移植肾慢性排斥反应的某些进展
作者：季曙明
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所(南 京，210002)
关键词：慢性排斥；肾移植；免疫抑制剂
随着配型技术的不断发展及新型免疫抑制剂应用于临床
随着配型技术的不断发展及新型免疫抑制剂应用于临床，早期急性排斥发生率明显下降，移植肾短期存活率得到显著提高。但是，慢性排斥反应仍然是移植肾功能减退和最终移植肾丧失最主要的原因[1]。本文就移植肾慢性排斥反应的临床和病理诊断、免疫和非免疫性因素方面的最新研究进展作一综述。旨在深入研究慢性排斥反应的原因，提供有效的防治措施。
1 慢性排斥的临床和病理研究
慢性排斥的发病机制尚不十分清楚，通常发生在肾移植3个月后，肾功能呈缓慢减退，血肌酐(SCr)进行性升高。在排除其它原因引起的肾功能异常，最终通过肾活检才能明确诊断[1]。临床上以SCr倒数与时间的斜率变化确定慢性排斥的进展。肾功能进行性减退通常与高血压和蛋白尿有关。大约有90%的慢性排斥患者表现为不同程度的高血压或需要抗高血压药物治疗。肾活检是诊断慢性排斥最可靠的方法。慢性排斥的组织学改变包括间质纤维化、小管萎缩、肾小球和血管损伤，包括新发的动脉纤维样内膜增厚。光镜所见慢性排斥的组织学改变并没有特征性标志。特别是环孢素A(CsA)肾中毒常常与慢性排斥难以区分，仅表现为无特异性的间质细胞浸润，实际上在大部分肾功能良好的供肾也可以表现为肾间质细胞浸润。只有当间质重度纤维化与其相关的小管萎缩同时并存，则与肾功能损害有关。纤维样内膜增厚高度提示慢性排斥。但是，必须确认这种改变是新发的，因为供肾移植前也可能存在这种改变。慢性移植肾肾病是慢性排斥的一部分，约25%的肾移植患者在移植10年内发生移植肾肾病。动脉内膜增厚、管腔狭窄、中膜萎缩、致密弹力层分层和断裂是慢性排斥所特有的，而CsA肾中毒或高血压血管病变并没有这些特征。当然，这些特有的改变仅见于60%的移植肾功能衰竭的病例，而且活检标本只有通过电镜检查才能确定。另外，慢性排斥缺乏明显的特异性损伤标志。由于活检标本误差，或缺乏重复肾活检的资料，使慢性排斥的病理诊断更为复杂。供肾移植前存在组织学损伤和CsA或FK506肾中毒与慢性排斥难以区别，使慢性排斥诊断的难度更大。
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由于慢性排斥组织病理学诊断本身具有一定的局限性，因此强调肾活检必须达到下列几个方面的要求[2]，其目的是尽量减少诊断慢性排斥的难度：①供肾活检：强调在植肾时或移植1小时内获取活检标本。供体选择条件趋于放宽，也许供肾在移植前就已经遭受一定程度的肾脏损伤，移植前肾活检标本可作为后来组织学研究和比较的重要依据。例如，通过PAS染色检测动脉透明样改变，这是最近检测CsA肾中毒最好的方法。但是，假如肾移植前没有获取供肾标本作对照就不能直接评估肾移植后动脉透明样改变的程度，而且在CsA肾中毒和排斥之间难以区分。同样，在作出慢性排斥诊断之前必须明确纤维样内膜增厚是否新发的。由于这些病理改变也可能在供肾移植前就已经存在，肾移植时作供肾病理学评估，对将来动态观察移植肾活检病理变化及病理诊断至关重要。②减少标本误差的发生率：必须保证标本中含有足够的皮质，要求有二根含有不同部位皮质或一根含有二个不同部位皮质的标本。③增加肾动脉和肾小球病变检出的可能性：标本中至少含有10个肾小球和两个动脉横断面。④Banff分类方案：1991年Banff会议确定了国际标准肾活检分类方案，这一方案的出台完善了急性排斥和慢性排斥反应的组织学诊断，并提高重复肾活检病理分析水平，已经明确以“小管炎”为特征的排斥比以“动脉内膜炎”为特征的排斥反应的预后好。最近，Banff会议根据排斥反应的组织学类型建议作进一步分类。自从1995年以来，美国约70%的移植中心应用标准的Banff分类方案作为移植肾活检的病理诊断。Colvin等将移植肾急性排斥的组织学分为三类，发现与临床有很好的相关性和很好的重复性。⑤常规、重复肾活检：在移植肾急性排斥的临床处理和肾移植长期随访中，也应该考虑常规、重复肾活检进行动态观察。Isoneimi等[3]最近对肾移植术后2年的患者常规作移植肾活检作为预测长期移植肾功能的相对指标。从常规肾活检获取组织学依据可预测和治疗“亚临床型”的排斥，提高肾移植的长期效果。
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2 慢性排斥的危险因素
目前已经明确免疫因素(急性排斥、免疫抑制剂量不足)和非免疫因素(供受体之间匹配的差异，供肾质量和早期移植肾功能异常)将促进慢性排斥的进展。
2.1 急性排斥 肾移植早期有无急性排斥，其发生时间、发生次数及严重程度与慢性排斥引起的移植肾丧失密切相关[4]。Matas等报告一组653例活体和尸体供肾移植受者随访5年的资料，肾移植1年内发生1次和多次急性排斥对移植肾长期存活有明显地影响。结果慢性排斥已成为这些患者移植肾丧失的主要原因。1799例肾移植受者的分组研究表明，从未发生急性排斥的肾移植受者12年后移植肾存活率接近90%。但是，发生1次或多次急性排斥者移植肾存活率分别下降至70%和40%。
急性排斥和经病理证实的慢性排斥与移植肾丧失密切相关。Basadonna等报道，反复发生急性排斥的病例慢性排斥的发生率明显高于仅发生1次急性排斥的病例。肾移植2个月后发生急性排斥者，慢性排斥的发生率明显增加，特别是肾移植2个月后和肾移植2个月内发生急性排斥的病例慢性排斥发生率截然不同，分别占43%和20%，而没有发生急性排斥者仅占0.8%。Matas也发现晚期(肾移植2个月后)发生急性排斥1次以上者慢性排斥发生率明显增加。相反，从未发生急性排斥和肾移植2个月内仅发生1次急性排斥的病例慢性排斥发生率无明显差异。因此认为急性排斥是慢性排斥强力的诱发因素。
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急性排斥的严重程度也影响移植肾的长期存活率，并容易产生慢性排斥。组织学上表现为严重的小管间质和血管损伤的重度急性排斥与轻-中度急性排斥的病例比较，5年肾存活率从78%降到64%，慢性排斥发生率从17%上升到27%。在同等剂量CsA情况下，肾功能异常(SCr水平升高)的病例急性排斥和慢性排斥发生率显然高于肾功能正常者，分别为64%比16%和27%比16%。Reinsmoen和Matas发现，供体特异性抗原反应低下(donor antigen-specific hyporesponsiveness，DASH)的产生与降低急性排斥的发生率和改善移植肾长期存活率密切相关。
值得注意的是发生1次急性排斥的患者也有慢性排斥和移植肾丧失的危险。但是，晚期或多次发生排斥的患者最终发生慢性排斥的危险性更大。对此应该尽力处理和防止首次急性排斥，降低慢性排斥发生的可能，改善长期的临床效果。多数晚期和反复发生排斥的患者可能是在随访期间处理不当所致，通过肾活检监测“亚临床型”的急性排斥可以减少晚期急性排斥的发生，并降低后期慢性排斥的可能。在某些肾移植的人群中，改进维持性免疫抑制剂可进一步降低急性排斥的危险，一组22例肾功能异常的患者由油剂型山地明(Sandimmune)转换新山地明胶囊或水剂(Neoral)，1个月内SCr水平恢复正常。
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2.2 免疫抑制剂剂量不足 许多研究表明，免疫抑制剂对长期移植肾功能有明显的影响。小剂量或不理想的CsA维持治疗者临床效果很差。Almond等[5]对接受“三联”免疫抑制剂(CsA、皮质激素和硫唑嘌呤)维持治疗的肾移植受者进行研究，确定肾移植1年后CsA剂量<5mg/(kg*d)为移植肾慢性排斥的主要危险因素。最近，已经表明CsA浓度与慢性排斥的监测指标并不一致。从理论上讲肾移植受者不顺应是可以避免的危险因素，并且与慢性排斥反应的进展相关。最近，人们对CsA和FK506分子生物学的作用机制有了新的认识，可以在临床治疗中维持最低限度地、足够地和稳定地免疫抑制。
2.2.1 CsA暴露浓度不一致 在一组204例肾移植受者随访5年之久的临床资料中，检测CsA药物动力学参数，这些参数是否与慢性排斥发生率相关[6]。简单地说，通过给药间隔时间(12或24h)获得正常的浓度与时间曲线下面积(AUC)，从AUC中能进一步得到服药间期的平均血CsA浓度，从而评估这些患者的CsA暴露浓度。该研究方案是以Cav药物浓度达到标准(开始为550μg/L，肾移植后逐渐调整至350μg/L)确定CsA剂量(Sandimmune)，并且每6个月测定一次药物动力学谱。当SCr水平呈进行性升高伴随蛋白尿和高血压就拟诊为慢性排斥，并经肾活检病理确诊(尤其是病理表现为血管闭塞，包括动脉、内皮细胞和平滑肌的改变)。上述204例患者慢性排斥发生率与任何一项药物动力学参数或药物调整剂量的药动学参数并没有明显的关联。但是，当监测CsA暴露浓度时，以给予CsA后平均血浓度(Cav)的变异系数，用变异系数的百分数(%Cav)表示个体间给药剂量后平均血药浓度的差异，发现%Cav与慢性排斥的发生密切相关。%Cav<20%的患者移植5年后慢性排斥发生率<10%，而%Cav≥20%的患者慢性排斥发生率约为42%，这些参数也与慢性排斥诊断之前肾功能异常的程度有关，回归分析表明，调整CsA剂量后的%Cav对慢性排斥具有很好的预测价值。获得这些特征性的曲线对个体间的变异，对慢性排斥的预测率高达70%。
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Kahan等[6]也发现，校正CsA剂量后的%Cav与慢性排斥具有明显的相关性，%Cav≥28.4%能预测慢性排斥的发生。由于在肾移植受者的临床处理过程中，监测浓度曲线下面积并不实用。目前，Kahan等测定CsA谷值浓度计算%Cav，%Cav>36%与发生慢性排斥有很强的相关性。因此认为，检测CsA谷值浓度下的%Cav可以作为预测慢性排斥的方法。Savoldi等最近报告肾移植受者CsA谷值浓度条件下，%Cav>31%与平均随访7年移植肾丧失率增加具有明显的相关性。相反，Burke等在279例肾移植受者的多中心研究中，则很难确定CsA谷值浓度的差异与发生慢性排斥之间的相关性。但是，该研究中CsA谷值浓度的不稳定可能与SCr值升高有关。根据药物动力学可变系数降低与CsA微颗粒型制剂(Neoral)的内在联系，Katan等对最终移植肾丧失的高危受者随机、双盲口服Sandimmune或Neoral，进一步明确在Sandimmune治疗条件下，CsA暴露浓度的不稳定性，从而提出转换Neoral是不是可以降低慢性排斥发生率的设想。
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2.2.2 钙神经素(calcineurin，CN)抑制的影响 人们已经开始对CsA免疫抑制作用的分子生物学机制进行研究，强调肾移植受者维持稳定免疫抑制水平的重要性。CsA和FK506均可与CN结合而具免疫抑制作用，CN是信号传递网络引起T细胞激活的关键性成份，这个酶含有免疫反应激活多肽的自身抑制的丝氨酸-苏氨酸磷酸酶结合区域。简单地说，抗原与T细胞受体结合，通过磷酸酶C打开钙通道，改变CN的构形，使磷酸酶结合区域暴露，CN脱磷酸后，胞浆内转录调节蛋白被激活，活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T cell，NFAT)进入细胞核，并诱导参与免疫反应的细胞因子基因的表达。这些蛋白激酶与细胞核结合的主要作用是使这些蛋白去磷酸化，便向核内移动并与IL-2R启动子结合，促使IL-2基因转录。在T细胞的激活过程中，必须保留CN暴露的功能区域，才能使转录调节蛋白反复去磷酸化，诱导细胞因子基因的表达。CsA和FK506都能通过阻断CN的功能区域发挥各自的免疫抑制作用。一旦与免疫亲和素(如环孢亲和素和FK结合蛋白)结合，各自形成环孢素-环孢亲和素复合物和FK506-FK结合蛋白复合物，这种复合物分别与CN结合，并抑制其磷酸酶活性。CN被抑制后，NFAT和其它调节蛋白仍保持静止状态，从而阻断和抑制免疫反应，阻遏细胞因子基因的转录和细胞因子的产生。
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Batiuk等[7]发明了一种测定CN磷酸酶活性的方法并应用于临床，体外试验表明CN抑制完全达到饱和所需的CsA浓度约为100μg/L。但是，体内试验CsA峰值浓度甚至>1400μg/L，CN也不能完全被抑制。因此，应用CsA治疗的患者在最大CsA浓度时CN抑制仅为75%～80%；在CsA谷值水平时，抑制CN磷酸酶的活性下降50%。这种体内外试验自相矛盾的结果，也延伸到给予CsA后CN磷酸酶的恢复方面，特别体外试验给予单剂量CsA的药动学表明，CN磷酸酶活性的恢复是缓慢的和受限的。但是，当体内CsA浓度逐渐降低时，CN活性的恢复是迅速的。因此，在不同个体CN活性的抑制与CsA浓度相平行。因为CN抑制的程度是直接受CsA浓度的影响，检测CN磷酸酶活性可以提供一个了解CsA免疫抑制程度的可靠指标。对CN抑制程度与CsA浓度之间的关系，研究表明必须强调接受和维持足够的免疫抑制剂。CsA暴露浓度的不一致和患者的不顺应两者均可使CsA水平不稳定，CN的抑制程度产生波动。由于CN多种异构体分布于不同的组织，以及在不同组织内CsA累积量的变化更进一步影响CN的抑制程度。就这一点而言，CN磷酸酶激活和抑制这两者之间的波动对肾移植受者免疫状态的影响，到底起一个什么样的作用至今还不明了。但是，积极地改善CsA吸收和避免患者的不顺应将稳定CN的抑制水平，对改善肾移植的长期效果具有十分重要的临床价值。
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2.2.3 患者顺应性差 免疫抑制药物的不顺应性与急性排斥发生的次数、移植肾功能衰竭和移植肾功能时间缩短密切相关。在653例肾移植受者的研究中，肾移植1年内因明确的不顺应者而反复发生排斥或仅发生1次排斥的患者占移植肾丧失者的10%。这好象低估了不顺应真正地影响因素。为了更准确地评估肾移植患者的不顺应与慢性排斥进展的相关性，Matas等最近对140例肾移植6个月期间进行药物顺应性调查，75%的患者准确地按照医嘱口服硫唑嘌呤。而不顺应服药者急性排斥、慢性排斥和移植肾丧失率明显增加。显然，完全延期或误服药物剂量的患者与晚期急性排斥发生率增加有关。
2.3 非免疫因素
2.3.1 供肾本身的损伤 常见的免疫相关的危险因素促使移植肾功能进行性减退，也有一些证据表明，许多非免疫性因素为促进移植肾慢性排斥进展的决定性因素[8]，这些非免疫因素包括肾单位或供肾本身的损伤，特别是供体的差异和移植前供肾质量影响供肾单位的数量，而移植肾功能延迟和受体的高血压决定肾移植后的肾单位，受者代谢的需求与供肾生理能力的差异进一步影响临床效果。例如接受60岁以上活体亲属供肾的受者移植肾存活率明显下降。尸肾移植的受者与接受活体供肾的受者相比，1年、5年和10年移植肾存活率明显下降。
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2.3.2 移植肾功能延迟(DGF) DGF和肾移植后立即需要透析的时间与肾移植效果和慢性排斥密切相关[9]，一组126例尸肾移植受者的研究表明，移植肾立即有功能和移植肾功能延迟<9天的肾移植受者，5年实际肾存活率分别为89.4%和84.8%，移植肾功能延迟>9天者，5年肾存活率下降至50%，并且64.3%移植肾功能衰竭是慢性排斥所致。移植肾急性肾小管坏死(ATN)是DGF的主要原因[10]，ATN是在肾移植过程中遭受缺血和再灌注损伤引起的一种病理改变，它是由多种原因引起，包括供体的死因、取肾和受者的外科因素。由于ATN可以使肾单位减少，引起肾小球高滤过，最终导致肾小球硬化，并出现相关的蛋白尿和高血压，这对尸体供肾肾移植是不利的。肾移植早期CsA肾中毒和急性排斥掩饰了ATN和移植肾功能延迟，影响临床的长期效果。值得注意，Troppmann等发现只有当尸肾移植受者发生DGF(在肾移植1周内必需透析治疗者)同时伴有急性排斥，DGF才能对移植肾的长期存活率产生影响。
2.3.3 糖尿病、高血压和移植后感染 是肾脏损伤的原因之一，这些损伤可使肾单位减少，并与移植肾长期存活率下降密切相关。特别是黑种人中高血压是一个主要问题，这类患者与最终移植肾存活率下降有关。最近对116例黑种人尸体供肾肾移植的受者进行研究，肾移植6个月内需要抗高血压药物治疗者占95%，其中38%的患者对治疗反应差。在肾移植6个内平均动脉压>14.2kPa的患者移植肾存活率明显下降，并且，还发现这类高血压患者移植10天时血肌酐(SCr10天)和6个月时血肌酐(SCr6月)明显高于血压正常者。
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2.3.4 确定高危因素 SCr10天和SCr6月是监测慢性排斥进展有关危险因素最敏感的指标，特别是肾移植术后10天内，肾功能异常主要与ATN、应用大剂量CsA、术中低血压、供体年龄大和供肾IgA肾病等因素有关[10]。Ferguson等最近报告843例尸肾移植受者的研究，以SCr10天作为早期肾功能的观察指标，SCr10天水平与供体年龄、男性受体和受者的体重有关。肾移植6个月内发生急性排斥伴随SCr6月大于或等于176.8μmol/L者，移植肾存活率明显低于SCr6月<176.8μmol/L者。很有趣地发现在移植后6个月移植肾功能很差的患者(SCr6月≥176.8μmol/L)中，32%的患者移植后10天肾功能也很差。Ferguson随访研究也证明基础SCr水平(移植1个月内最好的SCr水平)与移植肾功能衰竭进展速度和移植肾功能丧失率有密切地相关性。除外肾移植后急性肾小管坏死的患者，肾移植后基础SCr水平<176.8μmol/L、176.8～265.2μmol/L和>265.2μmol/L的患者，8年后移植肾存活率分别为80%、70%和50%。许多非免疫性因素包括受体的体重和性别，供体的年龄和体重以及最终脉冲灌注泵持续的时间与基础SCr水平有关。为了对急性排斥造成的不可逆性损伤进行量化。Ferguson等还检测了由基础SCr水平到随访第1次急性排斥时SCr水平的变化(δ-SCr)，最近研究发现，这种SCr的变化对移植肾长期存活有明显地影响。发生1次急性排斥和δ-SCr<88.4μmol/L患者的实际肾存活率，能反应出从未发生过急性排斥患者相应的移植肾存活率曲线。相反，发生过1次急性排斥，但是δ-SCr>176.8μmol/L者移植肾8年存活率明显下降(约10%)。这些分析结果表明，第1次排斥反应及其导致损伤的程度，以δ-SCr水平的变化来评估移植肾长期存活显得十分重要。因此，SCr值可以作为确定肾移植受者发生慢性排斥危险性增高的重要标志。
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3 慢性排斥的原因
过去，主要认为是以免疫为基础的慢性排斥。最近，越来越多的事实证明慢性排斥是以免疫和非免疫因素引起移植肾功能进行性减退的多因素过程。然而，Tullius等通过动物再次移植的研究表明，早期慢性排斥是可逆的而后期改变是不可逆的，并且是非抗原依赖性的。
Halloran等提出“损伤反应”的免疫、非免疫因素，反复诱导炎性介质释放和移植肾内免疫反应能影响移植肾的长期效果。特别是在器官保存时遭受损伤和急性排斥之后，局部组织的应激反应可能促进细胞因子大量释放，并且诱导损伤部位炎性细胞的浸润。在一定程度上，急性排斥不仅包含免疫方面的危险因素，而包含来源于遭受严重损伤的供肾。这种损伤存在一种潜在的非特异性炎症反应，依次激发免疫反应，使排斥“链锁反应”的危险性增加，并且与慢性排斥的进展密切相关。
Monoco等最近指出，植肾时的供肾质量、免疫和非免疫性因素引起损伤的程度或供肾遭受的“打击”对慢性排斥均有影响。这一假说是根据肾功能对功能肾单位总数的影响而确定的。多种“打击”(如肾单位受损)引起功能肾单位丧失，导致慢性排斥。
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4 慢性排斥的处理
处理慢性排斥的目的在于采取相应的预防和治疗措施。显然，应该采用免疫和非免疫性药物尽可能减少慢性排斥相关的危险因素，并得到及时的处理。①避免和减少供肾损伤，由于早期移植肾功能异常最终对移植肾长期效果有明显地影响，因此在肾移植过程中，应该改善保存和灌注条件尽可能地减少对供肾的创伤和损伤。②避免使用老年供肾，引起争议的方面是应用临界供肾(定义为功能上受损的肾脏，如老年供肾)。使用临界供肾的一方指出肾脏透析的数量远远超过肾移植的量。很可能某些终末期肾脏病患者接受临界肾脏移植比透析效果好。显然，临界供肾对肾移植界提出了一个新的问题，并引起了广泛的关注，临界供肾移植后的长期效果以及伦理学方面的问题仍有待于研究。③肾单位剂量(获得足量和高质量的肾单位)和供肾生理能力与受者代谢需求之间的供受匹配接近。④移植前常规肾活检、维持理想的免疫抑制剂和加强随访可以改善患者的临床效果。特别是在植肾前或肾移植1小时内肾活检，用于鉴别药物性肾中毒和慢性排斥，并有助于评估供肾移植前损伤的程度。⑤由于体内CN抑制的快速转换率受CsA暴露浓度的影响较大，最近，确定CsA暴露浓度的不稳定作为慢性排斥潜在的危险因素。⑥教育患者最大限度的顺应，例如在移植中心、医师和肾移植受者之间举行教育活动和联谊会也将改善临床效果。⑦必须强调彻底、及时地治疗急性排斥，特别是有效地控制首次急性排斥极为重要。⑧防治肾移植受者的高血压和感染并发症。
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总之，更好地理解和评估慢性排斥及其危险因素需要更长时间地临床研究。随着对肾功能进行性损伤有了较多的认识，寻找到促使慢性排斥危险性增加的标志。以基础SCr水平作为早期移植肾功能，检测δ-SCr值衡量肾脏遭受损伤的程度，在预测慢性排斥方面具有十分重要的临床价值。
参考文献
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2 Strom EH，Epper R，Mihatsch MJ.Ciclospor in-associated arteriolopathy：the renin p roducing vascular smooth muscle cells are more sensitive to ciclosporin toxicity Clin Nephrol，1995，43：226
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3 Isoniemi H，Taskinen E，Hayry P.Histolog ical chronic allograft damage index accu rately predicts chronic renal allograft rejection.Transplantation，1994，58：1195
4 季曙明，黎磊石，季大玺等.移植肾急性排斥与慢性排斥的内在联系.中华肾脏病杂志 ，1995，11(5)：287
5 Almond PS，Matas AJ，Gillingham K et al .Predictors of chronic rejection in renal transplant recipients.Transplant Proc ，1993，25：936
6 Kahan BD，Welsh M，Schoenberg Let al. Variable oral absorption of cyclosporine：A biopharmaceutical risk factor for chr onic renal allograft rejection.Transplan tation，1996，62：599
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7 Batiuk TD，Halloran PF.The downstream c onsequences of calcineurin inhibition.Tranplant Proc，1997，29：1239
8 Brenner BM，Cohen RA，Milford EL.In renal transplantation.one size may not fit all.J Am Soc Nephrol，1992，3：162
9 Shoskes DA，Halloran PF.Delayed graft function in renal transplantation：etiology，management and long-term significance.J Urol，1996，155：1831
10 季曙明，尹 广，殷立平等.早期移植肾功能异常的相关因素及其预后.中华器官移植杂志，1999，2(3)：138
11 Halloran PF，Homik J Coes N et al.The “injury response”：A concept linking nonspecific injury，acute rejection，a nd long-term transplant outcomes.Transpl ant Proc，1997，29：79
(1999-09-09收稿), http://www.100md.com
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2 慢性排斥的危险因素
目前已经明确免疫因素(急性排斥、免疫抑制剂量不足)和非免疫因素(供受体之间匹配的差异，供肾质量和早期移植肾功能异常)将促进慢性排斥的进展。
2.1 急性排斥 肾移植早期有无急性排斥，其发生时间、发生次数及严重程度与慢性排斥引起的移植肾丧失密切相关[4]。Matas等报告一组653例活体和尸体供肾移植受者随访5年的资料，肾移植1年内发生1次和多次急性排斥对移植肾长期存活有明显地影响。结果慢性排斥已成为这些患者移植肾丧失的主要原因。1799例肾移植受者的分组研究表明，从未发生急性排斥的肾移植受者12年后移植肾存活率接近90%。但是，发生1次或多次急性排斥者移植肾存活率分别下降至70%和40%。
急性排斥和经病理证实的慢性排斥与移植肾丧失密切相关。Basadonna等报道，反复发生急性排斥的病例慢性排斥的发生率明显高于仅发生1次急性排斥的病例。肾移植2个月后发生急性排斥者，慢性排斥的发生率明显增加，特别是肾移植2个月后和肾移植2个月内发生急性排斥的病例慢性排斥发生率截然不同，分别占43%和20%，而没有发生急性排斥者仅占0.8%。Matas也发现晚期(肾移植2个月后)发生急性排斥1次以上者慢性排斥发生率明显增加。相反，从未发生急性排斥和肾移植2个月内仅发生1次急性排斥的病例慢性排斥发生率无明显差异。因此认为急性排斥是慢性排斥强力的诱发因素。
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急性排斥的严重程度也影响移植肾的长期存活率，并容易产生慢性排斥。组织学上表现为严重的小管间质和血管损伤的重度急性排斥与轻-中度急性排斥的病例比较，5年肾存活率从78%降到64%，慢性排斥发生率从17%上升到27%。在同等剂量CsA情况下，肾功能异常(SCr水平升高)的病例急性排斥和慢性排斥发生率显然高于肾功能正常者，分别为64%比16%和27%比16%。Reinsmoen和Matas发现，供体特异性抗原反应低下(donor antigen-specific hyporesponsiveness，DASH)的产生与降低急性排斥的发生率和改善移植肾长期存活率密切相关。
值得注意的是发生1次急性排斥的患者也有慢性排斥和移植肾丧失的危险。但是，晚期或多次发生排斥的患者最终发生慢性排斥的危险性更大。对此应该尽力处理和防止首次急性排斥，降低慢性排斥发生的可能，改善长期的临床效果。多数晚期和反复发生排斥的患者可能是在随访期间处理不当所致，通过肾活检监测“亚临床型”的急性排斥可以减少晚期急性排斥的发生，并降低后期慢性排斥的可能。在某些肾移植的人群中，改进维持性免疫抑制剂可进一步降低急性排斥的危险，一组22例肾功能异常的患者由油剂型山地明(Sandimmune)转换新山地明胶囊或水剂(Neoral)，1个月内SCr水平恢复正常。
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2.2 免疫抑制剂剂量不足 许多研究表明，免疫抑制剂对长期移植肾功能有明显的影响。小剂量或不理想的CsA维持治疗者临床效果很差。Almond等[5]对接受“三联”免疫抑制剂(CsA、皮质激素和硫唑嘌呤)维持治疗的肾移植受者进行研究，确定肾移植1年后CsA剂量<5mg/(kg*d)为移植肾慢性排斥的主要危险因素。最近，已经表明CsA浓度与慢性排斥的监测指标并不一致。从理论上讲肾移植受者不顺应是可以避免的危险因素，并且与慢性排斥反应的进展相关。最近，人们对CsA和FK506分子生物学的作用机制有了新的认识，可以在临床治疗中维持最低限度地、足够地和稳定地免疫抑制。
2.2.1 CsA暴露浓度不一致 在一组204例肾移植受者随访5年之久的临床资料中，检测CsA药物动力学参数，这些参数是否与慢性排斥发生率相关[6]。简单地说，通过给药间隔时间(12或24h)获得正常的浓度与时间曲线下面积(AUC)，从AUC中能进一步得到服药间期的平均血CsA浓度，从而评估这些患者的CsA暴露浓度。该研究方案是以Cav药物浓度达到标准(开始为550μg/L，肾移植后逐渐调整至350μg/L)确定CsA剂量(Sandimmune)，并且每6个月测定一次药物动力学谱。当SCr水平呈进行性升高伴随蛋白尿和高血压就拟诊为慢性排斥，并经肾活检病理确诊(尤其是病理表现为血管闭塞，包括动脉、内皮细胞和平滑肌的改变)。上述204例患者慢性排斥发生率与任何一项药物动力学参数或药物调整剂量的药动学参数并没有明显的关联。但是，当监测CsA暴露浓度时，以给予CsA后平均血浓度(Cav)的变异系数，用变异系数的百分数(%Cav)表示个体间给药剂量后平均血药浓度的差异，发现%Cav与慢性排斥的发生密切相关。%Cav<20%的患者移植5年后慢性排斥发生率<10%，而%Cav≥20%的患者慢性排斥发生率约为42%，这些参数也与慢性排斥诊断之前肾功能异常的程度有关，回归分析表明，调整CsA剂量后的%Cav对慢性排斥具有很好的预测价值。获得这些特征性的曲线对个体间的变异，对慢性排斥的预测率高达70%。
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Kahan等[6]也发现，校正CsA剂量后的%Cav与慢性排斥具有明显的相关性，%Cav≥28.4%能预测慢性排斥的发生。由于在肾移植受者的临床处理过程中，监测浓度曲线下面积并不实用。目前，Kahan等测定CsA谷值浓度计算%Cav，%Cav>36%与发生慢性排斥有很强的相关性。因此认为，检测CsA谷值浓度下的%Cav可以作为预测慢性排斥的方法。Savoldi等最近报告肾移植受者CsA谷值浓度条件下，%Cav>31%与平均随访7年移植肾丧失率增加具有明显的相关性。相反，Burke等在279例肾移植受者的多中心研究中，则很难确定CsA谷值浓度的差异与发生慢性排斥之间的相关性。但是，该研究中CsA谷值浓度的不稳定可能与SCr值升高有关。根据药物动力学可变系数降低与CsA微颗粒型制剂(Neoral)的内在联系，Katan等对最终移植肾丧失的高危受者随机、双盲口服Sandimmune或Neoral，进一步明确在Sandimmune治疗条件下，CsA暴露浓度的不稳定性，从而提出转换Neoral是不是可以降低慢性排斥发生率的设想。
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2.2.2 钙神经素(calcineurin，CN)抑制的影响 人们已经开始对CsA免疫抑制作用的分子生物学机制进行研究，强调肾移植受者维持稳定免疫抑制水平的重要性。CsA和FK506均可与CN结合而具免疫抑制作用，CN是信号传递网络引起T细胞激活的关键性成份，这个酶含有免疫反应激活多肽的自身抑制的丝氨酸-苏氨酸磷酸酶结合区域。简单地说，抗原与T细胞受体结合，通过磷酸酶C打开钙通道，改变CN的构形，使磷酸酶结合区域暴露，CN脱磷酸后，胞浆内转录调节蛋白被激活，活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T cell，NFAT)进入细胞核，并诱导参与免疫反应的细胞因子基因的表达。这些蛋白激酶与细胞核结合的主要作用是使这些蛋白去磷酸化，便向核内移动并与IL-2R启动子结合，促使IL-2基因转录。在T细胞的激活过程中，必须保留CN暴露的功能区域，才能使转录调节蛋白反复去磷酸化，诱导细胞因子基因的表达。CsA和FK506都能通过阻断CN的功能区域发挥各自的免疫抑制作用。一旦与免疫亲和素(如环孢亲和素和FK结合蛋白)结合，各自形成环孢素-环孢亲和素复合物和FK506-FK结合蛋白复合物，这种复合物分别与CN结合，并抑制其磷酸酶活性。CN被抑制后，NFAT和其它调节蛋白仍保持静止状态，从而阻断和抑制免疫反应，阻遏细胞因子基因的转录和细胞因子的产生。
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Batiuk等[7]发明了一种测定CN磷酸酶活性的方法并应用于临床，体外试验表明CN抑制完全达到饱和所需的CsA浓度约为100μg/L。但是，体内试验CsA峰值浓度甚至>1400μg/L，CN也不能完全被抑制。因此，应用CsA治疗的患者在最大CsA浓度时CN抑制仅为75%～80%；在CsA谷值水平时，抑制CN磷酸酶的活性下降50%。这种体内外试验自相矛盾的结果，也延伸到给予CsA后CN磷酸酶的恢复方面，特别体外试验给予单剂量CsA的药动学表明，CN磷酸酶活性的恢复是缓慢的和受限的。但是，当体内CsA浓度逐渐降低时，CN活性的恢复是迅速的。因此，在不同个体CN活性的抑制与CsA浓度相平行。因为CN抑制的程度是直接受CsA浓度的影响，检测CN磷酸酶活性可以提供一个了解CsA免疫抑制程度的可靠指标。对CN抑制程度与CsA浓度之间的关系，研究表明必须强调接受和维持足够的免疫抑制剂。CsA暴露浓度的不一致和患者的不顺应两者均可使CsA水平不稳定，CN的抑制程度产生波动。由于CN多种异构体分布于不同的组织，以及在不同组织内CsA累积量的变化更进一步影响CN的抑制程度。就这一点而言，CN磷酸酶激活和抑制这两者之间的波动对肾移植受者免疫状态的影响，到底起一个什么样的作用至今还不明了。但是，积极地改善CsA吸收和避免患者的不顺应将稳定CN的抑制水平，对改善肾移植的长期效果具有十分重要的临床价值。
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2.2.3 患者顺应性差 免疫抑制药物的不顺应性与急性排斥发生的次数、移植肾功能衰竭和移植肾功能时间缩短密切相关。在653例肾移植受者的研究中，肾移植1年内因明确的不顺应者而反复发生排斥或仅发生1次排斥的患者占移植肾丧失者的10%。这好象低估了不顺应真正地影响因素。为了更准确地评估肾移植患者的不顺应与慢性排斥进展的相关性，Matas等最近对140例肾移植6个月期间进行药物顺应性调查，75%的患者准确地按照医嘱口服硫唑嘌呤。而不顺应服药者急性排斥、慢性排斥和移植肾丧失率明显增加。显然，完全延期或误服药物剂量的患者与晚期急性排斥发生率增加有关。
2.3 非免疫因素
2.3.1 供肾本身的损伤 常见的免疫相关的危险因素促使移植肾功能进行性减退，也有一些证据表明，许多非免疫性因素为促进移植肾慢性排斥进展的决定性因素[8]，这些非免疫因素包括肾单位或供肾本身的损伤，特别是供体的差异和移植前供肾质量影响供肾单位的数量，而移植肾功能延迟和受体的高血压决定肾移植后的肾单位，受者代谢的需求与供肾生理能力的差异进一步影响临床效果。例如接受60岁以上活体亲属供肾的受者移植肾存活率明显下降。尸肾移植的受者与接受活体供肾的受者相比，1年、5年和10年移植肾存活率明显下降。
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2.3.2 移植肾功能延迟(DGF) DGF和肾移植后立即需要透析的时间与肾移植效果和慢性排斥密切相关[9]，一组126例尸肾移植受者的研究表明，移植肾立即有功能和移植肾功能延迟<9天的肾移植受者，5年实际肾存活率分别为89.4%和84.8%，移植肾功能延迟>9天者，5年肾存活率下降至50%，并且64.3%移植肾功能衰竭是慢性排斥所致。移植肾急性肾小管坏死(ATN)是DGF的主要原因[10]，ATN是在肾移植过程中遭受缺血和再灌注损伤引起的一种病理改变，它是由多种原因引起，包括供体的死因、取肾和受者的外科因素。由于ATN可以使肾单位减少，引起肾小球高滤过，最终导致肾小球硬化，并出现相关的蛋白尿和高血压，这对尸体供肾肾移植是不利的。肾移植早期CsA肾中毒和急性排斥掩饰了ATN和移植肾功能延迟，影响临床的长期效果。值得注意，Troppmann等发现只有当尸肾移植受者发生DGF(在肾移植1周内必需透析治疗者)同时伴有急性排斥，DGF才能对移植肾的长期存活率产生影响。
2.3.3 糖尿病、高血压和移植后感染 是肾脏损伤的原因之一，这些损伤可使肾单位减少，并与移植肾长期存活率下降密切相关。特别是黑种人中高血压是一个主要问题，这类患者与最终移植肾存活率下降有关。最近对116例黑种人尸体供肾肾移植的受者进行研究，肾移植6个月内需要抗高血压药物治疗者占95%，其中38%的患者对治疗反应差。在肾移植6个内平均动脉压>14.2kPa的患者移植肾存活率明显下降，并且，还发现这类高血压患者移植10天时血肌酐(SCr10天)和6个月时血肌酐(SCr6月)明显高于血压正常者。
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2.3.4 确定高危因素 SCr10天和SCr6月是监测慢性排斥进展有关危险因素最敏感的指标，特别是肾移植术后10天内，肾功能异常主要与ATN、应用大剂量CsA、术中低血压、供体年龄大和供肾IgA肾病等因素有关[10]。Ferguson等最近报告843例尸肾移植受者的研究，以SCr10天作为早期肾功能的观察指标，SCr10天水平与供体年龄、男性受体和受者的体重有关。肾移植6个月内发生急性排斥伴随SCr6月大于或等于176.8μmol/L者，移植肾存活率明显低于SCr6月<176.8μmol/L者。很有趣地发现在移植后6个月移植肾功能很差的患者(SCr6月≥176.8μmol/L)中，32%的患者移植后10天肾功能也很差。Ferguson随访研究也证明基础SCr水平(移植1个月内最好的SCr水平)与移植肾功能衰竭进展速度和移植肾功能丧失率有密切地相关性。除外肾移植后急性肾小管坏死的患者，肾移植后基础SCr水平<176.8μmol/L、176.8～265.2μmol/L和>265.2μmol/L的患者，8年后移植肾存活率分别为80%、70%和50%。许多非免疫性因素包括受体的体重和性别，供体的年龄和体重以及最终脉冲灌注泵持续的时间与基础SCr水平有关。为了对急性排斥造成的不可逆性损伤进行量化。Ferguson等还检测了由基础SCr水平到随访第1次急性排斥时SCr水平的变化(δ-SCr)，最近研究发现，这种SCr的变化对移植肾长期存活有明显地影响。发生1次急性排斥和δ-SCr<88.4μmol/L患者的实际肾存活率，能反应出从未发生过急性排斥患者相应的移植肾存活率曲线。相反，发生过1次急性排斥，但是δ-SCr>176.8μmol/L者移植肾8年存活率明显下降(约10%)。这些分析结果表明，第1次排斥反应及其导致损伤的程度，以δ-SCr水平的变化来评估移植肾长期存活显得十分重要。因此，SCr值可以作为确定肾移植受者发生慢性排斥危险性增高的重要标志。
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3 慢性排斥的原因
过去，主要认为是以免疫为基础的慢性排斥。最近，越来越多的事实证明慢性排斥是以免疫和非免疫因素引起移植肾功能进行性减退的多因素过程。然而，Tullius等通过动物再次移植的研究表明，早期慢性排斥是可逆的而后期改变是不可逆的，并且是非抗原依赖性的。
Halloran等提出“损伤反应”的免疫、非免疫因素，反复诱导炎性介质释放和移植肾内免疫反应能影响移植肾的长期效果。特别是在器官保存时遭受损伤和急性排斥之后，局部组织的应激反应可能促进细胞因子大量释放，并且诱导损伤部位炎性细胞的浸润。在一定程度上，急性排斥不仅包含免疫方面的危险因素，而包含来源于遭受严重损伤的供肾。这种损伤存在一种潜在的非特异性炎症反应，依次激发免疫反应，使排斥“链锁反应”的危险性增加，并且与慢性排斥的进展密切相关。
Monoco等最近指出，植肾时的供肾质量、免疫和非免疫性因素引起损伤的程度或供肾遭受的“打击”对慢性排斥均有影响。这一假说是根据肾功能对功能肾单位总数的影响而确定的。多种“打击”(如肾单位受损)引起功能肾单位丧失，导致慢性排斥。
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4 慢性排斥的处理
处理慢性排斥的目的在于采取相应的预防和治疗措施。显然，应该采用免疫和非免疫性药物尽可能减少慢性排斥相关的危险因素，并得到及时的处理。①避免和减少供肾损伤，由于早期移植肾功能异常最终对移植肾长期效果有明显地影响，因此在肾移植过程中，应该改善保存和灌注条件尽可能地减少对供肾的创伤和损伤。②避免使用老年供肾，引起争议的方面是应用临界供肾(定义为功能上受损的肾脏，如老年供肾)。使用临界供肾的一方指出肾脏透析的数量远远超过肾移植的量。很可能某些终末期肾脏病患者接受临界肾脏移植比透析效果好。显然，临界供肾对肾移植界提出了一个新的问题，并引起了广泛的关注，临界供肾移植后的长期效果以及伦理学方面的问题仍有待于研究。③肾单位剂量(获得足量和高质量的肾单位)和供肾生理能力与受者代谢需求之间的供受匹配接近。④移植前常规肾活检、维持理想的免疫抑制剂和加强随访可以改善患者的临床效果。特别是在植肾前或肾移植1小时内肾活检，用于鉴别药物性肾中毒和慢性排斥，并有助于评估供肾移植前损伤的程度。⑤由于体内CN抑制的快速转换率受CsA暴露浓度的影响较大，最近，确定CsA暴露浓度的不稳定作为慢性排斥潜在的危险因素。⑥教育患者最大限度的顺应，例如在移植中心、医师和肾移植受者之间举行教育活动和联谊会也将改善临床效果。⑦必须强调彻底、及时地治疗急性排斥，特别是有效地控制首次急性排斥极为重要。⑧防治肾移植受者的高血压和感染并发症。
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总之，更好地理解和评估慢性排斥及其危险因素需要更长时间地临床研究。随着对肾功能进行性损伤有了较多的认识，寻找到促使慢性排斥危险性增加的标志。以基础SCr水平作为早期移植肾功能，检测δ-SCr值衡量肾脏遭受损伤的程度，在预测慢性排斥方面具有十分重要的临床价值。
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(1999-09-09收稿), http://www.100md.com