异生，增加脂肪沉着，阻碍胶原蛋白和弹性蛋白的生物合成，使血管壁支持力减弱而破裂出血。如果血管组织有损害后再应用激素将加重这一病理过程。[9]
血管壁的损害与髓腔内出血，许多学者已经对此有所报道。Satio等研究了早期骨坏死的血管病理变化，报道髓腔出血和血管壁的损害可能是股骨头缺血性坏死的本质机理。[10] Matsui应用马血清+激素造成股骨头坏死，发现了血管壁出现了中膜变性，平滑肌细胞的消失，内层弹力膜的断裂，以及坏死骨髓动脉纤维细胞增生，髓腔内出现了新鲜或陈旧性的出血痕迹。[11]Ohozono等认为骨内动脉和小动脉由于激素应用或嗜酒而引起损害，加上机械压力作用下将导致血管壁的进一步损害，血管壁的损害最终导致了动脉血供的破坏，使股骨头缺血而坏死。[12]
, 百拇医药
2.1.2 过量激素应用而使血管内皮细胞损害、内皮增生
长期大量皮质类固醇激素使用后可引起体内高脂血症，脂肪分解，血中游离脂肪酸增多，同时合并血内和骨内前列腺素E2增多，导致骨内小血管炎症，内皮细胞损害、内皮增生。[13]此外，坏死细胞释放的氧自由基对内皮细胞膜的脂质氧化反应也有栓塞作用。[14]
Matsui的实验证实了这些变化，并且探测出这些变化出现在直径为70～250um的小动脉中。[11]Yamamoto 和sugioka[15]通过对内毒素加激素造成家兔典型的骨坏死模型中，认为过量激素导致了内皮细胞损伤，从而使血管内微血栓形成，阻塞血流，使组织缺血而发生坏死。血管内皮损伤以后，容易发生血栓形成，他们认为血栓形成途径主要是通过①抗血栓功能减弱和消失；②止血功能的充分表达来完成的。
2.1.3 过量皮质类固醇激素对血管收缩活性的影响
, 百拇医药
糖皮质类固醇激素能使去甲肾上腺素发挥收缩血管的作用，从而使血液中五羟色胺、血栓因子A2浓度升高，内皮因子或前列腺素降低或使内皮衍生自由因子升高，从而可以使血管管腔收缩变窄，使血流减慢，这种状态将有助于血栓形成。另外Ficat和Ar1et[16]认为由于骨内静脉丛的运动性麻痹而导致静脉血的广泛瘀积，或由于神经反射作用失常，毛细血管前括约肌收缩使得动脉血短路直接进入静脉，不经过微循环，致使组织缺血。
2.2 长期大量激素对血液粘稠度的影响
2.2.1 长期大量的皮质类固醇激素能使全身凝血机能亢进，抗凝血因子(抗血栓因子Ⅲ，肝素因子Ⅱ，血栓调节因子，C蛋白，S蛋白)和二次因于纤维蛋白溶解减少。
2.2.2 长期大量的激素应用能促进垂体分泌脂质动员激素，使血液中的胆固醇，磷脂和总脂酸增加，同时可使血中红细胞和血小板增多，并可促进血小板生成和释放血栓素(TXA2)，使血小板聚集活性增加，增加了血液的凝固性，促进血栓形成。
, 百拇医药
许多学者就此问题专门展开了一些研究。付志厚[17]等对41例股骨头坏死患者的实验室检查结果显示血小板粘附率增高率达87.1%，血小板聚集率明显提高，证明了激素性股骨头坏死的发生与血液性质的变化是密切相关的。李喜东[18]等在实验中发现，随激素使用的时间延长，小静脉和毛细血管内血流呈泥沙状流动，可见红细胞聚集现象，血液粘稠度随之升高。认为激素可以使血中纤维蛋白原的含量升高，由于纤维蛋白原在血液中形成网状结构，加之红细胞聚集，使血液粘度增加，并刺激血小板大量生成，凝血力增强，微循环灌注量的下降，导致股骨头坏死的发生。
综上所述，长期大量的激素应用对骨内血液循环系统造成的损害在激素性股骨头坏死的发病机制中占着重要的地位，因此许多假设与学说都围绕着这一过程。如Jones[19]认为激素性股骨头缺血性坏死缘于血管内凝血，其机理是由于骨髓内脂肪细胞代谢紊乱与形态学发生改变，终未血管被栓塞，血管内皮细胞受到损害，前列腺素E2(PGE2)和血栓素A2(TXA2)升高引起血小板活性增加，从而使血管栓塞或使血管破裂出血。郑召民、董天华[15]的实验表明应用内毒素和激素造成血栓前状态，引起高凝，纤溶下降和内皮细胞损伤，从而形成骨内微血栓，导致缺血引起骨髓和骨坏死。总之，骨内血液循环系统的破坏使骨细胞失去了赖以生存的内外环境而致骨坏死这应该是一条比较合理的作用途径。
, 百拇医药
2.3 长期大剂量激素应用对骨细胞的影响
2.3.1 大剂量糖皮质激素对骨细胞的生长和DNA的合成均显明显的抑制作用。
2.3.2 骨细胞特殊的物质转输方式：
骨细胞最大的特征是其胞浆突起在骨小管内伸展到基质中，将相邻的骨细胞连在一起，并通过邻近骨表面骨细胞的胞浆突起和骨小管，使骨细胞及其网状结构和骨表面细胞相连，[20，21]细胞外转输系统即陷窝—骨小管—陷窝，是骨组织通向外界的唯一可能途径，深埋于骨组织内的骨细胞正是通过这些突起和微管系统来运输代谢产物。[22]因此这样的结构使得骨细胞很容易受到外界条件变化的影响。
Moran认为骨细胞的脂肪变性是股骨头坏死的首要因素，实际上就是讲骨细胞的脂肪变性是骨细胞坏死的首要因素。王坤正认为骨细胞发生脂肪变性和坏死与股骨头微循环有效灌注明显减少有密切关系。骨细胞当外环境发生改变时，如高脂血症，缺氧等，骨细胞很容易受到影响，血脂升高，进入骨细胞体内交换的脂质相应增多，当脂质进入骨细胞的速度超过了其代谢速度时，脂质即可在细胞内堆积而损伤骨细胞。[23]Kaiwai[24]等及周谋望等认为脂滴是由饱和脂肪酸组成的甘油三酯，多个脂滴会逐渐融合成大的脂滴，引起骨细胞内的“占位性病变”。出现细胞核受压，边聚，使细胞器功能受到干扰。进而引起核固缩，裂解，至细胞死亡。至于高脂血症情况下，脂质怎样进入骨细胞内，其确切的机理有几种推测[26]：①脂肪在骨细胞表面分解成细小的脂肪酸及甘油分子，小分子可直接穿过细胞膜而进入胞质，然后再合成镜下所见的脂滴。②大分子脂肪直接由细膜包裹吞噬入胞质，此时脂肪滴外应可以看到胞膜。③细胞内进行脂质代谢的细胞器功能及脂质清除功能障碍而导致胞质内脂肪堆积。
, 百拇医药
2.4 长期大量激素对成骨细胞的影响
美国Virginia大学医学院Cui等运用脂肪染色和分子杂交技术，观察激素对培养的成骨细胞的作用。结果表明激素能使骨髓和成骨细胞发生脂肪变。据此认为成骨细胞脂肪化不仅增加了骨髓脂肪体积，而且影响新骨形成，伴随骨内压升高，血流灌注减少，从而造成骨缺血和骨坏死。[27]
2.5 长期大量激素应用对骨代谢的影响
长期大量激素应用从以下几个方面对骨代谢产生影响：①反馈性地抑制垂体生长激素的释放，对破骨细胞功能有刺激促进作用，成骨细胞减少，活力降低。②通过对抗维生素D的作用，使肠道吸收钙减少和尿钙排出量增加。④增加蛋白质分解代谢，减少粘多糖元合成，增加钙和磷酸盐的排泄，导致骨基质减少而形成骨质疏松。[3]Wang认为长期应用皮质激素可以引起骨质疏松，在人和动物实验中均已看到。[28]Frost曾假设股骨头负重区反复发作的微少骨折又将导致大量的微血管损害，导致了骨小梁碎裂和修复不良，最后导致骨缺血与坏死。这个假设被Laurent et的研究所证实。[29，30]
, 百拇医药
基于上述过量激素对于骨骼系统中血液循环系统、骨细胞、骨代谢的影响，激素性股骨头缺血性坏死的真正发病机理应该与上述几个环节密不可分。至于目前仍存在的一些现象与假设，如静脉瘀滞、骨内压增高等等，均是股骨头缺血性坏死过程中的一些中间环节。Larson等早在1938年就报道了骨内压与骨坏死有较密切的关系。邵光湘等认为激素首先使髓内静脉瘀滞，引起骨内高压，导致髓内微循环减少，骨髓组织缺氧、水肿，血液渗出，加重微循环障碍，最终骨细胞缺血坏死。Wang实验也证明；长期使用激素时，髓脂细胞大量增殖，使股骨头髓内压由25mmH2O上升至60mmH2O，股骨头供血量明显减少。[28]Hungerford等发现，高脂血症后，出现骨髓内脂肪细胞肥大，脂肪组织增生，逐渐压迫和取代红骨髓。[8]wang在实验中观察到仅脂肪细胞的肥大就能增加髓内脂肪体积的25～28%。这样，在骨髓有限的空间内，必然造成髓内压力增高。髓内造影可见造影剂明显延迟或瘀滞现象。瘀血可引起髓内组织肿胀、渗液、出血而加重髓内高压并形成恶性循环。髓内静脉压升高，使动静脉压差缩小，直接影响骨组织内动脉血供，而导致股骨头缺血而发生坏死。[28]刘尚礼从临床与动物实验上证明小儿股骨头缺血性坏死股骨头、颈骨内压增高和静脉回流障碍是发病机理的关键。[31]
, 百拇医药
作者认为，骨内高压、静脉瘀滞等现象在激素性股骨头坏死的发病过程中确确实实发生了，这是一个不争的事实。但是从激素作用的各种方式与机理来看，这些现象不可能是激素作用的直接后果与根本原因，而是激素性股骨头缺血性坏死发病过程中的一些中间环节。但这些环节与现象的出现又反过来加重了骨坏死的进程，这一恶性循环使得股骨头朝着坏死方向一步步进行着变化，直至坏死。
目前随着细胞离体培养与分子杂交技术的成熟，各个种类的细胞均能在体外进行培养与实验，因此我们能够有机会从细胞分子水平深入研究激素对成骨细胞、血管内皮细胞、各个种类的血细胞等的作用机理，再综合各方面的作用，结合在股骨头缺血性坏死过程中出现的一些现象，可以逐步完全研究清楚激素性股骨头缺血性坏死的发病机理。
作者简介：李雄(1970-)，男(汉族)，湖南省新化市人，博士研究生。
参考文献
, 百拇医药
[1] 王瑞玢.激素应用300问.人民卫生出版社，1985，5：1～3
[2] 束怀德.甾体激素药理学.人民卫生出版社，1982，5：97
[3] 严发敏.激素及其副作用.同济大学出版社，1992，2：297
[4] Hunerlord D S,Lennox D W.The importance of increased intraosseous pressure in the development of osteonecrosis of the femoral head.Clin North America,1985,16(4):635
[5] Fiser D E,Bickel W H.Corticosteroid-induced avascular necrosis:a clinical study of seventy-seven patients.J Bone Joint Surg,1971:53-A:959
, 百拇医药
[6] Jones J P.Intravascular coagulation and osteonecrosis Clin Orthop,1992,277:41
[7] Kawai K,Tamaki A.Steroid-induced accumulation of lipid in osteocytes of the rabbits femoral head.J Bone Joint Surg(Am),1985,67:755
[8] Hungerford D S.Pathogenetic consideration in ischemic necrosis of bone.The Canadian Journal of Surgery,1981,24:583
[9] Satios.Ohozono,Keiro ono.Early arteeriopathy and postulated pathogenesis of osteonecrosis of the femoral head.Clin Orthop,1992,277:98～110
, 百拇医药
[10] Satios,et al.Intramedullary haemorrhage as a possible cause of avascular necrosis of the femoral head.J Bone Joint Surg(Br),1987,69:346
[11] Matsui,Satio,Ohozono,et al.Experimental Steroid-induced osteonecrosis in adult rabbits with hypersensitivity vasculitis.Clin Orthop,1992,277:61～72
[12] Ohozono,Takaoka,Saito,et al.Intraosseous arterial architecture in nontraumatic avascular necrosis of the femoral head.Clin Orthop,1992,277:79～88
, http://www.100md.com
[13] Jones J P.Intravascular coagulation and osteonecrosis.Clin Orthop,1992,277:98
[14] Darrell E,William H.Corticosteroid-induced avascular necrosis.J Bone Joint Surg(Am),1971,53:859
[15] 郑召民，董天华.第七届国际骨坏死会议纪要.中华骨科杂志，1997，11：725～726
[16] Ficat R P.Ischemia and necrosis of bone,chaper I,William and Wilkins,Baltimore,1980:1
[17] 付志厚，潭顼玲，王本堂，等.股骨头缺血性坏死患者的实验室检查结果分析.山东医药，1995，5：20～21
, http://www.100md.com
[18] 李喜东，范力军，李国力，等.介入治疗激素性股骨头坏死的实验研究.中华放射学杂志，1998，1：32～35
[19] Jones J P.Etiology and Pathogenesis of osteonecrosis.中华骨科杂志，1994，14：153
[20] Buckwalter J A.Glimcher M J.Cooper R R,et al.J Bone Joint Surg(Am),1995,77(8):1256～1275
[21] Kiaer T.ACTA Orthop Scand,1994,257(2 suppl):1～41
[22] 张先龙，戴克戎.骨细胞及其骨代谢功能.国外医学*创伤与外科基本问题分册，1997，18(3)：158～161
, 百拇医药
[23] 王坤正，杨万石，王春生，等.特发性股骨头缺血性坏死早期细胞学超微结构改变的实验研究.中华矫形外科杂志，1996，1：51
[24] Kawai K,Tamaki A,Hirohata K.Steroid-induced accumulation of lipid in the osteocytos of the rabbits femoral head.J Bone Joint Surg(Am),1985,67:755～757
[25] 周谋望，秦建中，朱盛修.激素导致股骨头骨细胞损害的研究.中华实验外科杂志，1994，11：89～90
[26] Jones J P.Fat embolism and osteonecrosis.orthop Clinic North(Am),1985,16:595
[27] Q Cui,GJ,Wang,et al.Steroid-induced adipogenesis in a pluripotential cell line frome bone marrow.J Bone Joint Surg(Am),1997,7:1054～1063
, 百拇医药
[28] Wang,GJ,Fat-cell changes as a mechanism of avascular necrosis on the femoral head in cortison-treated rabbits.J Bone Joint Surg(Am),1997,59:729
[29] Frost H M.The etiodynamics of aspetic necrosis of the femoral head.N.I.H.Bethesda.Maryland,1965,393
[30] Wang,Dughman,Reger.the effect of core decompression on femoral head flow in steroid-induced avascular necrosis of the femoral head.J Bone Joint Surg(Am),1985,67:121
[31] 刘尚礼.Legg-Perthes病股骨头坏死机理的研究.广州医药，1994，3：57
收稿日期：1999-01-20, 百拇医药
单位：广州中医药大学第一附属医院全国中医髋病治疗中心 广东 广州 510405
关键词：美国醇激素；骨骼系统；毒性
中国中医骨伤科990529 中图分类法：R681 文献标识码：A 文章编号：1005-0205(1999)05-0058-03
激素在医学上被定义为凡由内分泌腺分泌的具有生物活性的物质。根据激素的化学本质把激素分两大类。一类是类固醇激素，另一类是含氮化合物。激素具有特异性、高效能和互相制约三个特性。激素对于某些器官、腺体和细胞，甚至分子都具有选择性作用。它对于机体的主要作用体现在三个方面：(1)协助维持机体内环境的相对恒定，如调节糖、脂肪、蛋白质、电解质和水在体内的代谢过程；(2)协助调节生长发育以及衰老过程；(3)调节神经系统。[1]
, http://www.100md.com
有关激素的作用原理，在很多细节上还不完全清楚。[2]类固醇激素和含氮激素的作用原理是截然不同的。类固醇激素随血流到达靶细胞后即通过细胞膜进入细胞，与胞浆中的一种特异蛋白——受体结合，形成“激素——受体复合物”，这种复合物进入细胞核内，可影响核糖核酸和蛋白质的合成，从而发挥其独具的生理效应。[1]
激素过量应用对于骨骼、运动系统产生的毒、副作用与激素对人体全身的影响是密不可分的。目前已经基本清楚的激素的副作用包括有使人体的代谢(包括糖代谢、脂代谢、蛋白质代谢和水盐代谢)产生紊乱，内分泌(垂体肾上腺皮质轴心抑制、性腺、甲状腺)紊乱，感染以及对神经、消化、血液、运动等诸多系统产生不良影响。对骨骼运动系统的毒、副作用较多表现为无菌性的骨、关节坏死，骨质疏松，异位骨化及自发性跟腱断裂等等。[3]
激素对骨骼系统的不良作用主要通过破坏骨骼血液循环系统，影响骨细胞、成骨细胞、破骨细胞活性以及导致骨的代谢功能紊乱等几个方面来实现的。目前对于激素性股骨头缺血性坏死的许多假设与推测都建立在脂质代谢紊乱这一学说的基础上。[4]
, 百拇医药
1 过量激素应用导致全身的脂质代谢紊乱常常表现为脂肪异常分布和堆积，高脂血症和脂肪肝。高脂血症和Ⅳ型高脂血症产生以后，使血清中的胆固醇轻度增高，甘油三脂显著增高，产生脂肪肝与脂肪栓子，脂肪栓子随血流流动在骨骼中的小血管内使之发生栓塞，使血流中断而致骨坏死。[5]
Jones等在临床病人的肝脏和坏死的股骨头内发现了小血管内有大量的脂肪栓子。栓子位于终末动脉，也可以因为血管压力通过毛细血管而进入小静脉一侧。[6]Kawai[1]，Hirohata等认为脂肪球特别易栓塞于软骨下区的低压终端毛细血管床，有的也认为血管内脂肪滴易于附着于终末动脉管壁上，由于血流的压力，使脂肪变形，压缩嵌入更细小的动脉内。由于骨内血管通道恒定，血管舒缩性受骨组织的限制而失去代偿功能，导致这些血管阻塞，从而引起血管供应区域的骨组织缺血和坏死。这是由于脂质代谢紊乱在血管内产生脂滴而使血液循环受阻。另一方面，Hungerford[8]等发现高脂血症后出现骨髓内脂肪细胞肥大，脂肪组织增生，逐渐压迫和取代骨髓，从而从血管外面压迫血管，使管腔变窄而使血液循环受阻。
, http://www.100md.com
2 长期大量激素应用对骨骼的血液循环系统的直接损害
2.1 过量激素应用对血管壁结构的损害
2.1.1 过量激素应用能够对血管平滑肌细胞产生毒性作用 长期大量应用糖皮质类固醇激素可促进蛋白质分解和加速糖原异生，增加脂肪沉着，阻碍胶原蛋白和弹性蛋白的生物合成，使血管壁支持力减弱而破裂出血。如果血管组织有损害后再应用激素将加重这一病理过程。[9]
血管壁的损害与髓腔内出血，许多学者已经对此有所报道。Satio等研究了早期骨坏死的血管病理变化，报道髓腔出血和血管壁的损害可能是股骨头缺血性坏死的本质机理。[10] Matsui应用马血清+激素造成股骨头坏死，发现了血管壁出现了中膜变性，平滑肌细胞的消失，内层弹力膜的断裂，以及坏死骨髓动脉纤维细胞增生，髓腔内出现了新鲜或陈旧性的出血痕迹。[11]Ohozono等认为骨内动脉和小动脉由于激素应用或嗜酒而引起损害，加上机械压力作用下将导致血管壁的进一步损害，血管壁的损害最终导致了动脉血供的破坏，使股骨头缺血而坏死。[12]
, 百拇医药
2.1.2 过量激素应用而使血管内皮细胞损害、内皮增生
长期大量皮质类固醇激素使用后可引起体内高脂血症，脂肪分解，血中游离脂肪酸增多，同时合并血内和骨内前列腺素E2增多，导致骨内小血管炎症，内皮细胞损害、内皮增生。[13]此外，坏死细胞释放的氧自由基对内皮细胞膜的脂质氧化反应也有栓塞作用。[14]
Matsui的实验证实了这些变化，并且探测出这些变化出现在直径为70～250um的小动脉中。[11]Yamamoto 和sugioka[15]通过对内毒素加激素造成家兔典型的骨坏死模型中，认为过量激素导致了内皮细胞损伤，从而使血管内微血栓形成，阻塞血流，使组织缺血而发生坏死。血管内皮损伤以后，容易发生血栓形成，他们认为血栓形成途径主要是通过①抗血栓功能减弱和消失；②止血功能的充分表达来完成的。
2.1.3 过量皮质类固醇激素对血管收缩活性的影响
, 百拇医药
糖皮质类固醇激素能使去甲肾上腺素发挥收缩血管的作用，从而使血液中五羟色胺、血栓因子A2浓度升高，内皮因子或前列腺素降低或使内皮衍生自由因子升高，从而可以使血管管腔收缩变窄，使血流减慢，这种状态将有助于血栓形成。另外Ficat和Ar1et[16]认为由于骨内静脉丛的运动性麻痹而导致静脉血的广泛瘀积，或由于神经反射作用失常，毛细血管前括约肌收缩使得动脉血短路直接进入静脉，不经过微循环，致使组织缺血。
2.2 长期大量激素对血液粘稠度的影响
2.2.1 长期大量的皮质类固醇激素能使全身凝血机能亢进，抗凝血因子(抗血栓因子Ⅲ，肝素因子Ⅱ，血栓调节因子，C蛋白，S蛋白)和二次因于纤维蛋白溶解减少。
2.2.2 长期大量的激素应用能促进垂体分泌脂质动员激素，使血液中的胆固醇，磷脂和总脂酸增加，同时可使血中红细胞和血小板增多，并可促进血小板生成和释放血栓素(TXA2)，使血小板聚集活性增加，增加了血液的凝固性，促进血栓形成。
, 百拇医药
许多学者就此问题专门展开了一些研究。付志厚[17]等对41例股骨头坏死患者的实验室检查结果显示血小板粘附率增高率达87.1%，血小板聚集率明显提高，证明了激素性股骨头坏死的发生与血液性质的变化是密切相关的。李喜东[18]等在实验中发现，随激素使用的时间延长，小静脉和毛细血管内血流呈泥沙状流动，可见红细胞聚集现象，血液粘稠度随之升高。认为激素可以使血中纤维蛋白原的含量升高，由于纤维蛋白原在血液中形成网状结构，加之红细胞聚集，使血液粘度增加，并刺激血小板大量生成，凝血力增强，微循环灌注量的下降，导致股骨头坏死的发生。
综上所述，长期大量的激素应用对骨内血液循环系统造成的损害在激素性股骨头坏死的发病机制中占着重要的地位，因此许多假设与学说都围绕着这一过程。如Jones[19]认为激素性股骨头缺血性坏死缘于血管内凝血，其机理是由于骨髓内脂肪细胞代谢紊乱与形态学发生改变，终未血管被栓塞，血管内皮细胞受到损害，前列腺素E2(PGE2)和血栓素A2(TXA2)升高引起血小板活性增加，从而使血管栓塞或使血管破裂出血。郑召民、董天华[15]的实验表明应用内毒素和激素造成血栓前状态，引起高凝，纤溶下降和内皮细胞损伤，从而形成骨内微血栓，导致缺血引起骨髓和骨坏死。总之，骨内血液循环系统的破坏使骨细胞失去了赖以生存的内外环境而致骨坏死这应该是一条比较合理的作用途径。
, 百拇医药
2.3 长期大剂量激素应用对骨细胞的影响
2.3.1 大剂量糖皮质激素对骨细胞的生长和DNA的合成均显明显的抑制作用。
2.3.2 骨细胞特殊的物质转输方式：
骨细胞最大的特征是其胞浆突起在骨小管内伸展到基质中，将相邻的骨细胞连在一起，并通过邻近骨表面骨细胞的胞浆突起和骨小管，使骨细胞及其网状结构和骨表面细胞相连，[20，21]细胞外转输系统即陷窝—骨小管—陷窝，是骨组织通向外界的唯一可能途径，深埋于骨组织内的骨细胞正是通过这些突起和微管系统来运输代谢产物。[22]因此这样的结构使得骨细胞很容易受到外界条件变化的影响。
Moran认为骨细胞的脂肪变性是股骨头坏死的首要因素，实际上就是讲骨细胞的脂肪变性是骨细胞坏死的首要因素。王坤正认为骨细胞发生脂肪变性和坏死与股骨头微循环有效灌注明显减少有密切关系。骨细胞当外环境发生改变时，如高脂血症，缺氧等，骨细胞很容易受到影响，血脂升高，进入骨细胞体内交换的脂质相应增多，当脂质进入骨细胞的速度超过了其代谢速度时，脂质即可在细胞内堆积而损伤骨细胞。[23]Kaiwai[24]等及周谋望等认为脂滴是由饱和脂肪酸组成的甘油三酯，多个脂滴会逐渐融合成大的脂滴，引起骨细胞内的“占位性病变”。出现细胞核受压，边聚，使细胞器功能受到干扰。进而引起核固缩，裂解，至细胞死亡。至于高脂血症情况下，脂质怎样进入骨细胞内，其确切的机理有几种推测[26]：①脂肪在骨细胞表面分解成细小的脂肪酸及甘油分子，小分子可直接穿过细胞膜而进入胞质，然后再合成镜下所见的脂滴。②大分子脂肪直接由细膜包裹吞噬入胞质，此时脂肪滴外应可以看到胞膜。③细胞内进行脂质代谢的细胞器功能及脂质清除功能障碍而导致胞质内脂肪堆积。
, 百拇医药
2.4 长期大量激素对成骨细胞的影响
美国Virginia大学医学院Cui等运用脂肪染色和分子杂交技术，观察激素对培养的成骨细胞的作用。结果表明激素能使骨髓和成骨细胞发生脂肪变。据此认为成骨细胞脂肪化不仅增加了骨髓脂肪体积，而且影响新骨形成，伴随骨内压升高，血流灌注减少，从而造成骨缺血和骨坏死。[27]
2.5 长期大量激素应用对骨代谢的影响
长期大量激素应用从以下几个方面对骨代谢产生影响：①反馈性地抑制垂体生长激素的释放，对破骨细胞功能有刺激促进作用，成骨细胞减少，活力降低。②通过对抗维生素D的作用，使肠道吸收钙减少和尿钙排出量增加。④增加蛋白质分解代谢，减少粘多糖元合成，增加钙和磷酸盐的排泄，导致骨基质减少而形成骨质疏松。[3]Wang认为长期应用皮质激素可以引起骨质疏松，在人和动物实验中均已看到。[28]Frost曾假设股骨头负重区反复发作的微少骨折又将导致大量的微血管损害，导致了骨小梁碎裂和修复不良，最后导致骨缺血与坏死。这个假设被Laurent et的研究所证实。[29，30]
, 百拇医药
基于上述过量激素对于骨骼系统中血液循环系统、骨细胞、骨代谢的影响，激素性股骨头缺血性坏死的真正发病机理应该与上述几个环节密不可分。至于目前仍存在的一些现象与假设，如静脉瘀滞、骨内压增高等等，均是股骨头缺血性坏死过程中的一些中间环节。Larson等早在1938年就报道了骨内压与骨坏死有较密切的关系。邵光湘等认为激素首先使髓内静脉瘀滞，引起骨内高压，导致髓内微循环减少，骨髓组织缺氧、水肿，血液渗出，加重微循环障碍，最终骨细胞缺血坏死。Wang实验也证明；长期使用激素时，髓脂细胞大量增殖，使股骨头髓内压由25mmH2O上升至60mmH2O，股骨头供血量明显减少。[28]Hungerford等发现，高脂血症后，出现骨髓内脂肪细胞肥大，脂肪组织增生，逐渐压迫和取代红骨髓。[8]wang在实验中观察到仅脂肪细胞的肥大就能增加髓内脂肪体积的25～28%。这样，在骨髓有限的空间内，必然造成髓内压力增高。髓内造影可见造影剂明显延迟或瘀滞现象。瘀血可引起髓内组织肿胀、渗液、出血而加重髓内高压并形成恶性循环。髓内静脉压升高，使动静脉压差缩小，直接影响骨组织内动脉血供，而导致股骨头缺血而发生坏死。[28]刘尚礼从临床与动物实验上证明小儿股骨头缺血性坏死股骨头、颈骨内压增高和静脉回流障碍是发病机理的关键。[31]
, 百拇医药
作者认为，骨内高压、静脉瘀滞等现象在激素性股骨头坏死的发病过程中确确实实发生了，这是一个不争的事实。但是从激素作用的各种方式与机理来看，这些现象不可能是激素作用的直接后果与根本原因，而是激素性股骨头缺血性坏死发病过程中的一些中间环节。但这些环节与现象的出现又反过来加重了骨坏死的进程，这一恶性循环使得股骨头朝着坏死方向一步步进行着变化，直至坏死。
目前随着细胞离体培养与分子杂交技术的成熟，各个种类的细胞均能在体外进行培养与实验，因此我们能够有机会从细胞分子水平深入研究激素对成骨细胞、血管内皮细胞、各个种类的血细胞等的作用机理，再综合各方面的作用，结合在股骨头缺血性坏死过程中出现的一些现象，可以逐步完全研究清楚激素性股骨头缺血性坏死的发病机理。
作者简介：李雄(1970-)，男(汉族)，湖南省新化市人，博士研究生。
参考文献
, 百拇医药
[1] 王瑞玢.激素应用300问.人民卫生出版社，1985，5：1～3
[2] 束怀德.甾体激素药理学.人民卫生出版社，1982，5：97
[3] 严发敏.激素及其副作用.同济大学出版社，1992，2：297
[4] Hunerlord D S,Lennox D W.The importance of increased intraosseous pressure in the development of osteonecrosis of the femoral head.Clin North America,1985,16(4):635
[5] Fiser D E,Bickel W H.Corticosteroid-induced avascular necrosis:a clinical study of seventy-seven patients.J Bone Joint Surg,1971:53-A:959
, 百拇医药
[6] Jones J P.Intravascular coagulation and osteonecrosis Clin Orthop,1992,277:41
[7] Kawai K,Tamaki A.Steroid-induced accumulation of lipid in osteocytes of the rabbits femoral head.J Bone Joint Surg(Am),1985,67:755
[8] Hungerford D S.Pathogenetic consideration in ischemic necrosis of bone.The Canadian Journal of Surgery,1981,24:583
[9] Satios.Ohozono,Keiro ono.Early arteeriopathy and postulated pathogenesis of osteonecrosis of the femoral head.Clin Orthop,1992,277:98～110
, 百拇医药
[10] Satios,et al.Intramedullary haemorrhage as a possible cause of avascular necrosis of the femoral head.J Bone Joint Surg(Br),1987,69:346
[11] Matsui,Satio,Ohozono,et al.Experimental Steroid-induced osteonecrosis in adult rabbits with hypersensitivity vasculitis.Clin Orthop,1992,277:61～72
[12] Ohozono,Takaoka,Saito,et al.Intraosseous arterial architecture in nontraumatic avascular necrosis of the femoral head.Clin Orthop,1992,277:79～88
, http://www.100md.com
[13] Jones J P.Intravascular coagulation and osteonecrosis.Clin Orthop,1992,277:98
[14] Darrell E,William H.Corticosteroid-induced avascular necrosis.J Bone Joint Surg(Am),1971,53:859
[15] 郑召民，董天华.第七届国际骨坏死会议纪要.中华骨科杂志，1997，11：725～726
[16] Ficat R P.Ischemia and necrosis of bone,chaper I,William and Wilkins,Baltimore,1980:1
[17] 付志厚，潭顼玲，王本堂，等.股骨头缺血性坏死患者的实验室检查结果分析.山东医药，1995，5：20～21
, http://www.100md.com
[18] 李喜东，范力军，李国力，等.介入治疗激素性股骨头坏死的实验研究.中华放射学杂志，1998，1：32～35
[19] Jones J P.Etiology and Pathogenesis of osteonecrosis.中华骨科杂志，1994，14：153
[20] Buckwalter J A.Glimcher M J.Cooper R R,et al.J Bone Joint Surg(Am),1995,77(8):1256～1275
[21] Kiaer T.ACTA Orthop Scand,1994,257(2 suppl):1～41
[22] 张先龙，戴克戎.骨细胞及其骨代谢功能.国外医学*创伤与外科基本问题分册，1997，18(3)：158～161
, 百拇医药
[23] 王坤正，杨万石，王春生，等.特发性股骨头缺血性坏死早期细胞学超微结构改变的实验研究.中华矫形外科杂志，1996，1：51
[24] Kawai K,Tamaki A,Hirohata K.Steroid-induced accumulation of lipid in the osteocytos of the rabbits femoral head.J Bone Joint Surg(Am),1985,67:755～757
[25] 周谋望，秦建中，朱盛修.激素导致股骨头骨细胞损害的研究.中华实验外科杂志，1994，11：89～90
[26] Jones J P.Fat embolism and osteonecrosis.orthop Clinic North(Am),1985,16:595
[27] Q Cui,GJ,Wang,et al.Steroid-induced adipogenesis in a pluripotential cell line frome bone marrow.J Bone Joint Surg(Am),1997,7:1054～1063
, 百拇医药
[28] Wang,GJ,Fat-cell changes as a mechanism of avascular necrosis on the femoral head in cortison-treated rabbits.J Bone Joint Surg(Am),1997,59:729
[29] Frost H M.The etiodynamics of aspetic necrosis of the femoral head.N.I.H.Bethesda.Maryland,1965,393
[30] Wang,Dughman,Reger.the effect of core decompression on femoral head flow in steroid-induced avascular necrosis of the femoral head.J Bone Joint Surg(Am),1985,67:121
[31] 刘尚礼.Legg-Perthes病股骨头坏死机理的研究.广州医药，1994，3：57
收稿日期：1999-01-20, 百拇医药