冠状动脉血管内放射治疗再狭窄的现状与展望
作者：侯英萍
单位：侯英萍综述 邓敬兰审校 中国人民解放军第四军医大学西京医院，核医学科，陕西省西安市，740032
关键词：放射性核素；内照射；治疗；经皮冠状动脉腔内成形术；再狭窄
邓敬兰审校 邓敬兰审校
摘要：冠状动脉内放射治疗(ICRT)是防治经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)后再狭窄的一项重要措施。本文着重综述了ICRT的可行性、安全性及局限性，并结合分子核医学发展趋势，探讨放射性反义治疗技术在再狭窄防治研究工作中的应用前景。
中图分类号：R541.4
文献标识码：A
文章编号：1000-3614(1999)05-0316-02
, http://www.100md.com
人们普遍注意到经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)后再狭窄的发生率高达40%～60%。冠状动脉(冠脉)损伤处置入支架虽能减轻弹性回缩(recoil)和减少血管重塑(remodeling)的发生，使再狭窄的发生率下降30%，但冠脉内支架不能抑制内膜增生反应，仍有20%的再狭窄率。如何防治PTCA后再狭窄已成为当今心血管防治研究中一个国际性的热门课题，冠状动脉内放射治疗(ICRT)血管损伤后再狭窄是PTCA后再狭窄防治工作的一项重要措施。
1 冠状动脉内放射治疗的崛起
早在 早在50年代，核医学界就开展了用低剂量的放射性核素治疗良性增殖疾病，如疤痕瘤、异位骨形成、翼状胬肉、突眼性甲状腺肿、男子女性型乳房等。已知形成PTCA后血管再狭窄的主要环节是血管平滑肌细胞(VSMC)的迁移增殖所致内膜增生，正如Schwartz等[1]所提出：血管再狭窄是一种VSMC过度增殖的“良性”增殖疾病，由此启发人们将抑制细胞增殖的放射治疗技术用于防治血管再狭窄。
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2 冠状动脉内放射治疗的放射源
用于冠脉内放射治疗的放射源有两种：源(192Ir)和β源(32P、90Y、90Sr/Y、188Re)。源和β源的差异在于源穿透力强，随距离衰减慢，影响范围大，组织达到有效照射剂量所需的时间长，治疗中患者和操作人员会受到辐射影响，故对防护要求高，应在有防护装置的介入治疗室进行操作，由于源容易获得，所以被首先使用。β源穿透力弱，随距离增加而迅速衰减，影响范围小，照射时间短，故对防护要求低，可在常规导管室进行治疗，但β源在组织中吸收迅速会使血管外膜受照射剂量不足。由于β源照射时间短，对周围组织和操作人员影响小，在β源制作技术完善后，其应用日趋广泛。
3 冠状动脉内放射治疗的可行性
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通过放射活性支架、导管等血管近距离照射系统在再狭窄实验动物模型的血管损伤处实施局部内照射治疗，已取得抑制内膜增生，阻抑血管再狭窄的实验结果[2]。
近几年，人们将ICRT实施于临床。Condado等[3]首次将192Ir放射源通过导管置于血管成形部位，治疗21例PTCA后患者，晚期腔缩小(late lumen loss)为0.27±0.56 mm，晚期缩小指数(late-loss index)是0.19±0.40。Teirstein等[4]选择55例冠脉支架术后至少4周以上发生再狭窄的患者进行ICRT，随机分成治疗组和安慰组。通过心导管系统进行192Ir放射治疗后，即刻腔增加(immediate luminul gain)、最小腔直径(minimal luminal diameter)、晚期腔缩小及晚期缩小指数等指标均有明显统计学差异，提示通过导管192Ir内照射治疗能够阻抑冠脉支架术后再狭窄。King等[5]将20例拟行PTCA患者随机分成12、14、16Gy 3个不同辐射吸收剂量组，PTCA后即刻行90Sr/Y ICRT，照射时间2～3分，随访6个月，3组平均晚期腔缩小为0.05 mm，晚期缩小指数为0.04，这2项指标在3组治疗剂量中无统计学差异，结果提示，纯β发射体90Sr/Y用于血管再狭窄内照射治疗的最大优势在于能有效减少照射治疗时间。
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4 冠状动脉内放射治疗的安全性
Waksman等[2]对球囊扩张损伤后实施小剂量β射线冠脉内照射治疗的实验动物进行6个月的冠脉造影检查及组织病理学检查，没有发现有意义的冠脉狭窄及动脉瘤，动脉壁、血管周围组织或毗邻心肌也没有纤维化改变。
Verin等[6]对15例ICRT的患者进行6个月随访，未发现由放射治疗所致的内照射放射病，治疗血管经冠脉造影检查未发现动脉瘤或血栓形成。Condado等[3]采用高放射性的长30 mm的192Ir线状源通过盲端导管置于病变部位，处方剂量18 Gy(1例)、20 Gy(11例)及25 Gy(9例、共10处病变)，实际剂量19.5～55.0 Gy。所有患者在ICRT过程中未发生心绞痛、心律失常等并发症，住院期间未出现较大的心源性事件。1年临床随访，1例发生心肌梗塞，3例重复球囊成形术，7例反复心绞痛发作。患者及工作人员均未发现与放射治疗相关的不良事件。但实施25Gy高剂量的10处病变中有6处出现冠脉造影并发症，其中2例在40天内出现亚急性血管闭塞，1例在60天时出现治疗部位的假性动脉瘤，3处治疗部位出现动脉扩张，作者认为，亚急性血管闭塞及动脉瘤形成主要与高剂量(处方剂量25 Gy)治疗有关。
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在此有必要指出的是从目前ICRT短期(6～12月)随访观察尚未发现与放射治疗有关的明显副作用，据报道纵隔外照射可引起迟发放射并发症即放射损伤性心脏病，平均发病时间为治疗后16(3～29)年[7]，通常发生于接受较大剂量及较大治疗面积的癌症患者，该患者发生心外膜冠脉疾病的危险系数高于正常人群[8]。所以，为更好评价ICRT的安全性，应确定血管近距离照射的治疗剂量、毒性剂量范围及最理想的剂量率，并延长随访时间。
由于实施冠脉内照射治疗的患者是非肿瘤患者，使人们更加关注ICRT的辐射致癌效应。但鉴于血管内照射治疗的β发射体所释放的辐射吸收剂量远远低于引起直接靶血管损伤的辐射剂量，并且所照射的组织(如动脉、静脉、心肌、心包)是自发致癌力非常低的组织，所以，辐射致癌的危险性是非常低的[6]。
ICRT实施过程中，采取相应的放射防护措施是确保ICRT安全进行的必要前提，故许多学者在进行ICRT的同时，常规监测放射源的辐射照射[4～6]。监测结果均在基本限值之内，符合放射防护标准，所接受的射线照射并不高于X线透视检查所受到的辐射照射，甚至低于X线透视检查。
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5 冠状动脉内放射治疗的局限性
冠脉内近距离照射治疗 冠脉内近距离照射治疗PTCA后再狭窄，虽取得令人鼓舞的结果，但存在许多局限性，如β射线存在壁内剂量梯度衰减，影响有效治疗剂量；放射源穿透力强，照射时间长，防护要求高；放射活性支架可降低内皮细胞密度，延长内皮愈合过程；放射性物质可从金属支架上脱落[2]；放射性衰变的物理特性致使放射活性支架不能较长时间的阁置储存等。
6 冠状动脉内放射治疗的展望
随着分子核医学的不断发展， 随着分子核医学的不断发展，90年代中后期又崛起一门核素治疗学——放射性反义治疗。目前仅用于肿瘤治疗的实验研究，国内外尚未发现用于心血管病治疗的研究报道。放射性反义治疗是利用放射性核素标记人工合成的反义脱氧寡核苷酸(ASODNs)，通过ASODNs特异地与靶基因结合，达到基因治疗和放射治疗的双重目的，即：①ASODNs抑制靶基因表达，诱导细胞凋亡，防止新内膜形成；②核射线杀伤增殖细胞，抑制新内膜形成，阻止外膜纤维化，影响血管重塑。
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人工合成的多种ASODNs已成功地抑制VSMC增殖、诱导细胞凋亡及阻止球囊损伤后血管新内膜形成，如Sirois等[9]将血小板衍化生长因子-β受体(PDGFR-β)ASODNs导入大鼠受损血管，抑制β受体表达及新内膜增生。c-myc ASODNs明显抑制血管平滑肌细胞c-myc mRNA的表达，抑制VSMC增殖[10]，但单纯的ASODNs不能完全阻断新内膜增生[9，10]。
第3代治疗用放射性核素——188Re通过液体球囊系统用于血管内照射治疗，已取得防治血管再狭窄的实验结果[11]。人们成功地用放射性核素99m锝(99mTc)标记ASODNs[12]，而188Re与99mTc属同一族元素，具有相似的化学性质，我们可用188Re标记ASODNs，制备治疗用放射性基因药物，采用放射性反义治疗技术，防治血管成形术后再狭窄，发挥双重阻抑作用。
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作者简介：侯英萍(1958-)，女，副教授，硕士，主要从事核心脏病学研究
参考文献
1 Schwartz SM,Deblois D,Obrien ERM.The intima:soil for atherosclerosis and restenosis.Circ Res,1995,77:445—465.
2 Waksman R,Robinson KA,Crocker IR,et al.Intracoronary low-dose β-irradiation inhibits neointima formation after coronary artery balloon injury in the swine restenosis model.Circulation,1995,92:3025—3031.
3 Condado JA,Waksman R,Gurdiel O,et al.Long-term angiographic and clinical outcome after percutaneous transluminal coronary angioplasty and intracoronary radiation therapy in humans.Circulation,1997,96:727—732.
, 百拇医药
4 Teirstein PS,Massullo V,Jani S,et al.Catheter-based radiotherapy to inhibit restenosis after coronary stenting.N Engl J Med,1997,336:1697—1703.
5 King Ⅲ SB,Williams DO,Chougule P,et al.Endovascular β-radiation to reduce restenosis after coronary balloon angioplasty:Results of the beta energy restenosis trial (BERT).Circulation,1998,97:2025—2030.
6 Verin V,Urban P,Popowski Y,et al.Feasibility of intracoronary β-irradiation to reduce restenosis after balloon angioplasty a clinical pilot study.Circulation,1997,95:1138—1144.
, 百拇医药
7 Benoff LJ,Schweitzer P.Radiation therapy induced cardiac injury.Am Heart J,1995,129:1193—1196.
8 Stewart JR FL,Gillette SM,Constine LS.Radiation injury to the heart.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1995,31:1205—1211.
9 Sirois MG,Simons M,Edelman ER.Antisense oligonucleotide inhibition of PDGF-β receptor subunit expression directs suppression of intimal thickening.Circulation,1997,95:669—676.
10 戴强，崔长琮，徐仓宝，等.C-myc反义寡核苷酸抑制血管平滑肌细胞增殖.中国病理生理杂志，1998，14：936.
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11 Kotzerke J,Rentschler M,Glatting G,et al.Dosimetry fundamental of endovascular therapy using Re-188 for the prevention of restenosis after angioplasty.Nuklearmedizin,1998,37:68—72.
12 张裕民，Stephen JM,Keith EB.99mTc标记c-myc mRNA反义寡核苷酸探针.中华核医学杂志，1998，18：175—177.
收稿：1999-06-25
修回：1999-08-17, 百拇医药
单位：侯英萍综述 邓敬兰审校 中国人民解放军第四军医大学西京医院，核医学科，陕西省西安市，740032
关键词：放射性核素；内照射；治疗；经皮冠状动脉腔内成形术；再狭窄
邓敬兰审校 邓敬兰审校
摘要：冠状动脉内放射治疗(ICRT)是防治经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)后再狭窄的一项重要措施。本文着重综述了ICRT的可行性、安全性及局限性，并结合分子核医学发展趋势，探讨放射性反义治疗技术在再狭窄防治研究工作中的应用前景。
中图分类号：R541.4
文献标识码：A
文章编号：1000-3614(1999)05-0316-02
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人们普遍注意到经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)后再狭窄的发生率高达40%～60%。冠状动脉(冠脉)损伤处置入支架虽能减轻弹性回缩(recoil)和减少血管重塑(remodeling)的发生，使再狭窄的发生率下降30%，但冠脉内支架不能抑制内膜增生反应，仍有20%的再狭窄率。如何防治PTCA后再狭窄已成为当今心血管防治研究中一个国际性的热门课题，冠状动脉内放射治疗(ICRT)血管损伤后再狭窄是PTCA后再狭窄防治工作的一项重要措施。
1 冠状动脉内放射治疗的崛起
早在 早在50年代，核医学界就开展了用低剂量的放射性核素治疗良性增殖疾病，如疤痕瘤、异位骨形成、翼状胬肉、突眼性甲状腺肿、男子女性型乳房等。已知形成PTCA后血管再狭窄的主要环节是血管平滑肌细胞(VSMC)的迁移增殖所致内膜增生，正如Schwartz等[1]所提出：血管再狭窄是一种VSMC过度增殖的“良性”增殖疾病，由此启发人们将抑制细胞增殖的放射治疗技术用于防治血管再狭窄。
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2 冠状动脉内放射治疗的放射源
用于冠脉内放射治疗的放射源有两种：源(192Ir)和β源(32P、90Y、90Sr/Y、188Re)。源和β源的差异在于源穿透力强，随距离衰减慢，影响范围大，组织达到有效照射剂量所需的时间长，治疗中患者和操作人员会受到辐射影响，故对防护要求高，应在有防护装置的介入治疗室进行操作，由于源容易获得，所以被首先使用。β源穿透力弱，随距离增加而迅速衰减，影响范围小，照射时间短，故对防护要求低，可在常规导管室进行治疗，但β源在组织中吸收迅速会使血管外膜受照射剂量不足。由于β源照射时间短，对周围组织和操作人员影响小，在β源制作技术完善后，其应用日趋广泛。
3 冠状动脉内放射治疗的可行性
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通过放射活性支架、导管等血管近距离照射系统在再狭窄实验动物模型的血管损伤处实施局部内照射治疗，已取得抑制内膜增生，阻抑血管再狭窄的实验结果[2]。
近几年，人们将ICRT实施于临床。Condado等[3]首次将192Ir放射源通过导管置于血管成形部位，治疗21例PTCA后患者，晚期腔缩小(late lumen loss)为0.27±0.56 mm，晚期缩小指数(late-loss index)是0.19±0.40。Teirstein等[4]选择55例冠脉支架术后至少4周以上发生再狭窄的患者进行ICRT，随机分成治疗组和安慰组。通过心导管系统进行192Ir放射治疗后，即刻腔增加(immediate luminul gain)、最小腔直径(minimal luminal diameter)、晚期腔缩小及晚期缩小指数等指标均有明显统计学差异，提示通过导管192Ir内照射治疗能够阻抑冠脉支架术后再狭窄。King等[5]将20例拟行PTCA患者随机分成12、14、16Gy 3个不同辐射吸收剂量组，PTCA后即刻行90Sr/Y ICRT，照射时间2～3分，随访6个月，3组平均晚期腔缩小为0.05 mm，晚期缩小指数为0.04，这2项指标在3组治疗剂量中无统计学差异，结果提示，纯β发射体90Sr/Y用于血管再狭窄内照射治疗的最大优势在于能有效减少照射治疗时间。
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4 冠状动脉内放射治疗的安全性
Waksman等[2]对球囊扩张损伤后实施小剂量β射线冠脉内照射治疗的实验动物进行6个月的冠脉造影检查及组织病理学检查，没有发现有意义的冠脉狭窄及动脉瘤，动脉壁、血管周围组织或毗邻心肌也没有纤维化改变。
Verin等[6]对15例ICRT的患者进行6个月随访，未发现由放射治疗所致的内照射放射病，治疗血管经冠脉造影检查未发现动脉瘤或血栓形成。Condado等[3]采用高放射性的长30 mm的192Ir线状源通过盲端导管置于病变部位，处方剂量18 Gy(1例)、20 Gy(11例)及25 Gy(9例、共10处病变)，实际剂量19.5～55.0 Gy。所有患者在ICRT过程中未发生心绞痛、心律失常等并发症，住院期间未出现较大的心源性事件。1年临床随访，1例发生心肌梗塞，3例重复球囊成形术，7例反复心绞痛发作。患者及工作人员均未发现与放射治疗相关的不良事件。但实施25Gy高剂量的10处病变中有6处出现冠脉造影并发症，其中2例在40天内出现亚急性血管闭塞，1例在60天时出现治疗部位的假性动脉瘤，3处治疗部位出现动脉扩张，作者认为，亚急性血管闭塞及动脉瘤形成主要与高剂量(处方剂量25 Gy)治疗有关。
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在此有必要指出的是从目前ICRT短期(6～12月)随访观察尚未发现与放射治疗有关的明显副作用，据报道纵隔外照射可引起迟发放射并发症即放射损伤性心脏病，平均发病时间为治疗后16(3～29)年[7]，通常发生于接受较大剂量及较大治疗面积的癌症患者，该患者发生心外膜冠脉疾病的危险系数高于正常人群[8]。所以，为更好评价ICRT的安全性，应确定血管近距离照射的治疗剂量、毒性剂量范围及最理想的剂量率，并延长随访时间。
由于实施冠脉内照射治疗的患者是非肿瘤患者，使人们更加关注ICRT的辐射致癌效应。但鉴于血管内照射治疗的β发射体所释放的辐射吸收剂量远远低于引起直接靶血管损伤的辐射剂量，并且所照射的组织(如动脉、静脉、心肌、心包)是自发致癌力非常低的组织，所以，辐射致癌的危险性是非常低的[6]。
ICRT实施过程中，采取相应的放射防护措施是确保ICRT安全进行的必要前提，故许多学者在进行ICRT的同时，常规监测放射源的辐射照射[4～6]。监测结果均在基本限值之内，符合放射防护标准，所接受的射线照射并不高于X线透视检查所受到的辐射照射，甚至低于X线透视检查。
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5 冠状动脉内放射治疗的局限性
冠脉内近距离照射治疗 冠脉内近距离照射治疗PTCA后再狭窄，虽取得令人鼓舞的结果，但存在许多局限性，如β射线存在壁内剂量梯度衰减，影响有效治疗剂量；放射源穿透力强，照射时间长，防护要求高；放射活性支架可降低内皮细胞密度，延长内皮愈合过程；放射性物质可从金属支架上脱落[2]；放射性衰变的物理特性致使放射活性支架不能较长时间的阁置储存等。
6 冠状动脉内放射治疗的展望
随着分子核医学的不断发展， 随着分子核医学的不断发展，90年代中后期又崛起一门核素治疗学——放射性反义治疗。目前仅用于肿瘤治疗的实验研究，国内外尚未发现用于心血管病治疗的研究报道。放射性反义治疗是利用放射性核素标记人工合成的反义脱氧寡核苷酸(ASODNs)，通过ASODNs特异地与靶基因结合，达到基因治疗和放射治疗的双重目的，即：①ASODNs抑制靶基因表达，诱导细胞凋亡，防止新内膜形成；②核射线杀伤增殖细胞，抑制新内膜形成，阻止外膜纤维化，影响血管重塑。
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人工合成的多种ASODNs已成功地抑制VSMC增殖、诱导细胞凋亡及阻止球囊损伤后血管新内膜形成，如Sirois等[9]将血小板衍化生长因子-β受体(PDGFR-β)ASODNs导入大鼠受损血管，抑制β受体表达及新内膜增生。c-myc ASODNs明显抑制血管平滑肌细胞c-myc mRNA的表达，抑制VSMC增殖[10]，但单纯的ASODNs不能完全阻断新内膜增生[9，10]。
第3代治疗用放射性核素——188Re通过液体球囊系统用于血管内照射治疗，已取得防治血管再狭窄的实验结果[11]。人们成功地用放射性核素99m锝(99mTc)标记ASODNs[12]，而188Re与99mTc属同一族元素，具有相似的化学性质，我们可用188Re标记ASODNs，制备治疗用放射性基因药物，采用放射性反义治疗技术，防治血管成形术后再狭窄，发挥双重阻抑作用。
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作者简介：侯英萍(1958-)，女，副教授，硕士，主要从事核心脏病学研究
参考文献
1 Schwartz SM,Deblois D,Obrien ERM.The intima:soil for atherosclerosis and restenosis.Circ Res,1995,77:445—465.
2 Waksman R,Robinson KA,Crocker IR,et al.Intracoronary low-dose β-irradiation inhibits neointima formation after coronary artery balloon injury in the swine restenosis model.Circulation,1995,92:3025—3031.
3 Condado JA,Waksman R,Gurdiel O,et al.Long-term angiographic and clinical outcome after percutaneous transluminal coronary angioplasty and intracoronary radiation therapy in humans.Circulation,1997,96:727—732.
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4 Teirstein PS,Massullo V,Jani S,et al.Catheter-based radiotherapy to inhibit restenosis after coronary stenting.N Engl J Med,1997,336:1697—1703.
5 King Ⅲ SB,Williams DO,Chougule P,et al.Endovascular β-radiation to reduce restenosis after coronary balloon angioplasty:Results of the beta energy restenosis trial (BERT).Circulation,1998,97:2025—2030.
6 Verin V,Urban P,Popowski Y,et al.Feasibility of intracoronary β-irradiation to reduce restenosis after balloon angioplasty a clinical pilot study.Circulation,1997,95:1138—1144.
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7 Benoff LJ,Schweitzer P.Radiation therapy induced cardiac injury.Am Heart J,1995,129:1193—1196.
8 Stewart JR FL,Gillette SM,Constine LS.Radiation injury to the heart.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1995,31:1205—1211.
9 Sirois MG,Simons M,Edelman ER.Antisense oligonucleotide inhibition of PDGF-β receptor subunit expression directs suppression of intimal thickening.Circulation,1997,95:669—676.
10 戴强，崔长琮，徐仓宝，等.C-myc反义寡核苷酸抑制血管平滑肌细胞增殖.中国病理生理杂志，1998，14：936.
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11 Kotzerke J,Rentschler M,Glatting G,et al.Dosimetry fundamental of endovascular therapy using Re-188 for the prevention of restenosis after angioplasty.Nuklearmedizin,1998,37:68—72.
12 张裕民，Stephen JM,Keith EB.99mTc标记c-myc mRNA反义寡核苷酸探针.中华核医学杂志，1998，18：175—177.
收稿：1999-06-25
修回：1999-08-17, 百拇医药