C反应蛋白与冠心病的关系
作者：李建军
单位：李建军综述 李庚山审校 湖北医科大学附属第一医院，心内科，湖北省武汉市，430060
关键词：C反应蛋白；冠心病
中国循环杂志990533 李庚山审校
摘要：C反应蛋白(CRP)是一种急性炎症时相反应蛋白已为人们所知晓。近年来研究证实，CRP是冠心病(CHD)发生的独立危险因子之一，且在CHD的预后判定中具有重要价值。本文综述CRP与CHD发生与发展之关系的最新文献，以期为CHD的防治策略提供参考。
中图分类号：R541.4
文献标识码：A
文章编号：1000-3614(1999)05-0319-02
, 百拇医药
冠心病(CHD)是发达国家人口发病与死亡的主要原因，在我国也呈增长趋势。近年来，CHD的诊断与治疗有了长足的进步，但其病因学与发病机制的研究仍进展缓慢。C反应蛋白(CRP)是机体非特异性炎性反应的敏感标志物之一，其与CHD关系的研究已迭见文献[1～12]。本文拟就CRP与CHD的关系研究现状作一概述。
1 C反应蛋白的生物学特点
CRP是一种急性炎症时相反应蛋白为人们所熟知，但其来源及生物学功能尚不十分清楚。现有资料表明，它可与肺炎双球菌C多糖体反应，具有调理素作用，能激活补体，促进吞噬，刺激单核细胞表面的组织因子表达及其它免疫调控功能[1，2]。既往观察发现，CRP在严重瓣膜病、心功能不全、新近手术或外伤、严重肿瘤患者可明显增高，尤其是相关感染疾病的患者，其血清CRP浓度可较正常人高500倍[2]。CRP的测定方法包括单向免疫扩散法、胶乳法和酶联吸附法等，其原理是利用特异性抗CRP抗体与患者血清中CRP反应，根据沉淀环直径、凝集程度或呈色反应，判定血清中CRP含量。正常人血清CRP定性试验为阴性，定量则标准不一，多认为应<10 mg/L。
, 百拇医药
2 C反应蛋白与冠心病相关的组织学证据
人类动脉粥样病变中CRP的沉积最初由Reynolds等[3]从尸检患者的主动脉中发现。随后，从人类冠状动脉的粥样病灶中也证实有CRP染色阳性细胞[4]。晚近Torzewski等[2]研究发现，人类早期冠状动脉粥样斑块中也有大量CRP沉积，以新生内膜近中膜处最明显，且泡沫细胞中也有CRP染色阳性。同时可见大量的补体终末反应蛋白C5b-9的沉积。据此认为CRP介导的补体激活在人类早期动脉粥样硬化中具有重要作用。
3 C反应蛋白与冠心病发生的临床研究
大量病例对照和远期随访研究结果提示，血清CRP水平增高是CHD发生的独立危险因素。Mendall等[5]观察388例50～69岁患者，发现血清CRP增高1倍，CHD发生的OR值为1.55，95%可信区间1.25～1.92。多中心CHD危险因素干预实验研究发现血清CRP增加4倍，CHD相对危险性增加2.8倍[6]。Ridker等[1]测定14 916名健康中年男子的血清CRP浓度，随访9年，245人首次出现心肌梗塞，372人无心血管疾病，前组血总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇水平与血清CRP相关，即CRP增高者，血总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇水平也增高，随后的心脏事件的发生率也增加。前瞻性医师健康研究提示，高水平的CRP使中风危险性增加2倍，心肌梗塞的危险性增加3倍，周围血管疾病的危险性增加4倍，而且血清CRP检测增加了血总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇预测心脏事件危险性的价值，并独立于肥胖、高血脂、吸烟等其它危险因素，是较敏感的心血管预测因子[7]。新近采用年龄和吸烟配对研究发现，女性血清基线CRP增高者，3年后心血管事件发生率较CRP正常者增加5倍，心肌梗塞和中风的危险性则增加7倍[8]。
, 百拇医药
4 C反应蛋白与冠心病预后的关系
有研究提示，血清CRP增高不仅与CHD的发生明显相关，且与CHD的发展亦不无关系。欧洲研究小组观察2 000例心绞痛患者CRP水平，随访2年发现，血清CRP增高的心绞痛患者发生非致死心肌梗塞或猝死的例数为血清CRP正常者的1.81倍[9]。Liuzzo等[10]研究表明，在严重不稳定性心绞痛患者血清CRP明显增高，且增高程度与随后发生的心脏事件明显相关。Morrow等[11]采用血清CRP和血肌钙蛋白T联合估计630例急性冠状动脉综合征患者的近期预后，发现入院后14天死亡的不稳定性心绞痛或非Q波性心肌梗塞患者血清CRP为7.21 mg/dl,而存活者为1.29 mg/dl，且<1.55 mg/dl者无一例死亡。即便是血肌钙蛋白T正常的患者，也呈相似趋势，提示在某种程度上，CRP在判断急性冠状动脉综合征患者的预后上较血肌钙蛋白T更具有价值。
, http://www.100md.com
5 C反应蛋白影响冠心病发生与发展的机制
血清CRP增高影响CHD发生与发展的机制尚不清楚。有研究证实，炎性反应在急性冠状动脉综合征的发生中起重要作用。细胞因子如白细胞介素-6诱导肝脏产生大量急性反应产物如CRP已视为急性冠状动脉综合征的发病机制之一[12]。此外，补体激活引发的脂质沉积被认为是动脉粥样硬化的始动因素之一[2]。CRP可与脂蛋白结合，由经典途径激活补体系统，后者可产生大量终末攻击复合物和终末蛋白C5b-9，造成血管内膜受损。Torzewski等[2]研究证实，人类初期动脉粥样病灶中同时有大量CRP和C5b-9沉积支持这一推理。高胆固醇饲料所诱发动物的粥样病变在补体C6缺乏的动物可明显减轻亦为其佐证之一[4]。再则，粒细胞、单核细胞均含有CRP受体，CRP的大量产生，可经其受体活化诸如细胞，通过直接(浸润、聚集)或间接(产生细胞因子)作用，造成血管损伤。CHD患者尸检观察发现，动脉粥样斑块组织中有大量的炎症细胞如单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞聚集，急性冠状动脉综合征斑块破裂的常见部位发生于斑块的肩部，该区炎性反应最为明显，CRP沉积较多[2]。因此，CRP亦被视为粥样病灶不稳定的标志之一[1]。
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6 C反应蛋白在冠心病发生与发展中作用的特异性
CRP是一种非特异性反应蛋白，其增高不仅见于CHD，且可见于多种心血管疾病如风湿病、主动脉夹层等[2]。然而，有关CRP在CHD发生与发展中的作用是否具有特异性，目前尚不清楚。
7 结语
综上所述，现有研究提示，血清CRP水平与CHD的发生有关，且在预测CHD患者的预后等方面具有一定价值。由于血清CRP主要受炎症影响，且血液浓度一般相对稳定，具有敏感、经济、易行等优点[1]，不少学者建议将CRP测定作为心血管疾病的检测项目之一。
作者简介：李建军(1957-)，男，主任医师，博士，主要从事冠心病基础研究与临床工作
, 百拇医药
参考文
1 Ridker PM,Glynn RJ,Henneken CH.C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction.Circulation,1998,97:2007—2011.
2 Torzewski J,Torzewski M,Bowyer DE,et al.C-reactive protein frequently colocalizes with the terminal complement complex in the intima of early atherosclerotic lesions of human coronary arteries.Arterioscler Thromb Vasc Biol,1998,18:1386—1392.
, 百拇医药
3 Reynolds GD,Vance RP.C-reactive protein immunohistochemical localization in normal and atherosclerotic human aortas.Arch Pathol Lab Med,1987,111:265—269.
4 Hatanaka K,Li XA,Masuda K,et al.Immunohistochemical localization of c-reactive protein binding sites in human aortic lesions by a modified streptavidin-biotin-staining method.Pathol Int,1995,45:635—641.
5 Mendall MA,Patel P,Ballam L,et al.C-reactive protein and its relation to cardiovascular risk factors:a population based cross sectional study.BMJ,1996,312:1061—1065.
, 百拇医药
6 Ridker PM,Cushman M,Stampfer MJ,et al.Inflammation,aspirin,and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men.N Engl J Med,1997,336:973—979.
7 Ridker PM,Cushman M,Stampfer MJ,et al.Plasma concentration of c-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease.Circulation,1998,97:425—428.
8 Ridker PM,Burning JE,Shih J,et al.Prospective study of c-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women.Circulation,1998,98:731—733.
, http://www.100md.com
9 Haverkate F,Thompson SG,Pyke SD,et al.Production of c-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina:European concerted action on thrombosis and disabilities angina pectoris study group.Lancet,1997,349:462—466.
10 Liuzzo G,Biasucci LM,Gallimore JR,et al.The prognostic value of c-reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable angina. N Engl J Med,1994,331:417—424.
11 Morrow DA,Rifai N,Antman EM,et al.C-reactive protein is a potent predictor of mortality independently of and in combination with troponin T in acute coronary syndromes:a TIMI 11A substudy.J Am Coll Cardiol,1998,31:1460—1465.
12 Oltrona L,Ardissino D,Merlini PA,et al.C-reactive protein elevation and early outcome in patients with unstable angina pectoris.Am J Cardiol,1997,80:1002—1006.
收稿：1998-12-09
修回：1999-01-25, http://www.100md.com
单位：李建军综述 李庚山审校 湖北医科大学附属第一医院，心内科，湖北省武汉市，430060
关键词：C反应蛋白；冠心病
中国循环杂志990533 李庚山审校
摘要：C反应蛋白(CRP)是一种急性炎症时相反应蛋白已为人们所知晓。近年来研究证实，CRP是冠心病(CHD)发生的独立危险因子之一，且在CHD的预后判定中具有重要价值。本文综述CRP与CHD发生与发展之关系的最新文献，以期为CHD的防治策略提供参考。
中图分类号：R541.4
文献标识码：A
文章编号：1000-3614(1999)05-0319-02
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冠心病(CHD)是发达国家人口发病与死亡的主要原因，在我国也呈增长趋势。近年来，CHD的诊断与治疗有了长足的进步，但其病因学与发病机制的研究仍进展缓慢。C反应蛋白(CRP)是机体非特异性炎性反应的敏感标志物之一，其与CHD关系的研究已迭见文献[1～12]。本文拟就CRP与CHD的关系研究现状作一概述。
1 C反应蛋白的生物学特点
CRP是一种急性炎症时相反应蛋白为人们所熟知，但其来源及生物学功能尚不十分清楚。现有资料表明，它可与肺炎双球菌C多糖体反应，具有调理素作用，能激活补体，促进吞噬，刺激单核细胞表面的组织因子表达及其它免疫调控功能[1，2]。既往观察发现，CRP在严重瓣膜病、心功能不全、新近手术或外伤、严重肿瘤患者可明显增高，尤其是相关感染疾病的患者，其血清CRP浓度可较正常人高500倍[2]。CRP的测定方法包括单向免疫扩散法、胶乳法和酶联吸附法等，其原理是利用特异性抗CRP抗体与患者血清中CRP反应，根据沉淀环直径、凝集程度或呈色反应，判定血清中CRP含量。正常人血清CRP定性试验为阴性，定量则标准不一，多认为应<10 mg/L。
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2 C反应蛋白与冠心病相关的组织学证据
人类动脉粥样病变中CRP的沉积最初由Reynolds等[3]从尸检患者的主动脉中发现。随后，从人类冠状动脉的粥样病灶中也证实有CRP染色阳性细胞[4]。晚近Torzewski等[2]研究发现，人类早期冠状动脉粥样斑块中也有大量CRP沉积，以新生内膜近中膜处最明显，且泡沫细胞中也有CRP染色阳性。同时可见大量的补体终末反应蛋白C5b-9的沉积。据此认为CRP介导的补体激活在人类早期动脉粥样硬化中具有重要作用。
3 C反应蛋白与冠心病发生的临床研究
大量病例对照和远期随访研究结果提示，血清CRP水平增高是CHD发生的独立危险因素。Mendall等[5]观察388例50～69岁患者，发现血清CRP增高1倍，CHD发生的OR值为1.55，95%可信区间1.25～1.92。多中心CHD危险因素干预实验研究发现血清CRP增加4倍，CHD相对危险性增加2.8倍[6]。Ridker等[1]测定14 916名健康中年男子的血清CRP浓度，随访9年，245人首次出现心肌梗塞，372人无心血管疾病，前组血总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇水平与血清CRP相关，即CRP增高者，血总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇水平也增高，随后的心脏事件的发生率也增加。前瞻性医师健康研究提示，高水平的CRP使中风危险性增加2倍，心肌梗塞的危险性增加3倍，周围血管疾病的危险性增加4倍，而且血清CRP检测增加了血总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇预测心脏事件危险性的价值，并独立于肥胖、高血脂、吸烟等其它危险因素，是较敏感的心血管预测因子[7]。新近采用年龄和吸烟配对研究发现，女性血清基线CRP增高者，3年后心血管事件发生率较CRP正常者增加5倍，心肌梗塞和中风的危险性则增加7倍[8]。
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4 C反应蛋白与冠心病预后的关系
有研究提示，血清CRP增高不仅与CHD的发生明显相关，且与CHD的发展亦不无关系。欧洲研究小组观察2 000例心绞痛患者CRP水平，随访2年发现，血清CRP增高的心绞痛患者发生非致死心肌梗塞或猝死的例数为血清CRP正常者的1.81倍[9]。Liuzzo等[10]研究表明，在严重不稳定性心绞痛患者血清CRP明显增高，且增高程度与随后发生的心脏事件明显相关。Morrow等[11]采用血清CRP和血肌钙蛋白T联合估计630例急性冠状动脉综合征患者的近期预后，发现入院后14天死亡的不稳定性心绞痛或非Q波性心肌梗塞患者血清CRP为7.21 mg/dl,而存活者为1.29 mg/dl，且<1.55 mg/dl者无一例死亡。即便是血肌钙蛋白T正常的患者，也呈相似趋势，提示在某种程度上，CRP在判断急性冠状动脉综合征患者的预后上较血肌钙蛋白T更具有价值。
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5 C反应蛋白影响冠心病发生与发展的机制
血清CRP增高影响CHD发生与发展的机制尚不清楚。有研究证实，炎性反应在急性冠状动脉综合征的发生中起重要作用。细胞因子如白细胞介素-6诱导肝脏产生大量急性反应产物如CRP已视为急性冠状动脉综合征的发病机制之一[12]。此外，补体激活引发的脂质沉积被认为是动脉粥样硬化的始动因素之一[2]。CRP可与脂蛋白结合，由经典途径激活补体系统，后者可产生大量终末攻击复合物和终末蛋白C5b-9，造成血管内膜受损。Torzewski等[2]研究证实，人类初期动脉粥样病灶中同时有大量CRP和C5b-9沉积支持这一推理。高胆固醇饲料所诱发动物的粥样病变在补体C6缺乏的动物可明显减轻亦为其佐证之一[4]。再则，粒细胞、单核细胞均含有CRP受体，CRP的大量产生，可经其受体活化诸如细胞，通过直接(浸润、聚集)或间接(产生细胞因子)作用，造成血管损伤。CHD患者尸检观察发现，动脉粥样斑块组织中有大量的炎症细胞如单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞聚集，急性冠状动脉综合征斑块破裂的常见部位发生于斑块的肩部，该区炎性反应最为明显，CRP沉积较多[2]。因此，CRP亦被视为粥样病灶不稳定的标志之一[1]。
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6 C反应蛋白在冠心病发生与发展中作用的特异性
CRP是一种非特异性反应蛋白，其增高不仅见于CHD，且可见于多种心血管疾病如风湿病、主动脉夹层等[2]。然而，有关CRP在CHD发生与发展中的作用是否具有特异性，目前尚不清楚。
7 结语
综上所述，现有研究提示，血清CRP水平与CHD的发生有关，且在预测CHD患者的预后等方面具有一定价值。由于血清CRP主要受炎症影响，且血液浓度一般相对稳定，具有敏感、经济、易行等优点[1]，不少学者建议将CRP测定作为心血管疾病的检测项目之一。
作者简介：李建军(1957-)，男，主任医师，博士，主要从事冠心病基础研究与临床工作
, 百拇医药
参考文
1 Ridker PM,Glynn RJ,Henneken CH.C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction.Circulation,1998,97:2007—2011.
2 Torzewski J,Torzewski M,Bowyer DE,et al.C-reactive protein frequently colocalizes with the terminal complement complex in the intima of early atherosclerotic lesions of human coronary arteries.Arterioscler Thromb Vasc Biol,1998,18:1386—1392.
, 百拇医药
3 Reynolds GD,Vance RP.C-reactive protein immunohistochemical localization in normal and atherosclerotic human aortas.Arch Pathol Lab Med,1987,111:265—269.
4 Hatanaka K,Li XA,Masuda K,et al.Immunohistochemical localization of c-reactive protein binding sites in human aortic lesions by a modified streptavidin-biotin-staining method.Pathol Int,1995,45:635—641.
5 Mendall MA,Patel P,Ballam L,et al.C-reactive protein and its relation to cardiovascular risk factors:a population based cross sectional study.BMJ,1996,312:1061—1065.
, 百拇医药
6 Ridker PM,Cushman M,Stampfer MJ,et al.Inflammation,aspirin,and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men.N Engl J Med,1997,336:973—979.
7 Ridker PM,Cushman M,Stampfer MJ,et al.Plasma concentration of c-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease.Circulation,1998,97:425—428.
8 Ridker PM,Burning JE,Shih J,et al.Prospective study of c-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women.Circulation,1998,98:731—733.
, http://www.100md.com
9 Haverkate F,Thompson SG,Pyke SD,et al.Production of c-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina:European concerted action on thrombosis and disabilities angina pectoris study group.Lancet,1997,349:462—466.
10 Liuzzo G,Biasucci LM,Gallimore JR,et al.The prognostic value of c-reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable angina. N Engl J Med,1994,331:417—424.
11 Morrow DA,Rifai N,Antman EM,et al.C-reactive protein is a potent predictor of mortality independently of and in combination with troponin T in acute coronary syndromes:a TIMI 11A substudy.J Am Coll Cardiol,1998,31:1460—1465.
12 Oltrona L,Ardissino D,Merlini PA,et al.C-reactive protein elevation and early outcome in patients with unstable angina pectoris.Am J Cardiol,1997,80:1002—1006.
收稿：1998-12-09
修回：1999-01-25, http://www.100md.com