AngⅡ受体拮抗剂科素亚临床应用进展
作者：罗雪琚
单位：华西医科大学附属一院内科，四川 成都 610041
关键词：
心血管病学进展990504 文章编号：1004-3934(1999)05-0267-06 中图分类号：R972+.4； 文献标识码：A
Advances in Clinical Application of AngiotensinⅡ
Receptor Antagonist Losartan
LUO Xue-ju
(Department of Internal Medicine,First Affiliated Hospital of West China University of Medical Sciences,Chengdu Sichuan 610041)
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血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)作用于血管平滑肌细胞使血管收缩、外周血管阻力增加；促使醛固醇产生和释放、增加水、钠潴留；刺激交感神经系统、促进去甲肾上腺素释放；AngⅡ还刺激血管平滑肌细胞及心肌细胞的增殖、肥大，促进心脏纤维化。AngⅡ的所有这些生物作用均通过细胞膜表面受体介导。AngⅡ受体拮抗剂(AA)与细胞膜上的AngⅡ 1型(AT1)受体结合，从而阻断AngⅡ的作用，即从受体水平阻断AngⅡ的作用。一些局部组织中AngⅡ的产生不依赖血管紧张素转换酶(ACE)，不能为ACE抑制剂(ACEI)所阻断，但均可为AA阻断。AA的问世被认为是高血压药物治疗的新里程、新原则、新途径和新观念；即在受体水平拮抗循环中和局部组织中的AngⅡ，对保护靶器官(心血管，肾脏、脑血管)起决定作用。科素亚(Losartan；Los;芦沙坦)是1994年第1个上市的AA，作为AT1受体拮抗剂，竞争性抑制AT1，扩张血管、防止容量负荷增加，增加冠脉流量，保护靶器官；在AA中积累的临床研究和经验最多，兹综述如下[1]。
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1 治疗高血压
1.1概况：Schaefer(1996)等查阅收集了Medline上自1966年至1995年共30年的文献以及Merck公司提供的资料档案，在比较的临床试验中Los降压疗效相似于ACEI，Los耐好，其不良反应类似安慰剂，咳嗽少；联合用药产品有Los 50mg及双氢克尿噻(DHCT)12.5mg，但认为此产品不宜用于开始治疗者；建议用于对Los单药反应不充分者。结论：首个AA Los是有效的新降压药，其不良反应类似于安慰剂，Los可作为对ACEI不耐受者的选择用药，其对肾功、心衰的作用已确定，但对死亡率的影响尚待评价。Sasaki(1996)等报告9例高血压病，前7天给安慰剂，然后Los 50mg/d，9天，在治疗前1天及治疗后第1及第7天作24小时动态血压监测(ABPM)及血样检查Los及其代谢产物E-3174、肾功能等，发现Los降压效果在第7剂后比首剂后明显为大。结果提示尽管Lo及E-3174药物动力学参数在反复给药期间无明显差异，但对高血压患者的降压作用在多次剂量之后比首剂后为大。Ogihara(1996)等报告Los对日本高血压患者的临床试验研究，在一短期试验中，Los 25～100mg/d对24小时血压有良好的控制。在一双盲研究中Los(25～50mg,qd)的降压作用与依拉普利(Enalapril；Ena)5～10mg作用相当，而不良反应和咳嗽却少得多。Byyny报告(1996)一随机、双、安慰剂对照、平行试验中对112例轻、中度高血压用24小时ABPM观察Los qd,Bid的降压效果，在所有研究的剂量(50mg或100mg,qd或50mg,Bid)均表现为持续24小时的降压作用，其作用平稳，逐渐开始，不影响血压正常的昼夜变异，对心率无明显影响，加小剂量DHCT于各种剂量的Los可获相加的降压作用，耐受性好，其不良反应与安慰剂类似。Ikeda(1997)等对366例轻、中度高血压进行12周双盲、安慰剂对照试验，病人分为3治疗组：安慰剂，Los 50mg,Los 50mg 6周舒张压(DP)未达标[<90mmHg(1mmHg=0.1333 kPa)]则调至100mg。治疗6周，药物治疗组收缩压(SP)/DP比安慰剂组均有更显著的峰值效应(给药后6小时)和谷值效应(给药后24小时)(p≤0.01)。于12周药物组的谷值血压比安慰剂组更有效。在头6周用Los 50mg未达治疗目标的病人，增加Los至100mg，很少有更多的好处。
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1.2 老年高血压：Chan等报告(1997)随机双盲对照研究，用Los 19例或波依定(Felodipine;Felo;非洛地平)10例治疗老年高血压，29例中12例合并非胰岛素依赖型糖尿病，治疗12周，两组平均动脉压下降的平均值相似，Los组：血压下降-18(-22至-14)mmHg；在整个组24小时尿蛋白减少27%，糖尿病组减少29%；甘油三酯下降25%(p<0.001)。
1.3 重症高血压：Ruff等[2]在重症高血压患者随机双盲试验中比较Los与Ena的疗效与安全性，共75例，坐位DP 115～130mmHg，主要疗效参数为SP/DP的谷值变化。结果：所有患者从治疗第1周至12周，血压渐降。Los组下降10～29mmHg。于第4周时仍然有很多病人(52%)仅用Los单药的开始剂量或双倍剂量。结论：Los可有效降压，一般来说耐受好，和Ena治疗重症高血压疗效相似。
1.4 柯兴氏综合征：Zacharieva等(1998)报告11例柯兴氏综合征患者口服Los 50mg，3天；Los刺激活性肾素，并使血浆及尿的激肽释放酶(Kallikrein)活性减低。SP/DP的降低不依赖于活性肾素的基础水平。
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2 治疗充血性心衰
Awan等[3]指出，ACEI已广泛用于治疗高血压并成为严重心衰治疗的重要依靠，Los亦已显示可安全、有效的控制升高的血压，并改善显著充血性心衰的异常血液动力学。Pitt等[4]报告Los对比卡托普利(CAP)对65岁以上心衰患者的随机试验(Evaluation of Losartan in the Elderly study;ELITE)，为确定在治疗心衰上Los的安全性和有效性是否优于CAP，ELITE研究比较了Los与CAP对老年心衰患者的治疗。722例患者(65岁或65岁以上)Ⅱ～Ⅳ级心衰(NYHA)，射血分数≤40%，随机分至Los组(352例)及CAP组(370例)。Los为12.5mg，可调至25mg,50mg，一日一次。CAP为6.25mg，可调至12.5mg,25mg,50mg，一日三次，如能耐受调节一般要间隔7天。共治疗48周。结果：由于不良反应停药者Los组12.2%，CAP组20.8%(p=0.002)；没有1例Los治疗的患者因咳嗽停药，但CAP组则有14例。死亡和/或因心衰住院者Los组9.4%，而CAP组则为13.2%，(危险减少32%，p=0.075)。危险的减少主要由于所有原因的死亡率的减少(4.8%对8.7%；危险减少46%，p=0.035)。二组因心衰入院相似(5.7%)。NYHA心功级别的改善也相似。因任何原因入院Los组比CAP组为少(22.2%对29.7%)。本研究显示Los组的副作用及死亡率/住院率均比CAP组为少。一般来说Los比CAP耐受性更好，停药者更少。
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3 治疗伴肾功不全的高血压
Toto等[5]评价了Los对伴有慢性肾功不全的112例高血压(坐位DP 90～115mmHg)的降压疗效和安全性；其中轻度肾功不全(30～60ml/min per 1.73m2；51例)，中、重度肾功不全(10～29ml/min per 1.73m2；33例)或血透析(28例)。3周安慰剂期后，Los 50mg，一日一次，12周，4周后坐位DP仍≥90mmHg或减少<5mmHg者增加至100mg，8周后如需要可加一非ACEI降压药。各组在第1周末的坐位血压谷值均下降，于4、8、12周，SP/DP于轻度肾功不全患者平均下降-11.9/-8.7，-10.8/-9.4及-14.7/-10.6mmHg，中、重度肾功不全者各下降-7.7/-6.3，-13.1/-11.8及-14.1/-10.6mmHg，于血透析者则下降-17.0/-12.7，-19.1/-14.1，及-22.7/-18mmHg。肌酐清除率，小球滤过率，有效肾血流稳定。只有6例因不良反应停药，只有1例发生高钾血症(>6mmol/L)。结论：Los单药50mg或100mg，qd,或与其它降压药联用，对有慢性肾脏病的高血压患者，降低血压是有效的，Los对各组均能耐受，包括血透析者。Ogihara等报告(1996)日本应用Los的经验。29例高血压伴肾脏损害者用Los的效果及耐受性。当Los(25～100mg,qd)时，62.1%(18/29)的患者的血压得到控制，当治疗前血清肌酐水平<3.0mg/dl(<265.2μmol/L)时，评价为“有用”率为58.3%，但当水平≥3.0mg/dl(≥265.2μmol/L)者，则没有病例被评估为“有用”。
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4 治疗低氧血性肺心病
Kiely(1997)等报告9例慢性阻塞性肺病(COPD)，年龄67±3岁，有肺动脉高压及正常左室收缩功能，用双盲、安慰剂对照、交叉试验，病人随机接受Los 50mg或安慰剂，用脉波多普勒超声心动图测心排量(CO)，平均肺动脉压(MPAP)及全身血管阻力(SVR)，和肺血管总阻力(TPR)。结果：和安慰剂组比，Los最大作用见于4小时，MPAP及TPR均显著下降：MPAP(28.6±2.0对32.4±1.5mmHg)；TPR[428±40对510±20 dyn.s.cm-5，(428±40)×10-5N对(510±20)×10-5N]；此外Los比较安慰剂，平均动脉压(MAP)明显下降(87±4.5对93±3.2mmHg)。SVR也下降[1 293±94对1 462±112 dyn.s.cm-5，(1 293±94)×10-5N对(1 462±112)×10-5N]；CO明显增加(5.58±0.33对5.31±0.42 L/min)。Los治疗后，比较安慰剂血浆醛固酮明显下降。结论：选择的AngⅡ 1型受体拮抗剂对肺及内分泌系统有良好的作用；提示Los可能对低氧性肺心病有治疗作用。
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5 治疗雷诺氏现象
Pancera等[6]对15例原发性雷诺氏现象患者用单盲交叉的方法进行了研究，用血管容积变化图评价手指动脉的伸展弹性、在峰时间(PT)及总时间(TT)间的比率。用2周Picotamide 300mg,Bid或Los 12.5mg，qd进行治疗。结果：血管痉挛性发作的次数和严重度，只在Los治疗组有统计学意义的改善。结论：AA在原发性雷诺氏现象患者，对减少血管痉挛危象似很有效。作者认为除了治疗高血压，Los可更广泛的用于治疗这些病人。
6 降低血尿酸
Minghelli等[7]报告Los不仅是一有效的降压药，而且还具有独特的促尿酸尿的性质；报告10例高血压心脏移植有高尿酸血症的病人，根据双盲交叉设计，随机接受Los 50mg,qd或Ena 20mg，qd 4周，在整个研究中对血压、血浆尿酸水平及尿尿酸排泄进行监测。结果：4周Los治疗后血尿酸水平明显下降(p<0.05)但Ena组却不下降，只有Los组尿酸排泄明显增加。结论：在高尿酸血症的心脏移植患者，Los可有效的降低血浆尿酸水平。在前述Sasaki(1996)的报告中，9例高血压病以Los 50mg治疗，血浆尿酸也下降。Fauvel(1996)等报告10例高血压病以Los 50mg,qd治疗1月，血清尿酸明显下降，(195±49对183±43μmol/L;p<0.05)，肾功维持良好。在Tikkanen等(1995)对407例高血压病的研究中也显示Los降低血清尿酸浓度。
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7 对血脂、血糖和胰岛素敏感性的影响
Moan等[8]报告对20例轻型高血压病进行双盲对照交叉试验，口服Los 50～100mg/d，4周，评价其对糖代谢、血脂和胰岛素敏感性的作用，结论：对轻型高血压患者Los 4周治疗对以上3者为中性作用。Ogihara等(1996)报告日本高血压糖尿病患者的试验中，Los对糖耐量及脂代谢无不良作用。Los对总胆固醇(TC)>220mg/dl(>5.7mmol/L)者还引起TC降低(p<0.01)及LDL-cho的降低(p<0.01)而HDL-cho无重要变化。Laakso等[9]报告一随机双盲研究，比较Los(50mg,qd)及美多心安(95mg，qd)对20例高血压病伴高胰岛素血症患者的胰岛素敏感性、胰岛素分泌、糖耐量及血脂、脂蛋白的影响。经12周治疗后Los对以上各方面没有任何重要的不良作用。结论：Los对代谢的影响是中性的，对脂、糖代谢无任何重要的不良影响。Lerch等[10]报告Los对高血压父母的正常血压后代的胰岛素敏感性、血脂、血浆内皮素-1水平的影响，对19名研究对象用随机双盲安慰剂对照研究，在14天Los 50mg及14天安慰剂之后测定。结果：与安慰剂比较Los对胰岛素敏感指数、空腹血浆胰岛素及葡萄糖无明显改变，血浆内皮素-1水平在安慰剂和Los治疗期也无重要不同。但TC及甘油三酯(TG)在Los治疗组明显下降。体重、体重指数、心率、血压及24小时尿钾、钠及肌酐值稳定。本研究显示Los 50mg,qd不改变胰岛素敏感性也不影响高血压病父母之正常血压后代的内皮素-1，Los明显降低血浆TC及TG水平。在Chan等(1997)的研究中也显示Los组使TG降低25%(p<0.001)，而Felo组则无明显下降。Ogihara等(1996)报告日本应用Los的经验，在高血压糖尿病病人中，对糖耐受性无不良影响，还使TC>220mg/dl(>5.7mmol/L)患者的TC下降(p<0.01)及LDL-cho下降(p<0.01)。总之认为Los降压有效并有优良的耐受性。
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8 对左室肥厚的影响
Tedesco等(1998)报告Los治疗10个月对高血压病的降压疗效、耐受性及对左室重量(LVM)的作用，随机双盲对89例高血压进行治疗，Los 50mg,qd 49例，DHCT 25mg,qd 40例。于治疗前及10个月治疗后评价血尿常规、生化、心电图，24小时ABPM，UCG及生活质量。4周无效，在Los组及DHCT组分别加DHCT 25mg或Los 50mg。结果显示各组平均SP/DP均明显下降，耐受好。在Los组及Los-DHCT组10个月治疗之后，精神测定法示明显改善，生活质量显著变好。结论：Los单药治疗或合并DHCT耐受好，在高血压病人使血压及LVM产生有意义的减轻。在Himmelmann(1996)的研究中则计算的LVM无明显改变：先为12周随机双盲期，24例高血压予以Los或氨酰心安(Atenolol;Aten)，二药降压均好。在双盲期后，19例进入开放治疗期用Los，如血压未控制加上另外的治疗，用UCG测左室结构，平均随访29±2.6月(26～32月)。结果：对LVM未见明显作用，室间隔厚度有所增加(从10.2±1.1至10.6±1.1mm;p=0.023).Cheung(1997)等研究12例轻度高血压病随机分入安慰剂或Los组(50mg,可调至100mg)共12周，治疗前及治疗12周后由不了解病人分组和其他基线情况的超声专家检测LVM指数，服Los组LVM指数从102[3.4]g/m2增至121[4.8]g/m2(p=0.01)，安慰剂组未见明显改变。作者认为：以上小规模短期治疗不能排除长期服AA可能对左室肥厚有良好作用。过去的一些随机对照研究表明ACEI即使小剂量不足以降低血压时也可能使LVH减轻，服ACEI的病人LVH消退可能部分是通过缓激肽的动员，而Los却不能。ACEI降低血浆AngⅡ浓度，但Los则增高之，这可能过分刺激AT2受体；AT2功能尚不清楚，它们在胚胎及受损组织的表达，提示在生长和增殖中起一定作用。总之，AA对LVH的影响尚有待更多的研究。
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9 与其它降压药的比较
9.1与卡托普利：Roca(1997)等报告一多国随机试验比较Los与Cap治疗轻、中度高血压，在4周单盲安慰剂基础期之后12周双盲、平行比较Los 50mg,qd或CAP 25mg,Bid,6周治疗后在那些坐位DP仍≥90mmHg者日剂量加倍。Los组192人，CAP组204人。结果：2种治疗12周后均使SP/DP谷值产生有意义的下降，而平均下降值Los组明显比CAP组为大。于12周时降压反应优秀(DP谷值<90mmHg)或良好(DP谷值>90，但下降≥10mmHg)的%，Los与CAP相类似(各60%及54.7%)。CAP组不良反应13%，Los组10%，与药物相关的咳嗽Los组2.6%，CAP组4.4%。结论：Los 50～100mg对轻、中高血压治疗有效，Los 50mg或100mg,qd的降压疗效明显大于CAP 25mg或50mg,Bid。CAP咳嗽副作用较多。
9.2 与依拉普利：Byyny等(1996)在100例轻、中型高血压病中比较了Los与Ena的降压作用和安全性。病人经2周单盲安慰剂期后，随机分为接受安慰剂qd或Los 50、100或150mg,qd或Ena 10mg,qd。病人双盲治疗5天，随后之一天为撤药研究。结果：随首剂开始，3个剂量的Los组和Ena组比安慰剂组显著降低SP/DP的峰值和谷值(p≤0.05)，在第1天，Los(50～150mg)的整个血压降低比Ena稍少，到双盲治疗的第5天，这些组的血压下降相似。提示Los比Ena开始作用慢些。未发现停药后高血压反弹。耐受良好，不良反应类似安慰剂及Ena。Tikkanen等[11]报告在轻、中度高血压中比较Los与Ena的疗效与耐受性；为多中心双盲随机平行研究，共407例病人，在2周基线安慰剂期之末，其DP ≥95mmHg，随机分为Los 50mg,qd或Ena 20mg,qd,共12周。结果：Los及Ena在第6周及第12周均从基线降低了SP/DP。治疗反应谷值优或良(DP<90或DP下降10mmHg)的%在Los及Ena组分别为病人的51%及53%。Ena增加干咳而Los不，12周时干咳发生率各为1%及12.2%，临床不良反应各为3%及15.1%。Los降低血清尿酸浓度，对其它代谢参数的影响上二组间无区别。结论：Los是一有效而耐受良好的降压药，其降压谷值与Ena有相似的降压效应，但Los不增加干咳发生率，故认为Los提供了一有前途的治疗高血压的新方法。在Ogihara(1996)报告对日本人轻、中高血压病的一个双盲研究中，比较Los 25～50mg,qd与Ena 5～10mg,qd,二者产生类似的降压作用。在这些病人中，Los的不良反应为9.0%(13/144)，比Ena组为低(Ena组20.3%；29/143)。Los组咳嗽发生率0.7%，而Ena组为13.3%。Los组无人因咳嗽停药，而Ena组却有7人因之停药。在Ruff治疗重症高血压的随机双盲研究中，Los和Ena治疗重症高血压疗效相似。
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9.3 与氨酰心安：Himmelmann(1996)报告一12周的随机双盲研究，24例高血压用Los或Aten治疗，二药降压均好，在双盲期后19例进入开放治疗期，用Los治疗，如血压未控制，加用其它药，经随访29±2.6月，血压从155.6±15.6/103.4±5.2mmHg降至131.3±10.5/82.7±3.3mmHg,(p<0.001)。
9.4 与氨氯地平：Oparil等(1996)报告一多中心随机、双盲、并行试验，比较Los(须要时加DHCT)与氨氯地平(Amlodipine;Amlo;络活喜)(须要时加DHCT)的疗效、耐受性和对生活质量的影响，4周洗脱期后12周治疗期。Los组97人，50mg,qd,4周后可调至50mg并DHCT 12.5mg,qd,8周后如须要可调至Los 50mg加DHCT 25mg,qd。Amlo组93人，5mg,qd,4周后可调至10mg,qd,8周后可调至10mg加DHCT 25mg,qd。药物调至达到DP谷值<90mmHg。治疗12周后对疗效、耐受性、生活质量作评价。在第4、8、12周治疗后，SP/DP降压谷值相类似，二组达到目标坐位DP的病人%类似；(指DP谷值<90mmHg或DP≥90mmHg，但从基线下降≥10mmHg)，Los组为病人的68%，Amlo组为71%。而Amlo组药物相关不良反应明显更多(27%对13%)，药物相关的水肿，Amlo组比Los组更常见(为11%对1%)。二组生活质量无差别。本研究显示Los(须要时加DHCT)与Amlo(须要时加DHCT)疗效相似，而Los耐受性更好。Dahlof等[12]报告比较Los(合并或不合并DHCT)及Amlo治疗轻、中高血压的降压效果、耐受性和生活质量。为多中心的12周随机双盲平行试验，4周安慰剂后DP 95～115mmHg的病人随机分至Los 50mg(6周后如DP≥90mmHg增至100mg),Los 50mg(在上述情况下加DHCT 12.5mg)或Amlo 5mg(在上述情况下增至10mg)。总共898例高血压病。结果：Los 50mg(如须要，加DHCT 12.5mg)及Amlo 5mg(如须要加至10mg)降压一样的好。Amlo的药物相关不良反应及停药者比Los治疗者更常见。
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9.5 与硝苯啶控释片：Weir等(1996)报告一随机双盲并行的多中心临床试验。比较Los单独或与DHCT和硝苯啶控释片(Nifedipine-GITS;NIF-GITS;拜心通)对高血压的疗效、耐受性和对生活质量的影响。病人随机分至Los或NIF-GITS组，4周洗脱期之后12周治疗期。Los组110例，50mg qd,4周后可调至Los 50mg,并DHCT 12.5mg,qd,8周后可调至Los 50mg及DHCT 25mg,qd。NIF-GITS组113例，30mg,qd,4周后可调至60mg,qd,8周后可至90mg,qd,药物调至达到DP谷值<90mmHg。在4、8、12周治疗后坐位SP/DP降压谷值相类似。达到目标DP谷值的病人%二治疗组相类似，Los组为病人的74%，NIF-GITS组为68%，但NIF-GITS组水肿明显的多于Los组(15%对4%；p=0.005)，14例(12%)NIF-GITS组的病人因不良反应停药(8例因水肿)，Los组则为6例(5%)(无1例因水肿)。结论：Los与NIF-GITS相比，有类似的疗效，但耐受性更好。
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9.6 与非诺地平：如前所述Chan(1997)等报告随机双盲对照研究，比较Los(19例)或Felo(10例)治疗老年高血压，治疗12周，二组平均动脉压下降平均值相似，Los治疗组白蛋白尿减少比Felo治疗组更多。
10 合并用药
10.1与DHCT：Gavras(1996)综述Los的临床应用经验：Los与小剂量DHCT(12.5mg)并用，可进一步降压。Ruilope等(1996)报告Los 50mg与DHCT联用的效果，先4周单盲单药Los 50mg,qd治疗，血压部分控制者进入12周双盲期，随机分为安慰剂组(80例)及Los 50mg另加DHCT 6.25mg(80例)，加DHCT 12.5mg(72例)或DHCT 25mg(80例)。加用很小剂量的DHCT(6.25mg)降低DP不明显，但加用DHCT 12.5mg或25mg于Los 50mg，则致DP的下降有明显差异；用Los加DHCT 12.5mg或25mg达到DP谷值<88mmHg或DP谷值≥88mmHg但减少至少5mmHg者各为71%及83%。各治疗组不良反应差不多，无任体位性低血压的报告，血糖、血钾、尿酸在治疗组间无重要区别。结论：对中、重度高血压，加DHCT 12.5mg或25mg于Los 50mg，可使大多数对单用Los只有部分反应者得到有效的控制血压。Mackay等[13]报告703例高血压病Los合用DHCT的双盲研究。结果：二者作用相加；用Los 50mg及DHCT 12.5mg治疗的78%的患者达到优良的降压反应(坐位DP<90或≥90mmHg而降低10mmHg或更多)。Los-DHCT组降压峰值(给药后6小时)及谷值(经安慰剂校正的)的比率为62%至85%；提示坐位DP平稳降压并持续24小时。最常见的不良反应(≥4%)、稍比安慰剂组多的是头痛、疲劳、乏力、头晕等。结论：合用Los 50mg及DHCT 12.5mg,qd对SP/DP谷值具有相加的降压作用。
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10.2 与依拉普利：Azizi等[14]报告一双盲随机交叉试验，结果为Los-Ena联用后的平均血压下降(从0至24小时)比Ena 10mg或20mg显著为大。Los-Ena联用对降低血压及升高血浆活性肾素比Ena加倍剂量更为有力。
11 耐受性、副作用、注意事项
以上研究报告均一致结论为Los副作用较少，耐受性好。Gavras(1996)综述Los临床试验的结果，其整个不良反应发生率与安慰剂相似，认为因其有效性及安全性，Los应考虑作为高血压治疗的一线药。Carr等[15]著文指出Los的安全性已在4 058例病人中作了评价，其中1 200多人治疗了6月以上，800多人治疗超过1年，总的说来均无病人因血清肌酐或钾升高停药，尿酸有所下降，咳嗽在用Los者明显少于用DHCT或赖诺普利治疗者。Burrell(1997)指出Los整个的因不良反应停药率比安慰剂还低(Los 2.3%，安慰剂3.7%)，可能由于药物开始作用较慢，首剂低血压不常见，认为ACEI致咳嗽的副作用是在应用3～4年后才清楚，所以Los之安全性、有效性尤其是长期的耐受性尚须研究澄清。市场后调查显示血管性水肿在Los也有发生。Los在肾损害者是否要调剂量尚须更多资料，对肝病患者亦须进一步观察。Los增加尿酸排泄，在与噻嗪类利尿剂联用时有利，但可能导致尿酸结石及引起肾病。一般来说，Los副作用轻微、短暂，可有头晕，胃肠道反应，肝功异常，肌痛，头痛，皮疹，瘙痒，动物实验证明可致胎儿及新生儿损伤和死亡。Nygaard等(1996)曾报告2例发生丙氨酸及天冬氨酸转氨酶比正常上限增高8及15倍，及短期用Los后发生胸痛，停药后好转。肝病患者要减量。禁忌症：双侧肾动脉狭窄、血容量严重减少，妊娠。Borrild(1997)对1 843例高血压患者进行调查的结果发现相当多的病人对降压药物治疗有不良反应，Los比其它种类药耐受更好。认为降压药的不良反应可能是有效治疗高血压的重要障碍，医生了解这方面的问题有助于更好的治疗高血压。Hansson(1997)在谈到现代降压治疗的医学和卫生经济学以及Los应用的临床经验时说：新药比老药贵，但如考虑到改变治疗的花费、副作用的花费，额外看病的花费，则不然了；新药使依从性加强，血压更好控制，则治疗所获益会大于所花费，在瑞典14 000多病人，Los二年多应用的经验，其降压效果和安全性是很好的。
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结语
AA开创了高血压药物治疗的新观念、新里程和新一类药物，它特异地抑制AT1受体、从受体水平抑制AngⅡ作用，咳嗽副作用发生率明显降低。Los作为第1个AA自1994年上市，已有近5年的临床应用经验。Los 50mg,qd为峰作用最适剂量，24小时平稳持续降压，降压谷/峰值比率70%～80%，用于治疗轻、中、重度高血压病及充血性心衰。对肺心病及雷诺氏病也可尝试。如病人已大剂量用利尿剂或血容量减少则宜用小剂量12.5～25mg。肝病减量。加用DHCT 12.5mg或25mg，或加用Ena可增强疗效。上述研究提示Los降低血尿酸，甚至降低TC、LDL、TG；对血脂、血糖及胰岛素敏感性无不良影响。与卡普托利、依拉普利、氨酰心安、络活喜、拜心通、波依定等药相比较，有相似的降压疗效，但Los耐受性更好，副作用更少，很少引起咳嗽。Los可安全用于COPD、哮喘、周围血管病、糖尿病、抑郁症等。但其长期应用的耐受性、对靶器官的保护作用和对生活质量、生存和预后的影响尚有待于更多的研究证实。现正进行的一些较大的临床试验LIFE(Losartan Intervention For Endpoint reduction in Hypertension Trial),ELITEⅡ(Evaluation of Losartan in the elderly Ⅱ trial)和RENAAL(Reduction of Endpoints in NIDDM with the AA Losartan)将会作出进一步的回答。
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参考文献
[1] Messerli.FH,Weler.MA,Brunner HR.Angiotensin Ⅱ receptor inhibition.A new therapeutic principle[J].Arch Intern Med,1996,156:1957
[2] Ruff D,Gazdick LP,Berman R,et al.Comparative effects of combination
drug therapy regimens commencing with either Losartan potassium,an an-
giotensin Ⅱ receptor antagonist,or enalapril maleate for the treatment of
, http://www.100md.com
severe hypertension[J].J Hypertens,1996,14:263
[3] Awan NA,Mason DT.Direct selective blockade of the vascular angiotensin
Ⅱ receptors in therapy for hypertension and severe congestive heart failure
[J].Am Heart J,1996,131:177
[4] Pitt B,Segal R,Martinez FA,et al.Randomised Trial of Losartan versus
Captopril in Patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in
, 百拇医药
the elderly study,ELITE) [J]. The Lancet.1997,349:747
[5] Toto R, Shultz P,Raij L,et al. Efficacy and Tolerability of Losartan in hypertensive patients with renal impairment [J]. Hypertension.1998,31:684
[6] Pancera P,Sansone S,Secchi S,et al. The effects of thromboxane A2, inhibition (picotamide) and angiotensin Ⅱ receptor blockade (Losartan) in primary Raynaud's Phenomenon[J]. J Intern Med,1997,242:373
, 百拇医药
[7] Minghelli G, Seydoux C,Goy JJ,et al. Uricosuric effect of the angiotensin Ⅱ receptor antagonist Losartan in heart transplant recipients[J]. Transplantation,1998,66:268
[8] Moan A,Hoieggen A,Seljeflot I,et al. The effect of angiotensin Ⅱ receptor Antagonism with Losartan on glucose metabolism and insulin sensitivity [J]. J Hypertens,1996,14:1093
[9] Laakso M, Karjalainen L, Lempiainen KP. Effects of Losartan on Insulin sensitivity in hypertensive subjects[J]. Hypertension,1996,28:392
, 百拇医药
[10] Lerch M,Teuscher AU, Beissner P,et al. Effects of angiotensin Ⅱ receptor blockade with Losartan on insuline sensitivity,Lipid Profile,and endothelin in normotensive offspring of hypertensive parents[J]. J Ccardiovasc Pharmacol,1998,31:576
[11] Tikkanen I,Omvik P, Jensen HA. Comparison of The angiotensin Ⅱ anta-
gonist Losartan with the angiotensin converting enzyme inhibitor enalapril
in patients with essential hypertension[J]. J Hypertens,1995,13:1343
, http://www.100md.com
[12] Dahlof B, Lindholm LH,Carney S, et al. Main results of the Losartan versus amlodipine study on drug tolerability and psychological general well-being [J]. J Hypertens,1997,15:1327
[13] Mackay JH,Arccuri KE,Goldberg AI,et al. Losartan and Low dose hy-
drochlorothiazide in patients with essential hypertension. A double-blind,Placebo-Controlled Trial of concomitant administration compared with in-
, http://www.100md.com
dividual components [J].Arch Intern Med,1996,156:278
[14] Azizi M, Guyene TT,Chatellier G,et al. Additive effects of Losartan and enalapril on blood pressure and plasma active renin[J]. Hypertension,1997,29:634
[15] Carr AA,Prisant LM. Losartan:First of a new class of angiotensin antagoniste for the management of hypertension[J].J Clin Pharmacol,1996,36:3
收稿日期：1999-04-10, 百拇医药
单位：华西医科大学附属一院内科，四川 成都 610041
关键词：
心血管病学进展990504 文章编号：1004-3934(1999)05-0267-06 中图分类号：R972+.4； 文献标识码：A
Advances in Clinical Application of AngiotensinⅡ
Receptor Antagonist Losartan
LUO Xue-ju
(Department of Internal Medicine,First Affiliated Hospital of West China University of Medical Sciences,Chengdu Sichuan 610041)
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血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)作用于血管平滑肌细胞使血管收缩、外周血管阻力增加；促使醛固醇产生和释放、增加水、钠潴留；刺激交感神经系统、促进去甲肾上腺素释放；AngⅡ还刺激血管平滑肌细胞及心肌细胞的增殖、肥大，促进心脏纤维化。AngⅡ的所有这些生物作用均通过细胞膜表面受体介导。AngⅡ受体拮抗剂(AA)与细胞膜上的AngⅡ 1型(AT1)受体结合，从而阻断AngⅡ的作用，即从受体水平阻断AngⅡ的作用。一些局部组织中AngⅡ的产生不依赖血管紧张素转换酶(ACE)，不能为ACE抑制剂(ACEI)所阻断，但均可为AA阻断。AA的问世被认为是高血压药物治疗的新里程、新原则、新途径和新观念；即在受体水平拮抗循环中和局部组织中的AngⅡ，对保护靶器官(心血管，肾脏、脑血管)起决定作用。科素亚(Losartan；Los;芦沙坦)是1994年第1个上市的AA，作为AT1受体拮抗剂，竞争性抑制AT1，扩张血管、防止容量负荷增加，增加冠脉流量，保护靶器官；在AA中积累的临床研究和经验最多，兹综述如下[1]。
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1 治疗高血压
1.1概况：Schaefer(1996)等查阅收集了Medline上自1966年至1995年共30年的文献以及Merck公司提供的资料档案，在比较的临床试验中Los降压疗效相似于ACEI，Los耐好，其不良反应类似安慰剂，咳嗽少；联合用药产品有Los 50mg及双氢克尿噻(DHCT)12.5mg，但认为此产品不宜用于开始治疗者；建议用于对Los单药反应不充分者。结论：首个AA Los是有效的新降压药，其不良反应类似于安慰剂，Los可作为对ACEI不耐受者的选择用药，其对肾功、心衰的作用已确定，但对死亡率的影响尚待评价。Sasaki(1996)等报告9例高血压病，前7天给安慰剂，然后Los 50mg/d，9天，在治疗前1天及治疗后第1及第7天作24小时动态血压监测(ABPM)及血样检查Los及其代谢产物E-3174、肾功能等，发现Los降压效果在第7剂后比首剂后明显为大。结果提示尽管Lo及E-3174药物动力学参数在反复给药期间无明显差异，但对高血压患者的降压作用在多次剂量之后比首剂后为大。Ogihara(1996)等报告Los对日本高血压患者的临床试验研究，在一短期试验中，Los 25～100mg/d对24小时血压有良好的控制。在一双盲研究中Los(25～50mg,qd)的降压作用与依拉普利(Enalapril；Ena)5～10mg作用相当，而不良反应和咳嗽却少得多。Byyny报告(1996)一随机、双、安慰剂对照、平行试验中对112例轻、中度高血压用24小时ABPM观察Los qd,Bid的降压效果，在所有研究的剂量(50mg或100mg,qd或50mg,Bid)均表现为持续24小时的降压作用，其作用平稳，逐渐开始，不影响血压正常的昼夜变异，对心率无明显影响，加小剂量DHCT于各种剂量的Los可获相加的降压作用，耐受性好，其不良反应与安慰剂类似。Ikeda(1997)等对366例轻、中度高血压进行12周双盲、安慰剂对照试验，病人分为3治疗组：安慰剂，Los 50mg,Los 50mg 6周舒张压(DP)未达标[<90mmHg(1mmHg=0.1333 kPa)]则调至100mg。治疗6周，药物治疗组收缩压(SP)/DP比安慰剂组均有更显著的峰值效应(给药后6小时)和谷值效应(给药后24小时)(p≤0.01)。于12周药物组的谷值血压比安慰剂组更有效。在头6周用Los 50mg未达治疗目标的病人，增加Los至100mg，很少有更多的好处。
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1.2 老年高血压：Chan等报告(1997)随机双盲对照研究，用Los 19例或波依定(Felodipine;Felo;非洛地平)10例治疗老年高血压，29例中12例合并非胰岛素依赖型糖尿病，治疗12周，两组平均动脉压下降的平均值相似，Los组：血压下降-18(-22至-14)mmHg；在整个组24小时尿蛋白减少27%，糖尿病组减少29%；甘油三酯下降25%(p<0.001)。
1.3 重症高血压：Ruff等[2]在重症高血压患者随机双盲试验中比较Los与Ena的疗效与安全性，共75例，坐位DP 115～130mmHg，主要疗效参数为SP/DP的谷值变化。结果：所有患者从治疗第1周至12周，血压渐降。Los组下降10～29mmHg。于第4周时仍然有很多病人(52%)仅用Los单药的开始剂量或双倍剂量。结论：Los可有效降压，一般来说耐受好，和Ena治疗重症高血压疗效相似。
1.4 柯兴氏综合征：Zacharieva等(1998)报告11例柯兴氏综合征患者口服Los 50mg，3天；Los刺激活性肾素，并使血浆及尿的激肽释放酶(Kallikrein)活性减低。SP/DP的降低不依赖于活性肾素的基础水平。
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2 治疗充血性心衰
Awan等[3]指出，ACEI已广泛用于治疗高血压并成为严重心衰治疗的重要依靠，Los亦已显示可安全、有效的控制升高的血压，并改善显著充血性心衰的异常血液动力学。Pitt等[4]报告Los对比卡托普利(CAP)对65岁以上心衰患者的随机试验(Evaluation of Losartan in the Elderly study;ELITE)，为确定在治疗心衰上Los的安全性和有效性是否优于CAP，ELITE研究比较了Los与CAP对老年心衰患者的治疗。722例患者(65岁或65岁以上)Ⅱ～Ⅳ级心衰(NYHA)，射血分数≤40%，随机分至Los组(352例)及CAP组(370例)。Los为12.5mg，可调至25mg,50mg，一日一次。CAP为6.25mg，可调至12.5mg,25mg,50mg，一日三次，如能耐受调节一般要间隔7天。共治疗48周。结果：由于不良反应停药者Los组12.2%，CAP组20.8%(p=0.002)；没有1例Los治疗的患者因咳嗽停药，但CAP组则有14例。死亡和/或因心衰住院者Los组9.4%，而CAP组则为13.2%，(危险减少32%，p=0.075)。危险的减少主要由于所有原因的死亡率的减少(4.8%对8.7%；危险减少46%，p=0.035)。二组因心衰入院相似(5.7%)。NYHA心功级别的改善也相似。因任何原因入院Los组比CAP组为少(22.2%对29.7%)。本研究显示Los组的副作用及死亡率/住院率均比CAP组为少。一般来说Los比CAP耐受性更好，停药者更少。
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3 治疗伴肾功不全的高血压
Toto等[5]评价了Los对伴有慢性肾功不全的112例高血压(坐位DP 90～115mmHg)的降压疗效和安全性；其中轻度肾功不全(30～60ml/min per 1.73m2；51例)，中、重度肾功不全(10～29ml/min per 1.73m2；33例)或血透析(28例)。3周安慰剂期后，Los 50mg，一日一次，12周，4周后坐位DP仍≥90mmHg或减少<5mmHg者增加至100mg，8周后如需要可加一非ACEI降压药。各组在第1周末的坐位血压谷值均下降，于4、8、12周，SP/DP于轻度肾功不全患者平均下降-11.9/-8.7，-10.8/-9.4及-14.7/-10.6mmHg，中、重度肾功不全者各下降-7.7/-6.3，-13.1/-11.8及-14.1/-10.6mmHg，于血透析者则下降-17.0/-12.7，-19.1/-14.1，及-22.7/-18mmHg。肌酐清除率，小球滤过率，有效肾血流稳定。只有6例因不良反应停药，只有1例发生高钾血症(>6mmol/L)。结论：Los单药50mg或100mg，qd,或与其它降压药联用，对有慢性肾脏病的高血压患者，降低血压是有效的，Los对各组均能耐受，包括血透析者。Ogihara等报告(1996)日本应用Los的经验。29例高血压伴肾脏损害者用Los的效果及耐受性。当Los(25～100mg,qd)时，62.1%(18/29)的患者的血压得到控制，当治疗前血清肌酐水平<3.0mg/dl(<265.2μmol/L)时，评价为“有用”率为58.3%，但当水平≥3.0mg/dl(≥265.2μmol/L)者，则没有病例被评估为“有用”。
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4 治疗低氧血性肺心病
Kiely(1997)等报告9例慢性阻塞性肺病(COPD)，年龄67±3岁，有肺动脉高压及正常左室收缩功能，用双盲、安慰剂对照、交叉试验，病人随机接受Los 50mg或安慰剂，用脉波多普勒超声心动图测心排量(CO)，平均肺动脉压(MPAP)及全身血管阻力(SVR)，和肺血管总阻力(TPR)。结果：和安慰剂组比，Los最大作用见于4小时，MPAP及TPR均显著下降：MPAP(28.6±2.0对32.4±1.5mmHg)；TPR[428±40对510±20 dyn.s.cm-5，(428±40)×10-5N对(510±20)×10-5N]；此外Los比较安慰剂，平均动脉压(MAP)明显下降(87±4.5对93±3.2mmHg)。SVR也下降[1 293±94对1 462±112 dyn.s.cm-5，(1 293±94)×10-5N对(1 462±112)×10-5N]；CO明显增加(5.58±0.33对5.31±0.42 L/min)。Los治疗后，比较安慰剂血浆醛固酮明显下降。结论：选择的AngⅡ 1型受体拮抗剂对肺及内分泌系统有良好的作用；提示Los可能对低氧性肺心病有治疗作用。
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5 治疗雷诺氏现象
Pancera等[6]对15例原发性雷诺氏现象患者用单盲交叉的方法进行了研究，用血管容积变化图评价手指动脉的伸展弹性、在峰时间(PT)及总时间(TT)间的比率。用2周Picotamide 300mg,Bid或Los 12.5mg，qd进行治疗。结果：血管痉挛性发作的次数和严重度，只在Los治疗组有统计学意义的改善。结论：AA在原发性雷诺氏现象患者，对减少血管痉挛危象似很有效。作者认为除了治疗高血压，Los可更广泛的用于治疗这些病人。
6 降低血尿酸
Minghelli等[7]报告Los不仅是一有效的降压药，而且还具有独特的促尿酸尿的性质；报告10例高血压心脏移植有高尿酸血症的病人，根据双盲交叉设计，随机接受Los 50mg,qd或Ena 20mg，qd 4周，在整个研究中对血压、血浆尿酸水平及尿尿酸排泄进行监测。结果：4周Los治疗后血尿酸水平明显下降(p<0.05)但Ena组却不下降，只有Los组尿酸排泄明显增加。结论：在高尿酸血症的心脏移植患者，Los可有效的降低血浆尿酸水平。在前述Sasaki(1996)的报告中，9例高血压病以Los 50mg治疗，血浆尿酸也下降。Fauvel(1996)等报告10例高血压病以Los 50mg,qd治疗1月，血清尿酸明显下降，(195±49对183±43μmol/L;p<0.05)，肾功维持良好。在Tikkanen等(1995)对407例高血压病的研究中也显示Los降低血清尿酸浓度。
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7 对血脂、血糖和胰岛素敏感性的影响
Moan等[8]报告对20例轻型高血压病进行双盲对照交叉试验，口服Los 50～100mg/d，4周，评价其对糖代谢、血脂和胰岛素敏感性的作用，结论：对轻型高血压患者Los 4周治疗对以上3者为中性作用。Ogihara等(1996)报告日本高血压糖尿病患者的试验中，Los对糖耐量及脂代谢无不良作用。Los对总胆固醇(TC)>220mg/dl(>5.7mmol/L)者还引起TC降低(p<0.01)及LDL-cho的降低(p<0.01)而HDL-cho无重要变化。Laakso等[9]报告一随机双盲研究，比较Los(50mg,qd)及美多心安(95mg，qd)对20例高血压病伴高胰岛素血症患者的胰岛素敏感性、胰岛素分泌、糖耐量及血脂、脂蛋白的影响。经12周治疗后Los对以上各方面没有任何重要的不良作用。结论：Los对代谢的影响是中性的，对脂、糖代谢无任何重要的不良影响。Lerch等[10]报告Los对高血压父母的正常血压后代的胰岛素敏感性、血脂、血浆内皮素-1水平的影响，对19名研究对象用随机双盲安慰剂对照研究，在14天Los 50mg及14天安慰剂之后测定。结果：与安慰剂比较Los对胰岛素敏感指数、空腹血浆胰岛素及葡萄糖无明显改变，血浆内皮素-1水平在安慰剂和Los治疗期也无重要不同。但TC及甘油三酯(TG)在Los治疗组明显下降。体重、体重指数、心率、血压及24小时尿钾、钠及肌酐值稳定。本研究显示Los 50mg,qd不改变胰岛素敏感性也不影响高血压病父母之正常血压后代的内皮素-1，Los明显降低血浆TC及TG水平。在Chan等(1997)的研究中也显示Los组使TG降低25%(p<0.001)，而Felo组则无明显下降。Ogihara等(1996)报告日本应用Los的经验，在高血压糖尿病病人中，对糖耐受性无不良影响，还使TC>220mg/dl(>5.7mmol/L)患者的TC下降(p<0.01)及LDL-cho下降(p<0.01)。总之认为Los降压有效并有优良的耐受性。
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8 对左室肥厚的影响
Tedesco等(1998)报告Los治疗10个月对高血压病的降压疗效、耐受性及对左室重量(LVM)的作用，随机双盲对89例高血压进行治疗，Los 50mg,qd 49例，DHCT 25mg,qd 40例。于治疗前及10个月治疗后评价血尿常规、生化、心电图，24小时ABPM，UCG及生活质量。4周无效，在Los组及DHCT组分别加DHCT 25mg或Los 50mg。结果显示各组平均SP/DP均明显下降，耐受好。在Los组及Los-DHCT组10个月治疗之后，精神测定法示明显改善，生活质量显著变好。结论：Los单药治疗或合并DHCT耐受好，在高血压病人使血压及LVM产生有意义的减轻。在Himmelmann(1996)的研究中则计算的LVM无明显改变：先为12周随机双盲期，24例高血压予以Los或氨酰心安(Atenolol;Aten)，二药降压均好。在双盲期后，19例进入开放治疗期用Los，如血压未控制加上另外的治疗，用UCG测左室结构，平均随访29±2.6月(26～32月)。结果：对LVM未见明显作用，室间隔厚度有所增加(从10.2±1.1至10.6±1.1mm;p=0.023).Cheung(1997)等研究12例轻度高血压病随机分入安慰剂或Los组(50mg,可调至100mg)共12周，治疗前及治疗12周后由不了解病人分组和其他基线情况的超声专家检测LVM指数，服Los组LVM指数从102[3.4]g/m2增至121[4.8]g/m2(p=0.01)，安慰剂组未见明显改变。作者认为：以上小规模短期治疗不能排除长期服AA可能对左室肥厚有良好作用。过去的一些随机对照研究表明ACEI即使小剂量不足以降低血压时也可能使LVH减轻，服ACEI的病人LVH消退可能部分是通过缓激肽的动员，而Los却不能。ACEI降低血浆AngⅡ浓度，但Los则增高之，这可能过分刺激AT2受体；AT2功能尚不清楚，它们在胚胎及受损组织的表达，提示在生长和增殖中起一定作用。总之，AA对LVH的影响尚有待更多的研究。
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9 与其它降压药的比较
9.1与卡托普利：Roca(1997)等报告一多国随机试验比较Los与Cap治疗轻、中度高血压，在4周单盲安慰剂基础期之后12周双盲、平行比较Los 50mg,qd或CAP 25mg,Bid,6周治疗后在那些坐位DP仍≥90mmHg者日剂量加倍。Los组192人，CAP组204人。结果：2种治疗12周后均使SP/DP谷值产生有意义的下降，而平均下降值Los组明显比CAP组为大。于12周时降压反应优秀(DP谷值<90mmHg)或良好(DP谷值>90，但下降≥10mmHg)的%，Los与CAP相类似(各60%及54.7%)。CAP组不良反应13%，Los组10%，与药物相关的咳嗽Los组2.6%，CAP组4.4%。结论：Los 50～100mg对轻、中高血压治疗有效，Los 50mg或100mg,qd的降压疗效明显大于CAP 25mg或50mg,Bid。CAP咳嗽副作用较多。
9.2 与依拉普利：Byyny等(1996)在100例轻、中型高血压病中比较了Los与Ena的降压作用和安全性。病人经2周单盲安慰剂期后，随机分为接受安慰剂qd或Los 50、100或150mg,qd或Ena 10mg,qd。病人双盲治疗5天，随后之一天为撤药研究。结果：随首剂开始，3个剂量的Los组和Ena组比安慰剂组显著降低SP/DP的峰值和谷值(p≤0.05)，在第1天，Los(50～150mg)的整个血压降低比Ena稍少，到双盲治疗的第5天，这些组的血压下降相似。提示Los比Ena开始作用慢些。未发现停药后高血压反弹。耐受良好，不良反应类似安慰剂及Ena。Tikkanen等[11]报告在轻、中度高血压中比较Los与Ena的疗效与耐受性；为多中心双盲随机平行研究，共407例病人，在2周基线安慰剂期之末，其DP ≥95mmHg，随机分为Los 50mg,qd或Ena 20mg,qd,共12周。结果：Los及Ena在第6周及第12周均从基线降低了SP/DP。治疗反应谷值优或良(DP<90或DP下降10mmHg)的%在Los及Ena组分别为病人的51%及53%。Ena增加干咳而Los不，12周时干咳发生率各为1%及12.2%，临床不良反应各为3%及15.1%。Los降低血清尿酸浓度，对其它代谢参数的影响上二组间无区别。结论：Los是一有效而耐受良好的降压药，其降压谷值与Ena有相似的降压效应，但Los不增加干咳发生率，故认为Los提供了一有前途的治疗高血压的新方法。在Ogihara(1996)报告对日本人轻、中高血压病的一个双盲研究中，比较Los 25～50mg,qd与Ena 5～10mg,qd,二者产生类似的降压作用。在这些病人中，Los的不良反应为9.0%(13/144)，比Ena组为低(Ena组20.3%；29/143)。Los组咳嗽发生率0.7%，而Ena组为13.3%。Los组无人因咳嗽停药，而Ena组却有7人因之停药。在Ruff治疗重症高血压的随机双盲研究中，Los和Ena治疗重症高血压疗效相似。
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9.3 与氨酰心安：Himmelmann(1996)报告一12周的随机双盲研究，24例高血压用Los或Aten治疗，二药降压均好，在双盲期后19例进入开放治疗期，用Los治疗，如血压未控制，加用其它药，经随访29±2.6月，血压从155.6±15.6/103.4±5.2mmHg降至131.3±10.5/82.7±3.3mmHg,(p<0.001)。
9.4 与氨氯地平：Oparil等(1996)报告一多中心随机、双盲、并行试验，比较Los(须要时加DHCT)与氨氯地平(Amlodipine;Amlo;络活喜)(须要时加DHCT)的疗效、耐受性和对生活质量的影响，4周洗脱期后12周治疗期。Los组97人，50mg,qd,4周后可调至50mg并DHCT 12.5mg,qd,8周后如须要可调至Los 50mg加DHCT 25mg,qd。Amlo组93人，5mg,qd,4周后可调至10mg,qd,8周后可调至10mg加DHCT 25mg,qd。药物调至达到DP谷值<90mmHg。治疗12周后对疗效、耐受性、生活质量作评价。在第4、8、12周治疗后，SP/DP降压谷值相类似，二组达到目标坐位DP的病人%类似；(指DP谷值<90mmHg或DP≥90mmHg，但从基线下降≥10mmHg)，Los组为病人的68%，Amlo组为71%。而Amlo组药物相关不良反应明显更多(27%对13%)，药物相关的水肿，Amlo组比Los组更常见(为11%对1%)。二组生活质量无差别。本研究显示Los(须要时加DHCT)与Amlo(须要时加DHCT)疗效相似，而Los耐受性更好。Dahlof等[12]报告比较Los(合并或不合并DHCT)及Amlo治疗轻、中高血压的降压效果、耐受性和生活质量。为多中心的12周随机双盲平行试验，4周安慰剂后DP 95～115mmHg的病人随机分至Los 50mg(6周后如DP≥90mmHg增至100mg),Los 50mg(在上述情况下加DHCT 12.5mg)或Amlo 5mg(在上述情况下增至10mg)。总共898例高血压病。结果：Los 50mg(如须要，加DHCT 12.5mg)及Amlo 5mg(如须要加至10mg)降压一样的好。Amlo的药物相关不良反应及停药者比Los治疗者更常见。
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9.5 与硝苯啶控释片：Weir等(1996)报告一随机双盲并行的多中心临床试验。比较Los单独或与DHCT和硝苯啶控释片(Nifedipine-GITS;NIF-GITS;拜心通)对高血压的疗效、耐受性和对生活质量的影响。病人随机分至Los或NIF-GITS组，4周洗脱期之后12周治疗期。Los组110例，50mg qd,4周后可调至Los 50mg,并DHCT 12.5mg,qd,8周后可调至Los 50mg及DHCT 25mg,qd。NIF-GITS组113例，30mg,qd,4周后可调至60mg,qd,8周后可至90mg,qd,药物调至达到DP谷值<90mmHg。在4、8、12周治疗后坐位SP/DP降压谷值相类似。达到目标DP谷值的病人%二治疗组相类似，Los组为病人的74%，NIF-GITS组为68%，但NIF-GITS组水肿明显的多于Los组(15%对4%；p=0.005)，14例(12%)NIF-GITS组的病人因不良反应停药(8例因水肿)，Los组则为6例(5%)(无1例因水肿)。结论：Los与NIF-GITS相比，有类似的疗效，但耐受性更好。
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9.6 与非诺地平：如前所述Chan(1997)等报告随机双盲对照研究，比较Los(19例)或Felo(10例)治疗老年高血压，治疗12周，二组平均动脉压下降平均值相似，Los治疗组白蛋白尿减少比Felo治疗组更多。
10 合并用药
10.1与DHCT：Gavras(1996)综述Los的临床应用经验：Los与小剂量DHCT(12.5mg)并用，可进一步降压。Ruilope等(1996)报告Los 50mg与DHCT联用的效果，先4周单盲单药Los 50mg,qd治疗，血压部分控制者进入12周双盲期，随机分为安慰剂组(80例)及Los 50mg另加DHCT 6.25mg(80例)，加DHCT 12.5mg(72例)或DHCT 25mg(80例)。加用很小剂量的DHCT(6.25mg)降低DP不明显，但加用DHCT 12.5mg或25mg于Los 50mg，则致DP的下降有明显差异；用Los加DHCT 12.5mg或25mg达到DP谷值<88mmHg或DP谷值≥88mmHg但减少至少5mmHg者各为71%及83%。各治疗组不良反应差不多，无任体位性低血压的报告，血糖、血钾、尿酸在治疗组间无重要区别。结论：对中、重度高血压，加DHCT 12.5mg或25mg于Los 50mg，可使大多数对单用Los只有部分反应者得到有效的控制血压。Mackay等[13]报告703例高血压病Los合用DHCT的双盲研究。结果：二者作用相加；用Los 50mg及DHCT 12.5mg治疗的78%的患者达到优良的降压反应(坐位DP<90或≥90mmHg而降低10mmHg或更多)。Los-DHCT组降压峰值(给药后6小时)及谷值(经安慰剂校正的)的比率为62%至85%；提示坐位DP平稳降压并持续24小时。最常见的不良反应(≥4%)、稍比安慰剂组多的是头痛、疲劳、乏力、头晕等。结论：合用Los 50mg及DHCT 12.5mg,qd对SP/DP谷值具有相加的降压作用。
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10.2 与依拉普利：Azizi等[14]报告一双盲随机交叉试验，结果为Los-Ena联用后的平均血压下降(从0至24小时)比Ena 10mg或20mg显著为大。Los-Ena联用对降低血压及升高血浆活性肾素比Ena加倍剂量更为有力。
11 耐受性、副作用、注意事项
以上研究报告均一致结论为Los副作用较少，耐受性好。Gavras(1996)综述Los临床试验的结果，其整个不良反应发生率与安慰剂相似，认为因其有效性及安全性，Los应考虑作为高血压治疗的一线药。Carr等[15]著文指出Los的安全性已在4 058例病人中作了评价，其中1 200多人治疗了6月以上，800多人治疗超过1年，总的说来均无病人因血清肌酐或钾升高停药，尿酸有所下降，咳嗽在用Los者明显少于用DHCT或赖诺普利治疗者。Burrell(1997)指出Los整个的因不良反应停药率比安慰剂还低(Los 2.3%，安慰剂3.7%)，可能由于药物开始作用较慢，首剂低血压不常见，认为ACEI致咳嗽的副作用是在应用3～4年后才清楚，所以Los之安全性、有效性尤其是长期的耐受性尚须研究澄清。市场后调查显示血管性水肿在Los也有发生。Los在肾损害者是否要调剂量尚须更多资料，对肝病患者亦须进一步观察。Los增加尿酸排泄，在与噻嗪类利尿剂联用时有利，但可能导致尿酸结石及引起肾病。一般来说，Los副作用轻微、短暂，可有头晕，胃肠道反应，肝功异常，肌痛，头痛，皮疹，瘙痒，动物实验证明可致胎儿及新生儿损伤和死亡。Nygaard等(1996)曾报告2例发生丙氨酸及天冬氨酸转氨酶比正常上限增高8及15倍，及短期用Los后发生胸痛，停药后好转。肝病患者要减量。禁忌症：双侧肾动脉狭窄、血容量严重减少，妊娠。Borrild(1997)对1 843例高血压患者进行调查的结果发现相当多的病人对降压药物治疗有不良反应，Los比其它种类药耐受更好。认为降压药的不良反应可能是有效治疗高血压的重要障碍，医生了解这方面的问题有助于更好的治疗高血压。Hansson(1997)在谈到现代降压治疗的医学和卫生经济学以及Los应用的临床经验时说：新药比老药贵，但如考虑到改变治疗的花费、副作用的花费，额外看病的花费，则不然了；新药使依从性加强，血压更好控制，则治疗所获益会大于所花费，在瑞典14 000多病人，Los二年多应用的经验，其降压效果和安全性是很好的。
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结语
AA开创了高血压药物治疗的新观念、新里程和新一类药物，它特异地抑制AT1受体、从受体水平抑制AngⅡ作用，咳嗽副作用发生率明显降低。Los作为第1个AA自1994年上市，已有近5年的临床应用经验。Los 50mg,qd为峰作用最适剂量，24小时平稳持续降压，降压谷/峰值比率70%～80%，用于治疗轻、中、重度高血压病及充血性心衰。对肺心病及雷诺氏病也可尝试。如病人已大剂量用利尿剂或血容量减少则宜用小剂量12.5～25mg。肝病减量。加用DHCT 12.5mg或25mg，或加用Ena可增强疗效。上述研究提示Los降低血尿酸，甚至降低TC、LDL、TG；对血脂、血糖及胰岛素敏感性无不良影响。与卡普托利、依拉普利、氨酰心安、络活喜、拜心通、波依定等药相比较，有相似的降压疗效，但Los耐受性更好，副作用更少，很少引起咳嗽。Los可安全用于COPD、哮喘、周围血管病、糖尿病、抑郁症等。但其长期应用的耐受性、对靶器官的保护作用和对生活质量、生存和预后的影响尚有待于更多的研究证实。现正进行的一些较大的临床试验LIFE(Losartan Intervention For Endpoint reduction in Hypertension Trial),ELITEⅡ(Evaluation of Losartan in the elderly Ⅱ trial)和RENAAL(Reduction of Endpoints in NIDDM with the AA Losartan)将会作出进一步的回答。
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参考文献
[1] Messerli.FH,Weler.MA,Brunner HR.Angiotensin Ⅱ receptor inhibition.A new therapeutic principle[J].Arch Intern Med,1996,156:1957
[2] Ruff D,Gazdick LP,Berman R,et al.Comparative effects of combination
drug therapy regimens commencing with either Losartan potassium,an an-
giotensin Ⅱ receptor antagonist,or enalapril maleate for the treatment of
, http://www.100md.com
severe hypertension[J].J Hypertens,1996,14:263
[3] Awan NA,Mason DT.Direct selective blockade of the vascular angiotensin
Ⅱ receptors in therapy for hypertension and severe congestive heart failure
[J].Am Heart J,1996,131:177
[4] Pitt B,Segal R,Martinez FA,et al.Randomised Trial of Losartan versus
Captopril in Patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in
, 百拇医药
the elderly study,ELITE) [J]. The Lancet.1997,349:747
[5] Toto R, Shultz P,Raij L,et al. Efficacy and Tolerability of Losartan in hypertensive patients with renal impairment [J]. Hypertension.1998,31:684
[6] Pancera P,Sansone S,Secchi S,et al. The effects of thromboxane A2, inhibition (picotamide) and angiotensin Ⅱ receptor blockade (Losartan) in primary Raynaud's Phenomenon[J]. J Intern Med,1997,242:373
, 百拇医药
[7] Minghelli G, Seydoux C,Goy JJ,et al. Uricosuric effect of the angiotensin Ⅱ receptor antagonist Losartan in heart transplant recipients[J]. Transplantation,1998,66:268
[8] Moan A,Hoieggen A,Seljeflot I,et al. The effect of angiotensin Ⅱ receptor Antagonism with Losartan on glucose metabolism and insulin sensitivity [J]. J Hypertens,1996,14:1093
[9] Laakso M, Karjalainen L, Lempiainen KP. Effects of Losartan on Insulin sensitivity in hypertensive subjects[J]. Hypertension,1996,28:392
, 百拇医药
[10] Lerch M,Teuscher AU, Beissner P,et al. Effects of angiotensin Ⅱ receptor blockade with Losartan on insuline sensitivity,Lipid Profile,and endothelin in normotensive offspring of hypertensive parents[J]. J Ccardiovasc Pharmacol,1998,31:576
[11] Tikkanen I,Omvik P, Jensen HA. Comparison of The angiotensin Ⅱ anta-
gonist Losartan with the angiotensin converting enzyme inhibitor enalapril
in patients with essential hypertension[J]. J Hypertens,1995,13:1343
, http://www.100md.com
[12] Dahlof B, Lindholm LH,Carney S, et al. Main results of the Losartan versus amlodipine study on drug tolerability and psychological general well-being [J]. J Hypertens,1997,15:1327
[13] Mackay JH,Arccuri KE,Goldberg AI,et al. Losartan and Low dose hy-
drochlorothiazide in patients with essential hypertension. A double-blind,Placebo-Controlled Trial of concomitant administration compared with in-
, http://www.100md.com
dividual components [J].Arch Intern Med,1996,156:278
[14] Azizi M, Guyene TT,Chatellier G,et al. Additive effects of Losartan and enalapril on blood pressure and plasma active renin[J]. Hypertension,1997,29:634
[15] Carr AA,Prisant LM. Losartan:First of a new class of angiotensin antagoniste for the management of hypertension[J].J Clin Pharmacol,1996,36:3
收稿日期：1999-04-10, 百拇医药