高脂蛋白(a)血症遗传模式及其遗传度的探讨
作者：裴卫东 高 岩 张 健 吴锡桂 惠汝太 陈佰玲 王兴宇 孙余华 刘东海 徐 晨 叶 珏 刘力生
单位：
裴卫东 高 岩 张 健 惠汝太 王兴宇 孙余华 叶 珏 刘力生 中国医学科学院，中国协和医科大学，心血管病研究所，阜外心血管病医院，中德分了、子医学研究室，北京市，100037；吴锡桂 陈佰玲 刘东海 徐 晨 流行病学研究室
关键词：脂蛋白(a)；家系；多基因遗传；遗传度
中国循环杂志990516 摘要：目的:探讨高脂蛋白(a)血症的家族聚集性、遗传模式及其遗传度。
方法:采用遗传流行病学研究方法,对13个高脂蛋白(a)血症家系(先证组,104人)及26个正常对照家系(对照组,153人)以二项分布(p+q)n的数学模型及χ2检验判定家族聚集性。以Penrose法和Falconer回归法进行遗传模式及其遗传度的估算。
, http://www.100md.com
结果:先证组一级亲属患病率为31.94%,与对照组8.82%相比,统计学差异具有显著性(P<0.01),将其按父母、同胞、子女分组分析,调整其它影响因素,先证组同胞中患病率显著高于对照组。二项分布显示,先证组实际频数大于二项分布的理论频数。
结论:高脂蛋白(a)血症具有明显的遗传易患性,遗传度为90.6%,属于多基因遗传模式。
中图分类号：T
文献标识码：A
文章编号：1000-3614(1999)05-0295-03
Genetic Model and Heritability Study on High Plasma Lipoprotein(a) Levels
, 百拇医药
Pei Weidong,Gao Yan,Zhang Jian,et al.
Sino-German Laboratory for Molecular Medicine,Caridiovascular Institute and Fu Wai Hospital,CAMS and PUMC,Beijing(100037)
Abstract Objective: To explore familial aggregation,genetic model and heritability of high plasma lipoprotein(a)[Lp(a)].
Methods: Thirty-nine pedigrees including 13 high plasma Lp(a) pedigrees and 26 control pedigrees were investigated in Beijing area.Familial aggregation was evaluated by adopting binominal distribution analysis.Penrose method and falconer regression method were applied to calculate genetic model and heritability.
, http://www.100md.com
Results: The total prevalence rate of high plasma Lp(a)in the first-degree relatives of the case pedigrees was 31.94%,significantly higher than that of control pedigrees(8.82%,p<0.01).After adjustment of other influential factors,similar results were also found in sibling groups.Results from binominal distribution analysis showed that actual frequency of cases in high Lp(a)families were significantly higher than that of theoretical frequency,it indicated that there was significant familial aggregation in the occurance of high plasma Lp(a)levels.
, 百拇医药
Conclusions: High plasma Lp(a)levels in this study showed significantly genetic susceptibility,the polygenic components together account for 90.6% of the variation of plasma Lp(a).It belongs to polygenic inheritance model.
Key words Lipoprotein(a); Pedigree; Polygenic; Heritability
(Chinese Circulation Journal,1999,14:295.)
血浆脂蛋白(a)浓度大于0.3 g/L动脉粥样硬化的易患性增加[1,2]。脂蛋白(a)浓度主要由遗传因素决定[3～5],除雌激素和烟酸外几乎不受任何环境因素影响。本研究从家系入手,旨在探讨高脂蛋白(a)血症的家族聚集性、遗传模式及其遗传度。
, http://www.100md.com
1 材料与方法
研究对象 先证家系与对照家系按性别、年龄采用1∶2配对搜集。从先证者中追踪搜集13个高脂蛋白(a)血症家系,共104人为先证组。血浆脂蛋白(a)正常志愿者中搜集对照家系26个,共153人为对照组。研究中多次确证家系成员的血缘性,家系资料可靠、真实。
判定标准[1,2] 高脂蛋白(a)血症家系:先证者血浆脂蛋白(a)浓度大于或等于0.3 g/L。正常对照家系:血浆脂蛋白(a)浓度小于0.3 g/L。
血浆脂蛋白(a)浓度测定 受检者近期内不食高脂肪膳食,空腹12小时采集静脉血。2小时内分离血浆,标本储存于-20℃冰箱待测。采用ELISA法进行血浆脂蛋白(a)浓度测定[6],批间变异系数(CV)为5.53%,批内变异系数为4.90%。
, http://www.100md.com
统计方法 以二项分布(p+q)n的数学模型拟合,将不同人口家庭的实际频数与理论频数按病例数分为几组,各自相加后做配合适度的χ2检验;以Penrose法判定遗传模式的类型,计算以下数值:①S/q,②1/2q,③1/4q,④1/
。S代表同胞患病率;q代表一般人群患病率;1/2q代表单基因显性遗传;1/4q代表单基因隐性遗传;1/代表多基因遗传。以Falconer回归法估算遗传度。应用SPSS 6.0统计软件进行分析。
2 结果
系谱分析:本研究先证组104人,平均年龄38.4岁,对照组153人,平均年龄39.1岁,两组人群年龄分布均衡(表1),表明资料具有较好的可比性。
, 百拇医药
表1 先证组与对照组年龄、性别分布(例,
±s)
总例数
年龄(岁)
平均年龄
〈20
20～
30～
40～
50～
60～
70～
, 百拇医药 男
先证组
54
15
1
7
19
5
4
3
38.78±18.77*
对照组
75
, 百拇医药
18
5
10
21
11
7
3
38.69±18.73
女
先证组
50
11
4
6
, 百拇医药
19
4
5
1
37.96±16.82*
对照组
78
12
10
16
23
7
7
, http://www.100md.com
3
39.50±16.61
注:与对照组比较*P>0.05
先证组与对照组一级亲属高脂蛋白(a)血症患病率:先证组一级亲属患病率为31.94%,对照组一级亲属患病率为8.82%,统计学差异具有显著性(P<0.01)。将其按父母、同胞、子女分组分析显示先证组同胞中患病率显著高于对照组(P<0.05)(表2),提示高脂蛋白(a)血症有遗传倾向。
表2 先证组与对照组一级亲属分布及高脂蛋白(a)
血症的患病率比较 组别
一级亲属
总例数
, 百拇医药
一级亲
属患病
总例数
一级亲
属患病
率(%)
父母
同胞
子女
例数
患病率
(%)
例数
, 百拇医药 患病率
(%)
例数
患病率
(%)
先证组
72
23
31.94
17
29.41
26
42.30
, 百拇医药 29
24.14
对照组
102
9
8.82**
36
11.11
34
8.82*
32
6.25
注:根据χ2检验计算*P<0.05 **P<0.01
, 百拇医药
家族聚集性分析:以二项分布拟合高脂蛋白(a)血证的分布,将病例分布的理论频数与先证家系中实际频数进行比较(表3),表明先证者家系中实际频数远远大于二项分布的理论频数,即高脂蛋白(a)血症的发生是家族聚集性而非机会均等的概率分布。
表3 高脂蛋白(a)血症家族聚集性分析
不同病例数的核心家系数
合计
0
1
2
3
4
实际频数
, 百拇医药
21
10
4
1
3
39
理论频数
34.570
3.950
0.440
0.038
0.002
39
, 百拇医药
注:根据χ2检验计算,P<0.0001
遗传模式的判定:根据Penrose法估算(S=42.3%,q=15%)。S/q=2.82与单基因显性遗传模式的估计值(1/2q=3.33)相比,其值更接近于多基因遗传模式的估计值(1/=2.58),提示高脂蛋白(a)血症倾向于多基因遗传模式。
遗传度估算:高脂蛋白(a)血症遗传度估算(表4),一级亲属遗传度为90.6%。
表4 高脂蛋白(a)血症遗传度估算 组别
一级亲属
总人数
(例)
, 百拇医药
一级亲
属患病
率(%)
阈值距离
总体均数的
正态离差
患者均值与
群体均值
的离差
先证者与
亲属易患性
的回归系数
高脂蛋白(a)
, 百拇医药
血症遗传
度(%)
遗传度的
标准误
(%)
先证组
72
31.94
0.524
1.80
0.45
90.6
8.5
, 百拇医药
对照组
102
8.82
1.341…………
注:根据简化Falconer表计算。…:未取得数据
3 讨论
国外多数研究将血浆脂蛋白(a)浓度高于0.3 g/L作为易患冠心病的预测值[1,2],本研究参考王抒等[7]报道,同样选择血浆脂蛋白(a)浓度0.3 g/L作为判定标准,该阈值接近北京部分汉人第90百分位数。
表2结果显示先证组一级亲属总体患病率(31.94%)显著高于对照组一级亲属患病率(8.82%),相差3.62倍。分层后仅在同胞中有显著性差异,父母与子女组由于样本数少统计学差异不具有显著性。频数分布拟合优度的χ2检验提示高脂蛋白(a)血症在家族中的分布不符合二项分布,呈明显的家族聚集性。本研究认为高脂蛋白(a)血症属于多基因遗传模式,以Falconer回归法计算其高脂蛋白(a)血症遗传度为90.6%,与Hasstedt等[8](95.0%)及de Faire等[9](94.0%)的研究结果近似,提示遗传因素对血浆脂蛋白(a)水平起重要作用。研究认为具有载脂蛋白(a)基因变异者血浆脂蛋白(a)水平显著升高[3,4]。Utermann等[10]发现LDL受体基因突变可使血浆脂蛋白(a)水平增加2～3倍。Hasstedt等[8]采用最大似然性检验证实脂蛋白(a)的数量、性状受多个基因影响,且存在明显的主基因效应,与本研究采用Penrose法的研究结果类似。
, 百拇医药
大多数脂质代谢异常是具有复杂数量、性状特征的多基因遗传病。基因的累积效应及其与环境因素相互作用决定其发生、发展。本研究通过血浆高脂蛋白(a)血症家系的遗传流行病学分析,初步阐明高脂蛋白(a)血症具有强烈的遗传倾向,为以后试图从分子水平探讨高脂蛋白(a)血症的病因提供了依据。
*本课题受中德医学科技合作基金资助
作者简介：裴卫东(1969-)，男，住院医师，博士，1998年赴德国研修，主要从事家族性混合型高脂血症及脂质代谢异常研究
参考文献
1 Bartens W,Wanner C.Lipoprotein(a): new insights into an atherogenic lipoprotein.Clin Investig,1994,72:558—567.
, 百拇医药
2 Nago N,Kayaba K,Hiraoka J,et al.Lipoprotein(a)levels in the Japanese population of age and sex,and relation to atherosclerotic risk factors.Am J Epidemiol,1995,141:815—821.
3 White AL,Lanford RE.Cell surface assembly of lipoprotein(a)in primary cultures of baboon hepatocytes.J Biol Chem,1994,269:28716—28723.
4 Lackner C,Boerwinkle E,Leffert CC,et al.Molecular basis of apolipoprotein(a) isoform size heterogeneity as revealed by pulse-field gel electrophoresis.J Clin Invest,1991,87:2153—2161.
, http://www.100md.com
5 Boerwinker E,Leffert CC,Lin J,et al.Apolipoprotein(a) gene accounts for greater than 90% of the variation in plasma lipoprotein(a) concentrations.J Clin Invest,1992,90:52—60.
6 Marcovina SM,Albers JJ,Gabel B,et al.Effect of the number of apolipoprotein(a)kringle 4 domains on immunochemical measurements of lipoprotein(a).Clin Chem,1995,41:246—255.
7 王抒,李健斋,满咏,等.血清脂蛋白(a)水平及其对低密度脂蛋白测定值的影响.中华医学检验杂志,1995,18:263—265.
, 百拇医药
8 Hasstedt SJ,Wilson DE,Edwards CQ,et al.The genetics of quantitative plasma Lp(a):Analysis of a large pedigree.Am J Med Genet,1983,16:179—188.
9 de Faire U,Dahlen G,Liljefors I,et al.Pre-beta1-Lipoprotein in patients with ischemic heart disease:genetic determination and relation to early insulin response.Acta Med Scand,1981,209:65—68.
10Utermann G,Hoppichler F,Dieplinger H,et al.Defects in the low density lipoprotein receptor gene affect lipoprotein (a) levels:multiplicative interaction of two gene loci associated with premature atherosclerosis.Proc Natl Acad Sci,1989,86:4171—4174.
收稿:1999-03-01
修回:1999-07-08, 百拇医药
单位：
裴卫东 高 岩 张 健 惠汝太 王兴宇 孙余华 叶 珏 刘力生 中国医学科学院，中国协和医科大学，心血管病研究所，阜外心血管病医院，中德分了、子医学研究室，北京市，100037；吴锡桂 陈佰玲 刘东海 徐 晨 流行病学研究室
关键词：脂蛋白(a)；家系；多基因遗传；遗传度
中国循环杂志990516 摘要：目的:探讨高脂蛋白(a)血症的家族聚集性、遗传模式及其遗传度。
方法:采用遗传流行病学研究方法,对13个高脂蛋白(a)血症家系(先证组,104人)及26个正常对照家系(对照组,153人)以二项分布(p+q)n的数学模型及χ2检验判定家族聚集性。以Penrose法和Falconer回归法进行遗传模式及其遗传度的估算。
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结果:先证组一级亲属患病率为31.94%,与对照组8.82%相比,统计学差异具有显著性(P<0.01),将其按父母、同胞、子女分组分析,调整其它影响因素,先证组同胞中患病率显著高于对照组。二项分布显示,先证组实际频数大于二项分布的理论频数。
结论:高脂蛋白(a)血症具有明显的遗传易患性,遗传度为90.6%,属于多基因遗传模式。
中图分类号：T
文献标识码：A
文章编号：1000-3614(1999)05-0295-03
Genetic Model and Heritability Study on High Plasma Lipoprotein(a) Levels
, 百拇医药
Pei Weidong,Gao Yan,Zhang Jian,et al.
Sino-German Laboratory for Molecular Medicine,Caridiovascular Institute and Fu Wai Hospital,CAMS and PUMC,Beijing(100037)
Abstract Objective: To explore familial aggregation,genetic model and heritability of high plasma lipoprotein(a)[Lp(a)].
Methods: Thirty-nine pedigrees including 13 high plasma Lp(a) pedigrees and 26 control pedigrees were investigated in Beijing area.Familial aggregation was evaluated by adopting binominal distribution analysis.Penrose method and falconer regression method were applied to calculate genetic model and heritability.
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Results: The total prevalence rate of high plasma Lp(a)in the first-degree relatives of the case pedigrees was 31.94%,significantly higher than that of control pedigrees(8.82%,p<0.01).After adjustment of other influential factors,similar results were also found in sibling groups.Results from binominal distribution analysis showed that actual frequency of cases in high Lp(a)families were significantly higher than that of theoretical frequency,it indicated that there was significant familial aggregation in the occurance of high plasma Lp(a)levels.
, 百拇医药
Conclusions: High plasma Lp(a)levels in this study showed significantly genetic susceptibility,the polygenic components together account for 90.6% of the variation of plasma Lp(a).It belongs to polygenic inheritance model.
Key words Lipoprotein(a); Pedigree; Polygenic; Heritability
(Chinese Circulation Journal,1999,14:295.)
血浆脂蛋白(a)浓度大于0.3 g/L动脉粥样硬化的易患性增加[1,2]。脂蛋白(a)浓度主要由遗传因素决定[3～5],除雌激素和烟酸外几乎不受任何环境因素影响。本研究从家系入手,旨在探讨高脂蛋白(a)血症的家族聚集性、遗传模式及其遗传度。
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1 材料与方法
研究对象 先证家系与对照家系按性别、年龄采用1∶2配对搜集。从先证者中追踪搜集13个高脂蛋白(a)血症家系,共104人为先证组。血浆脂蛋白(a)正常志愿者中搜集对照家系26个,共153人为对照组。研究中多次确证家系成员的血缘性,家系资料可靠、真实。
判定标准[1,2] 高脂蛋白(a)血症家系:先证者血浆脂蛋白(a)浓度大于或等于0.3 g/L。正常对照家系:血浆脂蛋白(a)浓度小于0.3 g/L。
血浆脂蛋白(a)浓度测定 受检者近期内不食高脂肪膳食,空腹12小时采集静脉血。2小时内分离血浆,标本储存于-20℃冰箱待测。采用ELISA法进行血浆脂蛋白(a)浓度测定[6],批间变异系数(CV)为5.53%,批内变异系数为4.90%。
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统计方法 以二项分布(p+q)n的数学模型拟合,将不同人口家庭的实际频数与理论频数按病例数分为几组,各自相加后做配合适度的χ2检验;以Penrose法判定遗传模式的类型,计算以下数值:①S/q,②1/2q,③1/4q,④1/
。S代表同胞患病率;q代表一般人群患病率;1/2q代表单基因显性遗传;1/4q代表单基因隐性遗传;1/代表多基因遗传。以Falconer回归法估算遗传度。应用SPSS 6.0统计软件进行分析。2 结果
系谱分析:本研究先证组104人,平均年龄38.4岁,对照组153人,平均年龄39.1岁,两组人群年龄分布均衡(表1),表明资料具有较好的可比性。
, 百拇医药
表1 先证组与对照组年龄、性别分布(例,
±s)总例数
年龄(岁)
平均年龄
〈20
20～
30～
40～
50～
60～
70～
, 百拇医药 男
先证组
54
15
1
7
19
5
4
3
38.78±18.77*
对照组
75
, 百拇医药
18
5
10
21
11
7
3
38.69±18.73
女
先证组
50
11
4
6
, 百拇医药
19
4
5
1
37.96±16.82*
对照组
78
12
10
16
23
7
7
, http://www.100md.com
3
39.50±16.61
注:与对照组比较*P>0.05
先证组与对照组一级亲属高脂蛋白(a)血症患病率:先证组一级亲属患病率为31.94%,对照组一级亲属患病率为8.82%,统计学差异具有显著性(P<0.01)。将其按父母、同胞、子女分组分析显示先证组同胞中患病率显著高于对照组(P<0.05)(表2),提示高脂蛋白(a)血症有遗传倾向。
表2 先证组与对照组一级亲属分布及高脂蛋白(a)
血症的患病率比较 组别
一级亲属
总例数
, 百拇医药
一级亲
属患病
总例数
一级亲
属患病
率(%)
父母
同胞
子女
例数
患病率
(%)
例数
, 百拇医药 患病率
(%)
例数
患病率
(%)
先证组
72
23
31.94
17
29.41
26
42.30
, 百拇医药 29
24.14
对照组
102
9
8.82**
36
11.11
34
8.82*
32
6.25
注:根据χ2检验计算*P<0.05 **P<0.01
, 百拇医药
家族聚集性分析:以二项分布拟合高脂蛋白(a)血证的分布,将病例分布的理论频数与先证家系中实际频数进行比较(表3),表明先证者家系中实际频数远远大于二项分布的理论频数,即高脂蛋白(a)血症的发生是家族聚集性而非机会均等的概率分布。
表3 高脂蛋白(a)血症家族聚集性分析
不同病例数的核心家系数
合计
0
1
2
3
4
实际频数
, 百拇医药
21
10
4
1
3
39
理论频数
34.570
3.950
0.440
0.038
0.002
39
, 百拇医药
注:根据χ2检验计算,P<0.0001
遗传模式的判定:根据Penrose法估算(S=42.3%,q=15%)。S/q=2.82与单基因显性遗传模式的估计值(1/2q=3.33)相比,其值更接近于多基因遗传模式的估计值(1/
=2.58),提示高脂蛋白(a)血症倾向于多基因遗传模式。遗传度估算:高脂蛋白(a)血症遗传度估算(表4),一级亲属遗传度为90.6%。
表4 高脂蛋白(a)血症遗传度估算 组别
一级亲属
总人数
(例)
, 百拇医药
一级亲
属患病
率(%)
阈值距离
总体均数的
正态离差
患者均值与
群体均值
的离差
先证者与
亲属易患性
的回归系数
高脂蛋白(a)
, 百拇医药
血症遗传
度(%)
遗传度的
标准误
(%)
先证组
72
31.94
0.524
1.80
0.45
90.6
8.5
, 百拇医药
对照组
102
8.82
1.341…………
注:根据简化Falconer表计算。…:未取得数据
3 讨论
国外多数研究将血浆脂蛋白(a)浓度高于0.3 g/L作为易患冠心病的预测值[1,2],本研究参考王抒等[7]报道,同样选择血浆脂蛋白(a)浓度0.3 g/L作为判定标准,该阈值接近北京部分汉人第90百分位数。
表2结果显示先证组一级亲属总体患病率(31.94%)显著高于对照组一级亲属患病率(8.82%),相差3.62倍。分层后仅在同胞中有显著性差异,父母与子女组由于样本数少统计学差异不具有显著性。频数分布拟合优度的χ2检验提示高脂蛋白(a)血症在家族中的分布不符合二项分布,呈明显的家族聚集性。本研究认为高脂蛋白(a)血症属于多基因遗传模式,以Falconer回归法计算其高脂蛋白(a)血症遗传度为90.6%,与Hasstedt等[8](95.0%)及de Faire等[9](94.0%)的研究结果近似,提示遗传因素对血浆脂蛋白(a)水平起重要作用。研究认为具有载脂蛋白(a)基因变异者血浆脂蛋白(a)水平显著升高[3,4]。Utermann等[10]发现LDL受体基因突变可使血浆脂蛋白(a)水平增加2～3倍。Hasstedt等[8]采用最大似然性检验证实脂蛋白(a)的数量、性状受多个基因影响,且存在明显的主基因效应,与本研究采用Penrose法的研究结果类似。
, 百拇医药
大多数脂质代谢异常是具有复杂数量、性状特征的多基因遗传病。基因的累积效应及其与环境因素相互作用决定其发生、发展。本研究通过血浆高脂蛋白(a)血症家系的遗传流行病学分析,初步阐明高脂蛋白(a)血症具有强烈的遗传倾向,为以后试图从分子水平探讨高脂蛋白(a)血症的病因提供了依据。
*本课题受中德医学科技合作基金资助
作者简介：裴卫东(1969-)，男，住院医师，博士，1998年赴德国研修，主要从事家族性混合型高脂血症及脂质代谢异常研究
参考文献
1 Bartens W,Wanner C.Lipoprotein(a): new insights into an atherogenic lipoprotein.Clin Investig,1994,72:558—567.
, 百拇医药
2 Nago N,Kayaba K,Hiraoka J,et al.Lipoprotein(a)levels in the Japanese population of age and sex,and relation to atherosclerotic risk factors.Am J Epidemiol,1995,141:815—821.
3 White AL,Lanford RE.Cell surface assembly of lipoprotein(a)in primary cultures of baboon hepatocytes.J Biol Chem,1994,269:28716—28723.
4 Lackner C,Boerwinkle E,Leffert CC,et al.Molecular basis of apolipoprotein(a) isoform size heterogeneity as revealed by pulse-field gel electrophoresis.J Clin Invest,1991,87:2153—2161.
, http://www.100md.com
5 Boerwinker E,Leffert CC,Lin J,et al.Apolipoprotein(a) gene accounts for greater than 90% of the variation in plasma lipoprotein(a) concentrations.J Clin Invest,1992,90:52—60.
6 Marcovina SM,Albers JJ,Gabel B,et al.Effect of the number of apolipoprotein(a)kringle 4 domains on immunochemical measurements of lipoprotein(a).Clin Chem,1995,41:246—255.
7 王抒,李健斋,满咏,等.血清脂蛋白(a)水平及其对低密度脂蛋白测定值的影响.中华医学检验杂志,1995,18:263—265.
, 百拇医药
8 Hasstedt SJ,Wilson DE,Edwards CQ,et al.The genetics of quantitative plasma Lp(a):Analysis of a large pedigree.Am J Med Genet,1983,16:179—188.
9 de Faire U,Dahlen G,Liljefors I,et al.Pre-beta1-Lipoprotein in patients with ischemic heart disease:genetic determination and relation to early insulin response.Acta Med Scand,1981,209:65—68.
10Utermann G,Hoppichler F,Dieplinger H,et al.Defects in the low density lipoprotein receptor gene affect lipoprotein (a) levels:multiplicative interaction of two gene loci associated with premature atherosclerosis.Proc Natl Acad Sci,1989,86:4171—4174.
收稿:1999-03-01
修回:1999-07-08, 百拇医药