重症肌无力研究的历史回顾及现状
作者：宋东林 石进
单位：100036 北京 空军总医院神经内科
关键词：
中风与神经疾病杂志990536 重症肌无力(MG)是一种自身免疫性疾病，以骨骼肌易疲劳及无力、休息后或用胆碱酯酶抑制剂后症状缓解为其特征。MG发生的地域性、种族性不强，发病率为每年3～5/10万。女性及青、中年多见。该病的发病机制已基本清楚，治疗方面也取得了较满意的效果。
1 历史回顾
1672年Thomas Willis首次描述，Erb(1879)及Goldflam(1893)报告本病的突出表现为眼肌和延髓运动神经支配的肌肉无力，症状在一天内有波动。Jolly(1895)称其为重症肌无力性球麻痹，并指出症状在休息后缓解。Wieigert(1901)及Buzzard(1905)观察到患者肌组织中有淋巴细胞聚积，胸腺内淋巴结肿大，提出本病可能是由于淋巴系统产生的自身毒性物质所致[1]。1934年Dale发现在神经肌肉接头(NMJ)处存在着乙酰胆碱(Ach)，1935年Pritchard用吡啶斯的明治疗本病[2]。1941年Hervey等总结出单根神经纤维低频重复刺激时波幅减弱这一特征性改变。Viets(1953年)指出在MG患者中有15%伴有胸腺瘤，有65%伴有胸腺增生，有关胸腺与本病的关系受到人们关注[3]。1952年Herrist将皮质类固醇制剂用于MG的治疗，Mertens(1969)等也曾试用过其它免疫抑制剂，Pinching(1976)应用血浆置换治疗本病[1]。
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Fatt(1952)及Delcastillo(1954)阐明了神经末端的Ach呈量子样释放，并使突触后膜去极化，Elmqvist等(1964)应用微电极方法证明MG患者的突触后膜获得Ach显著减少，1960年Simpson及Nastuk等首次提出MG是一种自身免疫性疾病，并注意到本病常与其它自身免疫性疾病相伴随，患者血清中抗乙酰胆碱受体(AchRab)增加，1973年Patrick和Lindstrom用电鳐发电器官中提取的AchR蛋白注射给家兔成功地制成了MG模型，开创了揭示MG发病机制的新纪元[1，3]。Fambrough等(1973)利用α-银环蛇毒素(α-BuTX)与AchR单一结合的特点，对NMJ超微结构进行观察，Engel(1977)指出MG时突触后膜短缩、简单化[4]。自80年代后期人们清楚地认识到MG时AchRab就是针对靶器官NMJ的突触后膜的特异抗原、即AchR的循环抗体，免疫应答的特异抗原就是AchR，并应用患者或实验动物的血清以及免疫活性细胞制成本病的被动转移或应用AchR主动免疫的模型[5]。明确了MG免疫应答是一系列免疫事件相互作用的结果，其中细胞免疫应答可能有着较重要的作用[6]。
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2 发病机制研究现状
特异抗原AchR是分子量为25万的酸性糖蛋白，糖约占30%，带有负电荷，等电点在4.5～4.8间。其分布因肌肉而异，三角肌中约有(4.0～5.7)×107个，肋间肌中约有(0.9～1.9)×109个，平均以10 000/μl个积聚于突触后膜皱折的顶端，半衰期5～9天。AchR是由4条多糖肽链以α、β、γ、δ五聚体形式组成，直径约8nm。与Ach结合的位点在α链上，故每个AchR有2个结合位点。虽然2条α链相同，但对一些拮抗剂的亲和力却不尽相同，免疫的特点也有所不同，AchR抗体通常只能阻断一个α-BUTx结合点。AchR分子穿通突触后膜，约有50%的部分凸出膜外，40%在膜内，10%则深入到肌细胞浆内[3]。循环抗体AchRab是一种多克隆抗体，针对受体决定簇产生几种IgG亚型。AchRab有60%以上直接作用在AchR的α链第67-76氨基酸片段，这些片段因能与多数抗体结合，被称为主要免疫原区(MIR)。AchRab具有亲水性，带负电荷，有较高度的保守抗原特性，其损害NMJ的主要途径有：由补体介导下的破坏；由于F(ab')片段与受体交键，受体内在化率增加，影响AchR代谢；抗体直接封闭AchR与配体的结合位点；AchRab和AchR结合引起受体构象改变而导致受体对配体失敏感[5，6]。
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胸腺在MG发病中有特殊的意义，正常胸腺髓质及周围淋巴组织内的肌样细胞内的AchR在成熟T细胞内，但较增生胸腺内的含量少。在增生的胸腺髓质内其含量较多,与表达主要组织相容复合体(MHC)Ⅱ类分子密切接触的指状细胞(IDC)密切接触，IDC可促进胸腺内T细胞发育成熟，在胸腺内抗原递呈细胞(APC)的参与下发挥细胞免疫作用，其数量与胸腺增生程度呈正相关[7]。胸腺瘤内无AchR，胸腺瘤上皮细胞内α五聚体的mRNA的决定簇则是刺激T细胞的决定簇，但这些T细胞来源尚不清楚。MG患者胸腺内的发生中心有对AchR特异的T细胞，胸腺内如何启动自身免疫应答，可能是(1)APC将AchR呈递给成熟的T细胞，激活了的T细胞演变成对AchR特异的T细胞群；(2)感染源和宿主蛋白间有共同的氨基酸序列，产生了对“自身”决定簇的交叉反应；(3)胸腺瘤内的15.3Kb蛋白既不与α-BUTx结合，也不表达MIR，但与AchR部分交叉反应形成自身免疫原[8，9]。
约有85%的MG患者血清AchRab阳性，AchRab与NMJ处的AchR结合阻断了AchR离子通道，在补体参与下融解，破坏AchR,引起肌无力；另有约15%的患者血清AchRab阴性，但免疫抑制剂治疗有效。用TE671细胞株观察结果表明AchRab阳性的IgG和AchRab阴性的非IgG均对抑制甲酰胆碱诱发的钠内流起主导作用，推测非IgG抑制AchR过程中IgG抗体发挥了主要作用[10]。现已知MG时胸腺内AchR反应性T细胞含量高于患者外周血内的含量，更明显高于正常，患者外周血细胞CD4+亚群中表达CD29记忆T细胞明显增高，可溶性IL-2R水平也增高，这都表示出MG时细胞免疫应答状态[6，11]。
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近来研究表明MG病理改变是NMJ突触后膜短缩、简单化,突触后膜与前膜长度之比变小，神经末端内囊泡空泡化，突触后膜上的AchR减少超过35%，为与其它肌病鉴别提供了病理学检测依据[12]。MG出现锥体束征，除和本病与其它自身免疫疾病如红斑狼疮、多发硬化等合并造成中枢神经系统受损害有关外，尚与中枢神经系统内Ach代谢异常有关，还可能与肌无力所致颈椎关节平衡失调造成的颈椎病有关[13]。
3 MG治疗的现状
目前提倡不管有无胸腺增生或胸腺瘤尽早行胸腺手术切除为治疗本病的首选方法，但儿童型MG有约30%的可自愈，应待其治疗效果不佳或确为胸腺瘤时，或待其成年时症状仍存在再行手术切除胸腺为宜。胸腺切除后仅部分患者血清AchRab很快下降，症状缓解，多数患者短期内血清AchRab不降低，症状好转不明显，甚至个别患者有所加重。这与体内AchRab逐渐破解有关，一般需经2年，长者需经5～7年症状方能消失，此间仍需服用适量的皮质类固醇制剂和胆碱酯酶抑制剂。已往采用的皮质类固醇制剂大剂量冲击疗法，由于副作用较大且易出现“反跳现象”，现已为递增疗法取代，即视病情逐渐增加其剂量。用其它免疫抑制剂治疗的研究虽十分活跃，但尚无定论。大剂量免疫球蛋白可抑制或干扰AchR与AchRab结合，抑制AchRab合成及产生，增加外周血Ts细胞，干扰补体的激活过程，阻碍AchR破坏，下调自身免疫反应；动物实验表明人AchRab制备的兔抗人独特抗体(Anti-Id)在体外能抑制80%的AchR与AchRab结合，Anti-Id与AchRab亲和力较AchR与AchRab的大3～4倍，制备出临床针对AchR特异性的Anti-Id尚需时间；针对MG患者体内存在的AchR特异的CD4+T细胞制做有特异性的TH疫苗、抗CD4+抗体和特异性抑制细胞因子Ts F以及干扰T细胞识别抗原物质如抗MHO-Ⅱ类抗体、多肽抑制剂等也在研究中[8]。相信一定会找到既可调整自身免疫状态，又可使临床治愈的理想制剂。有关胆碱酯酶抑制剂、血浆交换及胸腺放疗和微波治疗目前临床仍在使用之中，就不再赘述。
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参考文献
1 Vinken PJ,Bruya GW. Handbook of clinical neurology. New York. Northe Holland Company,1979:95～122.
2 Engel AG,Santa T. Histometric analysis of the ultrastructure of the neuromuscular junction in myasthenia gravis and in the myasthenic syndrome. Ann New York Acad Sci,1971,183:46.
3 Patrick J,Lindstrom JM,Culp B,et al. Studies on purefred eel acetycholine receptor and anti-acetylcholine receptor antibody. Proc Nat Acad Sci,1973,70:3334.
, 百拇医药
4 Engel AG,Lambert EH,Howard FM. Immune complexes (IgG and C3)at the motor end-plate in myasthenia gravis. Mayoclin Proc,1977,52:276.
5 Whiting P,Lindstrom J. Purification and characterization of anticotinic acetylcholine receptor from rat brain. Proc Natl Acad Sci USA,1987,84:595.
6 Zhang GX,Xiao BG,Bakhiet M,et al. Both CD4+ T cells are essential to induce experimental autoimmune myasthenia grvis. J Exp Med,1996,184:349.
, http://www.100md.com
7 Grob D,Simpson D,Metsumoto H,et al. Treatment of myasthenia gravis by immunoadsorption of plasma. Neural,1995,45:338.
8 祁敏现，张云汉，盛喜玲，等.插指状细胞在重症肌无力患者非瘤性胸腺内的变化.中华神经科杂志，1997，30：77.
9 Defilippi VJ,Richman DP,Ferguson MK. Transcervical thymectomy for mgasthenia gravis. Ann Thorac Surg,1994,57:194.
10 李柱一，游国雄，唐丽君，等.抗体阴性重症肌无力发病与凝集素之间关系.中华神经科杂志，1997，32：71.
11 周文斌，王洪林，章 坚，等.重组白细胞介素2及T细胞亚群对重症肌无力患者AchRab的影响.中华神经科杂志，1997，30：75.
12 宋东林，石 进，刘翠兰，等.几种肌病患者运动终变换分析.世界医学杂志，1998，12：81.
13 宋东林，石 进，吕 强，等.重症肌无力患者合并颈椎病的机理探讨.中风与神经疾病杂志，1996，13：232.
(1998-11-09收稿 1999-01-26修回), 百拇医药
单位：100036 北京 空军总医院神经内科
关键词：
中风与神经疾病杂志990536 重症肌无力(MG)是一种自身免疫性疾病，以骨骼肌易疲劳及无力、休息后或用胆碱酯酶抑制剂后症状缓解为其特征。MG发生的地域性、种族性不强，发病率为每年3～5/10万。女性及青、中年多见。该病的发病机制已基本清楚，治疗方面也取得了较满意的效果。
1 历史回顾
1672年Thomas Willis首次描述，Erb(1879)及Goldflam(1893)报告本病的突出表现为眼肌和延髓运动神经支配的肌肉无力，症状在一天内有波动。Jolly(1895)称其为重症肌无力性球麻痹，并指出症状在休息后缓解。Wieigert(1901)及Buzzard(1905)观察到患者肌组织中有淋巴细胞聚积，胸腺内淋巴结肿大，提出本病可能是由于淋巴系统产生的自身毒性物质所致[1]。1934年Dale发现在神经肌肉接头(NMJ)处存在着乙酰胆碱(Ach)，1935年Pritchard用吡啶斯的明治疗本病[2]。1941年Hervey等总结出单根神经纤维低频重复刺激时波幅减弱这一特征性改变。Viets(1953年)指出在MG患者中有15%伴有胸腺瘤，有65%伴有胸腺增生，有关胸腺与本病的关系受到人们关注[3]。1952年Herrist将皮质类固醇制剂用于MG的治疗，Mertens(1969)等也曾试用过其它免疫抑制剂，Pinching(1976)应用血浆置换治疗本病[1]。
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Fatt(1952)及Delcastillo(1954)阐明了神经末端的Ach呈量子样释放，并使突触后膜去极化，Elmqvist等(1964)应用微电极方法证明MG患者的突触后膜获得Ach显著减少，1960年Simpson及Nastuk等首次提出MG是一种自身免疫性疾病，并注意到本病常与其它自身免疫性疾病相伴随，患者血清中抗乙酰胆碱受体(AchRab)增加，1973年Patrick和Lindstrom用电鳐发电器官中提取的AchR蛋白注射给家兔成功地制成了MG模型，开创了揭示MG发病机制的新纪元[1，3]。Fambrough等(1973)利用α-银环蛇毒素(α-BuTX)与AchR单一结合的特点，对NMJ超微结构进行观察，Engel(1977)指出MG时突触后膜短缩、简单化[4]。自80年代后期人们清楚地认识到MG时AchRab就是针对靶器官NMJ的突触后膜的特异抗原、即AchR的循环抗体，免疫应答的特异抗原就是AchR，并应用患者或实验动物的血清以及免疫活性细胞制成本病的被动转移或应用AchR主动免疫的模型[5]。明确了MG免疫应答是一系列免疫事件相互作用的结果，其中细胞免疫应答可能有着较重要的作用[6]。
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2 发病机制研究现状
特异抗原AchR是分子量为25万的酸性糖蛋白，糖约占30%，带有负电荷，等电点在4.5～4.8间。其分布因肌肉而异，三角肌中约有(4.0～5.7)×107个，肋间肌中约有(0.9～1.9)×109个，平均以10 000/μl个积聚于突触后膜皱折的顶端，半衰期5～9天。AchR是由4条多糖肽链以α、β、γ、δ五聚体形式组成，直径约8nm。与Ach结合的位点在α链上，故每个AchR有2个结合位点。虽然2条α链相同，但对一些拮抗剂的亲和力却不尽相同，免疫的特点也有所不同，AchR抗体通常只能阻断一个α-BUTx结合点。AchR分子穿通突触后膜，约有50%的部分凸出膜外，40%在膜内，10%则深入到肌细胞浆内[3]。循环抗体AchRab是一种多克隆抗体，针对受体决定簇产生几种IgG亚型。AchRab有60%以上直接作用在AchR的α链第67-76氨基酸片段，这些片段因能与多数抗体结合，被称为主要免疫原区(MIR)。AchRab具有亲水性，带负电荷，有较高度的保守抗原特性，其损害NMJ的主要途径有：由补体介导下的破坏；由于F(ab')片段与受体交键，受体内在化率增加，影响AchR代谢；抗体直接封闭AchR与配体的结合位点；AchRab和AchR结合引起受体构象改变而导致受体对配体失敏感[5，6]。
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胸腺在MG发病中有特殊的意义，正常胸腺髓质及周围淋巴组织内的肌样细胞内的AchR在成熟T细胞内，但较增生胸腺内的含量少。在增生的胸腺髓质内其含量较多,与表达主要组织相容复合体(MHC)Ⅱ类分子密切接触的指状细胞(IDC)密切接触，IDC可促进胸腺内T细胞发育成熟，在胸腺内抗原递呈细胞(APC)的参与下发挥细胞免疫作用，其数量与胸腺增生程度呈正相关[7]。胸腺瘤内无AchR，胸腺瘤上皮细胞内α五聚体的mRNA的决定簇则是刺激T细胞的决定簇，但这些T细胞来源尚不清楚。MG患者胸腺内的发生中心有对AchR特异的T细胞，胸腺内如何启动自身免疫应答，可能是(1)APC将AchR呈递给成熟的T细胞，激活了的T细胞演变成对AchR特异的T细胞群；(2)感染源和宿主蛋白间有共同的氨基酸序列，产生了对“自身”决定簇的交叉反应；(3)胸腺瘤内的15.3Kb蛋白既不与α-BUTx结合，也不表达MIR，但与AchR部分交叉反应形成自身免疫原[8，9]。
约有85%的MG患者血清AchRab阳性，AchRab与NMJ处的AchR结合阻断了AchR离子通道，在补体参与下融解，破坏AchR,引起肌无力；另有约15%的患者血清AchRab阴性，但免疫抑制剂治疗有效。用TE671细胞株观察结果表明AchRab阳性的IgG和AchRab阴性的非IgG均对抑制甲酰胆碱诱发的钠内流起主导作用，推测非IgG抑制AchR过程中IgG抗体发挥了主要作用[10]。现已知MG时胸腺内AchR反应性T细胞含量高于患者外周血内的含量，更明显高于正常，患者外周血细胞CD4+亚群中表达CD29记忆T细胞明显增高，可溶性IL-2R水平也增高，这都表示出MG时细胞免疫应答状态[6，11]。
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近来研究表明MG病理改变是NMJ突触后膜短缩、简单化,突触后膜与前膜长度之比变小，神经末端内囊泡空泡化，突触后膜上的AchR减少超过35%，为与其它肌病鉴别提供了病理学检测依据[12]。MG出现锥体束征，除和本病与其它自身免疫疾病如红斑狼疮、多发硬化等合并造成中枢神经系统受损害有关外，尚与中枢神经系统内Ach代谢异常有关，还可能与肌无力所致颈椎关节平衡失调造成的颈椎病有关[13]。
3 MG治疗的现状
目前提倡不管有无胸腺增生或胸腺瘤尽早行胸腺手术切除为治疗本病的首选方法，但儿童型MG有约30%的可自愈，应待其治疗效果不佳或确为胸腺瘤时，或待其成年时症状仍存在再行手术切除胸腺为宜。胸腺切除后仅部分患者血清AchRab很快下降，症状缓解，多数患者短期内血清AchRab不降低，症状好转不明显，甚至个别患者有所加重。这与体内AchRab逐渐破解有关，一般需经2年，长者需经5～7年症状方能消失，此间仍需服用适量的皮质类固醇制剂和胆碱酯酶抑制剂。已往采用的皮质类固醇制剂大剂量冲击疗法，由于副作用较大且易出现“反跳现象”，现已为递增疗法取代，即视病情逐渐增加其剂量。用其它免疫抑制剂治疗的研究虽十分活跃，但尚无定论。大剂量免疫球蛋白可抑制或干扰AchR与AchRab结合，抑制AchRab合成及产生，增加外周血Ts细胞，干扰补体的激活过程，阻碍AchR破坏，下调自身免疫反应；动物实验表明人AchRab制备的兔抗人独特抗体(Anti-Id)在体外能抑制80%的AchR与AchRab结合，Anti-Id与AchRab亲和力较AchR与AchRab的大3～4倍，制备出临床针对AchR特异性的Anti-Id尚需时间；针对MG患者体内存在的AchR特异的CD4+T细胞制做有特异性的TH疫苗、抗CD4+抗体和特异性抑制细胞因子Ts F以及干扰T细胞识别抗原物质如抗MHO-Ⅱ类抗体、多肽抑制剂等也在研究中[8]。相信一定会找到既可调整自身免疫状态，又可使临床治愈的理想制剂。有关胆碱酯酶抑制剂、血浆交换及胸腺放疗和微波治疗目前临床仍在使用之中，就不再赘述。
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参考文献
1 Vinken PJ,Bruya GW. Handbook of clinical neurology. New York. Northe Holland Company,1979:95～122.
2 Engel AG,Santa T. Histometric analysis of the ultrastructure of the neuromuscular junction in myasthenia gravis and in the myasthenic syndrome. Ann New York Acad Sci,1971,183:46.
3 Patrick J,Lindstrom JM,Culp B,et al. Studies on purefred eel acetycholine receptor and anti-acetylcholine receptor antibody. Proc Nat Acad Sci,1973,70:3334.
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4 Engel AG,Lambert EH,Howard FM. Immune complexes (IgG and C3)at the motor end-plate in myasthenia gravis. Mayoclin Proc,1977,52:276.
5 Whiting P,Lindstrom J. Purification and characterization of anticotinic acetylcholine receptor from rat brain. Proc Natl Acad Sci USA,1987,84:595.
6 Zhang GX,Xiao BG,Bakhiet M,et al. Both CD4+ T cells are essential to induce experimental autoimmune myasthenia grvis. J Exp Med,1996,184:349.
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7 Grob D,Simpson D,Metsumoto H,et al. Treatment of myasthenia gravis by immunoadsorption of plasma. Neural,1995,45:338.
8 祁敏现，张云汉，盛喜玲，等.插指状细胞在重症肌无力患者非瘤性胸腺内的变化.中华神经科杂志，1997，30：77.
9 Defilippi VJ,Richman DP,Ferguson MK. Transcervical thymectomy for mgasthenia gravis. Ann Thorac Surg,1994,57:194.
10 李柱一，游国雄，唐丽君，等.抗体阴性重症肌无力发病与凝集素之间关系.中华神经科杂志，1997，32：71.
11 周文斌，王洪林，章 坚，等.重组白细胞介素2及T细胞亚群对重症肌无力患者AchRab的影响.中华神经科杂志，1997，30：75.
12 宋东林，石 进，刘翠兰，等.几种肌病患者运动终变换分析.世界医学杂志，1998，12：81.
13 宋东林，石 进，吕 强，等.重症肌无力患者合并颈椎病的机理探讨.中风与神经疾病杂志，1996，13：232.
(1998-11-09收稿 1999-01-26修回), 百拇医药
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