FK506抗排斥反应导致高血糖副作用的临床观察
作者：朱 江 王祥慧
单位：上海市第一人民医院泌尿外科(上海，200080)
关键词：FK506；肾移植；糖代谢
摘 要 目的
摘 要 目的：观察FK506应用中出现的高血糖反应并对其处理进行讨论。 方法：对FK506为基础的三联用药方案(FK506+MMF+Pred)治疗的20例肾移植患者进行血糖监测，观察高血糖及移植后糖尿病(PTDM)的发生情况，对其处理措施进行总结，并与CsA为主的三联用药(CsA+MMF+Pred)进行比较。 结果：FK506方案对血糖影响较大，高血糖及PTDM发生率分别为30%和20%，高血糖病例的血糖值(12.2±5.8mmol/L)显著高于CsA组。及时正确的处理可使部分PTDM逆转。 结论：FK506对糖代谢的影响以及应用中出现的PTDM是较突出的问题，须密切监测并及时采取相应措施。
, http://www.100md.com
THE OBSERVATION AND MANAGEMENT O F HYPERG LYCEMIA CAUSED BY FK506 FOR IMMUNOSUPPRE SSION
Zhu Jiang，Wang Xianghui
Department of Urology，Shanghai First Hos pital， Shanghai 200433
OBJECTIVE To investigate hyp erglycemia in the use of FK506 for immun osuppression and to discuss the manageme nt of it.
METHODOLOGY Blood sugar leve ls of 20 renal transplant recipients who received FK506-based immunosuppressive regime(FK506+MMF+Pred) were followed-up.The prevalences of hyperglycemia and pos t transplantion diabetes mellitus(PTDM) were investigated and the treatment was an alyzed. A comparison was made to reci pients treated with cyclosporin-based tr iple therapy(CsA+MMF+Pred).
, 百拇医药
RESULTS The influence of FK5 06 therapy on blood sugar levels was of significance. The incidence of hyperglyc emia was 30% in recipients receiving FK5 06-based immunosuppressive regime. The a verage blood sugar level(12.2±5.8mmol/L) and the incidence of PTDM(20%) in FK506 +MMF+Pred group were significantly higher than those of CsA treatment group.
CONCLUSION The influence of FK506 on glucose metabolism is remarkable，and attention should be paid to the a ssociation between FK506 therapy and hyp erglycemia or PTDM
, 百拇医药
Key words FK506 renalt rans plantation glucose metabolism
FK506可以显著减少移植肾急性排斥反应的发生，但其对糖代谢的影响值得注意，欧美前瞻性的研究提示，应用FK506后移植后糖尿病(PTDM)的发生率显著增高，并且和用药剂量及人种等因素有关[1～4]，国内尚无报道。本文总结1998年3月～12月我院应用FK506和CsA治疗中的血糖异常病例，对两者所致的高血糖及PTDM进行了比较观察，报告如下。
1 对象和方法
1.1 研究对象 同种异体肾移植受者57例，男性35例，女性22例，平均年龄37.4岁，原发疾病为慢性肾小球肾炎、尿毒症，移植前均无糖尿病史。
1.2 分组 患者分为FK506治疗组和CsA对照组。FK506治疗组患者20例，肾移植后采用以FK506为基础的三联免疫抑制治疗(FK506+MMF+Pred)。FK506起始剂量0.2～0.3mg/(kg.d)，以后根据血药浓度及患者免疫状况调整；MMF1.02次/d口服；皮质激素自手术日起以甲基强的松龙6mg/(kg.d)静滴，连续3天后改为强的松100mg/d口服并逐渐减量，术后1、3、6个月强的松平均剂量分别为30.2mg/d、9.1mg/d和3.6mg/d。CsA对照组37例，采用以CsA为主的三联用药(CsA+MMF+Pred)，其中MMF用量及用法和FK506组一致，术后初期皮质激素用量同FK506组，但第3、6个月强的松的平均用量为17.5mg/d和15mg/d，略高于FK506组。两组患者在年龄、性别及体重方面无差异。
, 百拇医药
1.3 方法 两组用药过程中定期监测血糖，PTDM诊断标准为既往无糖尿病史，需连用胰岛素30天以上[3，4]。比较FK506组和CsA组高血糖及PTDM发生率、高血糖病例血糖水平的差异。对FK506治疗中出现血糖增高的患者，在血药浓度监测下调整FK506剂量，并在达美康等降糖药无效情况下应用胰岛素，在下列情况下将免疫抑制治疗方案切换至以CsA为主的三联用药：①连续应用胰岛素大于3个月且大剂量胰岛素仍不能有效控制血糖。②因FK506减药不能维持有效血浓度(<5μg/L)。③出现糖尿病并发症。
1.4 统计学方法 FK506组和CsA组高血糖及PTDM发生率的差异用卡方检验；两组高血糖病例的血糖水平差异用均数差别t检验。
2 结 果
2.1 FK506组和CsA组高血糖及PTDM发生情况 20例FK506治疗的患者中有6例(30%)出现高血糖，除2例近期血糖增高的患者外，4例符合PTDM诊断标准，占本组病例的20%(4/20)。发生PTDM的平均时间为用药后49天。CsA组患者中5例(13.5%)出现血糖异常增高，其中仅1例符合PTDM诊断标准，PTDM发生率为2.7%(1/37)。FK506组和CsA组比较：高血糖病例的血糖水平差异显著；FK506组高血糖及PTDM的发生率高于CsA组，但两组比较差异不显著(附表)。发生高血糖时FK506组强的松的用量(
±s)为0.27±0.09mg/(kg.d)，低于CsA组的(±s)0.32±0.07 mg/(kg.d)。
, 百拇医药
2.2 高血糖的处理 FK506组高血糖病例均需应用胰岛素，并在保持血药浓度5～15 μg/L范围内尽量减少FK506用量，未出现因FK506减量而导致的移植肾排斥反应。4例PTDM患者中2例缓解，2例停用FK506而转至以CsA为基础的三联用药，其中1例在FK506减量、血药浓度处有效范围低限的情况下，仍须大剂量胰岛素且用药时间超过3个月，1例糖尿病并发较严重的眼底病变而导致视力障碍，在免疫抑制方案转换后，患者血糖得以控制。CsA组血糖异常病例一般经口服降糖药和适当调整CsA用量即可缓解，1例须加用胰岛素，均未停用CsA。
附表 FK506组、CsA组高 血糖及PTDM发生情况比较
FK506组
C sA组
P值
高血糖发生率(%)
, 百拇医药
30
13.5
>0.05
高血糖病例血糖值(mmol/L)
12.2±5.8
7.4±1.3
<0 .01
PTDM发生率(%)
20
2.7
>0.05
3 讨 论
, 百拇医药
美国和欧洲多中心的研究显示，FK506在尸肾移植中预防移植肾急性排斥的效果优于CsA，但血糖增高及PTDM是FK506应用中较突出的问题，其发生率11.6%～19.9%不等，显著高于CsA[1，3～5]。有报道FK506治疗中PTDM的发生率和人种有关，黑人、拉丁人的发病率高于白人，而亚裔人PTDM发生率较低[2]。FK506在我国新进入临床应用，我院初步的观察显示高血糖及PTDM发生率并不低，分别为30%和20%。在皮质激素用量低于CsA组的情况下，FK506组高血糖及PTDM发生的机会仍高于CsA组，且高血糖病例的血糖水平和CsA组比较差异显著。
FK506影响糖代谢并导致PTDM的机制尚未完全清楚。动物实验中，较大剂量的FK506可导致胰岛血管退化，胰岛细胞脱颗粒及空泡变性，胰岛素的合成与分泌减少，从而使胰腺组织及血中的胰岛素水平下降，影响糖代谢[6]。临床上尽管有一定的逆转率，FK506胰腺毒性及对糖代谢影响的副作用可导致其减量甚至停药，成为影响FK506免疫抑制治疗效果的重要原因。
, 百拇医药
FK506对糖代谢影响的严重程度和其剂量的相关性已在动物实验和一些临床研究中证实[5～8]，回顾我院FK506治疗病例，发现PTDM患者发病前血FK506浓度一般高于其它患者，最高达28.6 μg/L。注意FK506的个体差异，及时调整用药剂量使血药浓度在5～15 μg/L范围内，可能是减少PTDM发生的方法。对出现高血糖及PTDM的患者及早、彻底地减少FK506剂量，使血药浓度维持在有效范围的低限，避免或减少胰岛细胞的进一步损伤，是使部分PTDM逆转的重要措施，本组2例PTDM患者因减药及时且彻底，在胰岛素治疗一段时间后糖尿病缓解，且未发生移植肾排斥反应。若FK506减药已不能维持有效血浓度、血浓度已处有效范围低限而胰岛素仍须大剂量应用且时间超过3个月、或出现糖尿病并发症，为防止糖代谢异常的进一步发展及保证免疫抑制效果应及时停用FK506，转换免疫抑制方案。另外，鉴于FK506有效的免疫抑制作用，及早减量直至停用对糖代谢有影响的皮质激素，可能是减少PTDM的又一较好措施，这有待于进一步的临床研究。
, http://www.100md.com 参考文献
1 Vanrenterghem Y.Tacrolimus(FK506 )in kidney transplantation.Transplant Proc，1998，30：2171
2 John F.Neylan for the FK506 kidney tra nsplant study group.Racial differences in renal transplantation after immunosupp ression with tacrolimus versus cyclospori ne.Transplantation，1998，65：515
3 European Tacrolimus Multicenter Renal Study Group.Multicenter randomized trial comparing tacrolimus(FK506)and cyclospo rine in the prevention of renal allograf t rejection.Transplantation，1997，64：436
, http://www.100md.com
4 Pirsch JD，Miller J，Deierhoi MH et al. A comparison of tacrolimus(FK506)and cy closporine for immunosuppression after c adaveric renal transplantation.Transplan tation，1997，63：977
5 Jensik SC.and the FK506 kidney transpl ant study group.Tacrolimus(FK506)in kidn ey transplantation：Three-year survival r esults of the US multicenter，randomized， comparative trial.Transplant Proc，1998，3 0：1216
6 Hirano Y，Fujihara S，Ohara K et al.Mo rphological and functional changes in is lets of Langerhans in FK506-treated rats.Transplantation，1992，53：889
7 Tze WJ，Tai J，Murase N et al.Effect of FK506 on glucose metabolism and insulin secretion in rats.Transplant Proc，1991 ，23：3158
8 Uchida K，Tominaga Y，Haba T et al.Dec reasing pancreatic toxicity of tacrolimus by dosage reduction.Transplant Proc，19 98，30：1276
(1999-03-17收稿，1999-06-01修回), 百拇医药
单位：上海市第一人民医院泌尿外科(上海，200080)
关键词：FK506；肾移植；糖代谢
摘 要 目的
摘 要 目的：观察FK506应用中出现的高血糖反应并对其处理进行讨论。 方法：对FK506为基础的三联用药方案(FK506+MMF+Pred)治疗的20例肾移植患者进行血糖监测，观察高血糖及移植后糖尿病(PTDM)的发生情况，对其处理措施进行总结，并与CsA为主的三联用药(CsA+MMF+Pred)进行比较。 结果：FK506方案对血糖影响较大，高血糖及PTDM发生率分别为30%和20%，高血糖病例的血糖值(12.2±5.8mmol/L)显著高于CsA组。及时正确的处理可使部分PTDM逆转。 结论：FK506对糖代谢的影响以及应用中出现的PTDM是较突出的问题，须密切监测并及时采取相应措施。
, http://www.100md.com
THE OBSERVATION AND MANAGEMENT O F HYPERG LYCEMIA CAUSED BY FK506 FOR IMMUNOSUPPRE SSION
Zhu Jiang，Wang Xianghui
Department of Urology，Shanghai First Hos pital， Shanghai 200433
OBJECTIVE To investigate hyp erglycemia in the use of FK506 for immun osuppression and to discuss the manageme nt of it.
METHODOLOGY Blood sugar leve ls of 20 renal transplant recipients who received FK506-based immunosuppressive regime(FK506+MMF+Pred) were followed-up.The prevalences of hyperglycemia and pos t transplantion diabetes mellitus(PTDM) were investigated and the treatment was an alyzed. A comparison was made to reci pients treated with cyclosporin-based tr iple therapy(CsA+MMF+Pred).
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RESULTS The influence of FK5 06 therapy on blood sugar levels was of significance. The incidence of hyperglyc emia was 30% in recipients receiving FK5 06-based immunosuppressive regime. The a verage blood sugar level(12.2±5.8mmol/L) and the incidence of PTDM(20%) in FK506 +MMF+Pred group were significantly higher than those of CsA treatment group.
CONCLUSION The influence of FK506 on glucose metabolism is remarkable，and attention should be paid to the a ssociation between FK506 therapy and hyp erglycemia or PTDM
, 百拇医药
Key words FK506 renalt rans plantation glucose metabolism
FK506可以显著减少移植肾急性排斥反应的发生，但其对糖代谢的影响值得注意，欧美前瞻性的研究提示，应用FK506后移植后糖尿病(PTDM)的发生率显著增高，并且和用药剂量及人种等因素有关[1～4]，国内尚无报道。本文总结1998年3月～12月我院应用FK506和CsA治疗中的血糖异常病例，对两者所致的高血糖及PTDM进行了比较观察，报告如下。
1 对象和方法
1.1 研究对象 同种异体肾移植受者57例，男性35例，女性22例，平均年龄37.4岁，原发疾病为慢性肾小球肾炎、尿毒症，移植前均无糖尿病史。
1.2 分组 患者分为FK506治疗组和CsA对照组。FK506治疗组患者20例，肾移植后采用以FK506为基础的三联免疫抑制治疗(FK506+MMF+Pred)。FK506起始剂量0.2～0.3mg/(kg.d)，以后根据血药浓度及患者免疫状况调整；MMF1.02次/d口服；皮质激素自手术日起以甲基强的松龙6mg/(kg.d)静滴，连续3天后改为强的松100mg/d口服并逐渐减量，术后1、3、6个月强的松平均剂量分别为30.2mg/d、9.1mg/d和3.6mg/d。CsA对照组37例，采用以CsA为主的三联用药(CsA+MMF+Pred)，其中MMF用量及用法和FK506组一致，术后初期皮质激素用量同FK506组，但第3、6个月强的松的平均用量为17.5mg/d和15mg/d，略高于FK506组。两组患者在年龄、性别及体重方面无差异。
, 百拇医药
1.3 方法 两组用药过程中定期监测血糖，PTDM诊断标准为既往无糖尿病史，需连用胰岛素30天以上[3，4]。比较FK506组和CsA组高血糖及PTDM发生率、高血糖病例血糖水平的差异。对FK506治疗中出现血糖增高的患者，在血药浓度监测下调整FK506剂量，并在达美康等降糖药无效情况下应用胰岛素，在下列情况下将免疫抑制治疗方案切换至以CsA为主的三联用药：①连续应用胰岛素大于3个月且大剂量胰岛素仍不能有效控制血糖。②因FK506减药不能维持有效血浓度(<5μg/L)。③出现糖尿病并发症。
1.4 统计学方法 FK506组和CsA组高血糖及PTDM发生率的差异用卡方检验；两组高血糖病例的血糖水平差异用均数差别t检验。
2 结 果
2.1 FK506组和CsA组高血糖及PTDM发生情况 20例FK506治疗的患者中有6例(30%)出现高血糖，除2例近期血糖增高的患者外，4例符合PTDM诊断标准，占本组病例的20%(4/20)。发生PTDM的平均时间为用药后49天。CsA组患者中5例(13.5%)出现血糖异常增高，其中仅1例符合PTDM诊断标准，PTDM发生率为2.7%(1/37)。FK506组和CsA组比较：高血糖病例的血糖水平差异显著；FK506组高血糖及PTDM的发生率高于CsA组，但两组比较差异不显著(附表)。发生高血糖时FK506组强的松的用量(
±s)为0.27±0.09mg/(kg.d)，低于CsA组的(±s)0.32±0.07 mg/(kg.d)。, 百拇医药
2.2 高血糖的处理 FK506组高血糖病例均需应用胰岛素，并在保持血药浓度5～15 μg/L范围内尽量减少FK506用量，未出现因FK506减量而导致的移植肾排斥反应。4例PTDM患者中2例缓解，2例停用FK506而转至以CsA为基础的三联用药，其中1例在FK506减量、血药浓度处有效范围低限的情况下，仍须大剂量胰岛素且用药时间超过3个月，1例糖尿病并发较严重的眼底病变而导致视力障碍，在免疫抑制方案转换后，患者血糖得以控制。CsA组血糖异常病例一般经口服降糖药和适当调整CsA用量即可缓解，1例须加用胰岛素，均未停用CsA。
附表 FK506组、CsA组高 血糖及PTDM发生情况比较
FK506组
C sA组
P值
高血糖发生率(%)
, 百拇医药
30
13.5
>0.05
高血糖病例血糖值(mmol/L)
12.2±5.8
7.4±1.3
<0 .01
PTDM发生率(%)
20
2.7
>0.05
3 讨 论
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美国和欧洲多中心的研究显示，FK506在尸肾移植中预防移植肾急性排斥的效果优于CsA，但血糖增高及PTDM是FK506应用中较突出的问题，其发生率11.6%～19.9%不等，显著高于CsA[1，3～5]。有报道FK506治疗中PTDM的发生率和人种有关，黑人、拉丁人的发病率高于白人，而亚裔人PTDM发生率较低[2]。FK506在我国新进入临床应用，我院初步的观察显示高血糖及PTDM发生率并不低，分别为30%和20%。在皮质激素用量低于CsA组的情况下，FK506组高血糖及PTDM发生的机会仍高于CsA组，且高血糖病例的血糖水平和CsA组比较差异显著。
FK506影响糖代谢并导致PTDM的机制尚未完全清楚。动物实验中，较大剂量的FK506可导致胰岛血管退化，胰岛细胞脱颗粒及空泡变性，胰岛素的合成与分泌减少，从而使胰腺组织及血中的胰岛素水平下降，影响糖代谢[6]。临床上尽管有一定的逆转率，FK506胰腺毒性及对糖代谢影响的副作用可导致其减量甚至停药，成为影响FK506免疫抑制治疗效果的重要原因。
, 百拇医药
FK506对糖代谢影响的严重程度和其剂量的相关性已在动物实验和一些临床研究中证实[5～8]，回顾我院FK506治疗病例，发现PTDM患者发病前血FK506浓度一般高于其它患者，最高达28.6 μg/L。注意FK506的个体差异，及时调整用药剂量使血药浓度在5～15 μg/L范围内，可能是减少PTDM发生的方法。对出现高血糖及PTDM的患者及早、彻底地减少FK506剂量，使血药浓度维持在有效范围的低限，避免或减少胰岛细胞的进一步损伤，是使部分PTDM逆转的重要措施，本组2例PTDM患者因减药及时且彻底，在胰岛素治疗一段时间后糖尿病缓解，且未发生移植肾排斥反应。若FK506减药已不能维持有效血浓度、血浓度已处有效范围低限而胰岛素仍须大剂量应用且时间超过3个月、或出现糖尿病并发症，为防止糖代谢异常的进一步发展及保证免疫抑制效果应及时停用FK506，转换免疫抑制方案。另外，鉴于FK506有效的免疫抑制作用，及早减量直至停用对糖代谢有影响的皮质激素，可能是减少PTDM的又一较好措施，这有待于进一步的临床研究。
, http://www.100md.com 参考文献
1 Vanrenterghem Y.Tacrolimus(FK506 )in kidney transplantation.Transplant Proc，1998，30：2171
2 John F.Neylan for the FK506 kidney tra nsplant study group.Racial differences in renal transplantation after immunosupp ression with tacrolimus versus cyclospori ne.Transplantation，1998，65：515
3 European Tacrolimus Multicenter Renal Study Group.Multicenter randomized trial comparing tacrolimus(FK506)and cyclospo rine in the prevention of renal allograf t rejection.Transplantation，1997，64：436
, http://www.100md.com
4 Pirsch JD，Miller J，Deierhoi MH et al. A comparison of tacrolimus(FK506)and cy closporine for immunosuppression after c adaveric renal transplantation.Transplan tation，1997，63：977
5 Jensik SC.and the FK506 kidney transpl ant study group.Tacrolimus(FK506)in kidn ey transplantation：Three-year survival r esults of the US multicenter，randomized， comparative trial.Transplant Proc，1998，3 0：1216
6 Hirano Y，Fujihara S，Ohara K et al.Mo rphological and functional changes in is lets of Langerhans in FK506-treated rats.Transplantation，1992，53：889
7 Tze WJ，Tai J，Murase N et al.Effect of FK506 on glucose metabolism and insulin secretion in rats.Transplant Proc，1991 ，23：3158
8 Uchida K，Tominaga Y，Haba T et al.Dec reasing pancreatic toxicity of tacrolimus by dosage reduction.Transplant Proc，19 98，30：1276
(1999-03-17收稿，1999-06-01修回), 百拇医药