抑肽酶在体外循环心血管手术中的使用
作者：王晓伟(综述) 陈亦江(审校)
单位：王晓伟 南京市儿童医院外科(210008)；陈亦江 南京医科大学附属第一人民医院胸心外科
关键词：
江苏医药990617 非外科性失血是体外循环术中及术后的一个主要并发症，1987年Van Oeveren首次在体外循环中应用大剂量抑肽酶，明显减少了手术失血和库血用量。经过近十年的研究，抑肽酶的作用机制虽未完全阐明，但其临床效果已经肯定。
一、抑肽酶的生化结构和药理学特性
抑肽酶是一种碱性多肽，分子量为6512D，由包括16种氨基酸的58个残基组成。抑肽酶口服将被灭活，静脉给药后的半衰期为150分钟，主要分布容积相当于体液的30%～50%。抑肽酶在肾脏被分解成较短的肽和氨基酸后排泄，无原形从肾脏排出。
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二、抑肽酶在体外循环(CPB)中的作用机制
抑肽酶在CPB中的作用机制目前认为主要在三个方面：(1)对凝血系统和纤溶系统的影响；(2)对血小板的保护作用；(3)对补体系统和中性粒细胞活化的抑制作用。
抑肽酶在CPB中的使用最初是作为血管舒缓素抑制剂，但随后的研究表明，其抑制纤溶酶和激肽释放酶的活性，纠正凝血-纤溶平衡的失调。Huang等[1]发现抑肽酶能明显抑制纤溶系统的激活。另有研究表明抑肽酶对CPB过程中的凝血接触性激活过程具有阻断作用。抑肽酶保护血小板的功能主要在于：(1)抑肽酶可抑制CPB引起的血小板膜糖蛋白Ib(GpIb)分子数的下降，促进血管内皮细胞产生Von Willebrand因子(vWF)；(2)抑肽酶可通过环氧化酶途径抑制血浆血栓素A2水平的升高，保护血小板免受激活损耗；(3)抑肽酶可抑制纤溶酶纤溶活性，避免血小板的GpIb受体和GpIIb/IIIa受体被水解。另外，抑肽酶能够明显抑制中性粒细胞释放炎性介质、补体的激活和激肽的产生，从而避免组织损伤，并具有保护血小板功能的作用。
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三、抑肽酶的用法和用量
1.关于全身性用药
静脉给药是最常用的给药途径，抑肽酶的用法主要有以下几种方式：(1)诱导后，在30分钟内给予负荷剂量，再静滴维持至术毕，另在预充液中加一部分；(2)麻醉后即静滴总量的一半，另在预充液中加另一半；(3)从手术开始持续静脉滴注维持至CPB结束，在预充液中还加一部分；(4)直接在预充液中加总量一次性给予。在抑肽酶的用量上，目前存在较大争论。
(1)经典的大剂量法(成人近600万KIU)：已经得到较多学者的肯定[2～4]。最常用的是Hammer Smith方案，其方法是麻醉诱导后20分钟内注入200万KIU，继之50万KIU/h维持至术毕，预充液中加入200万KIU，总量近600万KIU。研究发现，在体内抑肽酶对多种酶有剂量依赖性作用。抑肽酶浓度达到50KIU/ml即可抑制纤溶酶活性，而抑制激肽释放酶的浓度则为200KIU/ml。激肽释放酶可启动内源性凝血系统，促使炎症介质的释放并且有纤溶活性。Dietrich等[5]在CPB中应用大剂量抑肽酶时，监测到其血药浓度始终维持在200KIU/ml以上，完全抑制了纤溶酶活性和激肽释放酶系统，从而减少出血，并抑制CPB引起的全身性炎性反应。
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(2)中小剂量法(200～300万KIU)：由于大剂量法必须给予负荷量，在短时间内应用的抑肽酶剂量较大。Gersbach等[6]曾报道在麻醉诱导后5min内抑肽酶用量过大时(>5万KIU)，血液动力学将会发生严重紊乱。因此，更多的学者趋向于寻找更小剂量的用法[7]。Carrel等[8]根据随机分组的原则比较了200万KIU的抑肽酶与大剂量法的差别，结果发现两者均能很好地保护血小板功能和明显减少术中和术后的失血量。Kawasuji等[9]用30000KIU/kg抑肽酶预充，7500KIU.kg-1.h-1的术中维持，失血及输血量大大低于安慰剂组，他们通过研究均发现，小剂量的抑肽酶组抑制了纤溶酶的活性，但却无法抑制凝血系统的激活。Cicek等[10]提出术后使用抑肽酶的观点(患者进入监护病房时快速静滴抑肽酶200万KIU)。结果发现，抑肽酶组和安慰剂组在胸腔引流液(410ml vs 696ml，P<0.01)和手术输血量(0.4±0.5U vs 1.7±0.9U，P<0.01)均有显著差异。
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(3)极小剂量抑肽酶的使用(100万KIU左右)：根据抑肽酶的药理学特性，在CPB中抑肽酶的血药浓度只要>50KIU/ml，仍可抑制纤溶酶的活性，减少非外科性失血。Levy等[11]研究发现，100万KIU抑肽酶静注30分钟后，其血药浓度为147±61KIU/ml，因此，即使再过一个半衰期(150分钟)，体内的血药浓度仍然大于50KIU/ml，这个浓度足以抑制纤溶酶的活性，起到临床止血的效果。Hayashida等[12]对167例患者进行对比研究，第一组安慰剂，第二组200万KIU抑肽酶预充，第三组100万KIU抑肽酶预充，观察失血及输血量，凝血系统、纤溶系统及肾功能的变化时发现，极小剂量组与中小剂量组失血及输血量均显著低于对照组，明显抑制纤溶系统的活性，而对凝血系统抑制作用较小。
2.局部抑肽酶的使用
Tatar[13]前瞻性地研究了50例在心包腔内使用抑肽酶的病人(每组25例)，第一组在缝合胸部切口前向心包腔内注入抑肽酶100万单位，第二组为空白对照组。结果显示，出血量分别为722.7±230.8ml，和1282.6±225ml(P<0.01)，库血用量分别为0.33±0.67U和1.36±0.36U(P<0.01)，这说明，用药虽局限于心包腔内，效果仍然明显。
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四、抑肽酶的副作用
(1)过敏反应：抑肽酶是异种蛋白，可诱发Ⅰ型超敏反应，使用前应常规作过敏试验。在使用时一旦发现过敏迹象应立即停药，给予抗过敏治疗。(2)抑肽酶可使硅藻土激活全血凝固时间延长，使其与血中肝素水平的相关性消失。(3)血栓形成：抑肽酶在理论上有轻度的促凝作用，但Royston等[14]通过研究证明，在冠脉搭桥手术中，应用抑肽酶并没有促进静脉桥形成血栓。(4)对肾功能的影响：Sundt等[15]报道，其用抑肽酶患者的65%术后均有不同程度的肾功能障碍，但Golaestein等[16]则持相反的观点。
综上所述，抑肽酶在CPB中的使用，不论采用何种剂量均有效果，其效果取决于剂量大小，但是大剂量抑肽酶的使用有可能影响肾功能和增加血栓栓塞的机会，其最佳的使用剂量和途径仍待进一步探索与研究。
参考文献
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[1] Huang H, et al. J thorac Cardiovasc Surg 1993；106(1)：11.
[2] 陈亦江，等.江苏医药 1998；24(增刊)：486.
[3] Vedrinne C, et al. J Cardiothorac Vasc Anesth 1992；6(3)：319.
[4] 华东平，等.中华胸心血管外科杂志 1995；11(1)：85.
[5] Dietrich W, et al. Anesthesiology 1990；73(6)：1119.
[6] Gersbach P, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1991；102(1)：196.
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[7] Covino E, et al. Eur J Cardiothorac Surg 1991；5(8)：414.
[8] Carrel T, et al. Heiv Chir Acta 1991；58(3)：365.
[9] Kawasuji M， et al. Ann Therat Sury 1993;55(5):1205.
[10] Cicek S, et al. J thorac Cardiovasc Surg 1996；112(6)：1462.
[11] Levy JH, et al. Anesthesiology 1994；80(5)：1013.
[12] Hayashida, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1997；114(2)：261.
[13] Tatar H, et al. Ann Thorac Sury 1993；55(3)：659.
[14] Royston D. Br J Anaesth 1994；73(6)：734.
[15] Sundt TM, et al. Ann Thorac Surg 1993；55(6)：1418.
[16] Goldstein DJ, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1995；110(6)：1615., http://www.100md.com
单位：王晓伟 南京市儿童医院外科(210008)；陈亦江 南京医科大学附属第一人民医院胸心外科
关键词：
江苏医药990617 非外科性失血是体外循环术中及术后的一个主要并发症，1987年Van Oeveren首次在体外循环中应用大剂量抑肽酶，明显减少了手术失血和库血用量。经过近十年的研究，抑肽酶的作用机制虽未完全阐明，但其临床效果已经肯定。
一、抑肽酶的生化结构和药理学特性
抑肽酶是一种碱性多肽，分子量为6512D，由包括16种氨基酸的58个残基组成。抑肽酶口服将被灭活，静脉给药后的半衰期为150分钟，主要分布容积相当于体液的30%～50%。抑肽酶在肾脏被分解成较短的肽和氨基酸后排泄，无原形从肾脏排出。
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二、抑肽酶在体外循环(CPB)中的作用机制
抑肽酶在CPB中的作用机制目前认为主要在三个方面：(1)对凝血系统和纤溶系统的影响；(2)对血小板的保护作用；(3)对补体系统和中性粒细胞活化的抑制作用。
抑肽酶在CPB中的使用最初是作为血管舒缓素抑制剂，但随后的研究表明，其抑制纤溶酶和激肽释放酶的活性，纠正凝血-纤溶平衡的失调。Huang等[1]发现抑肽酶能明显抑制纤溶系统的激活。另有研究表明抑肽酶对CPB过程中的凝血接触性激活过程具有阻断作用。抑肽酶保护血小板的功能主要在于：(1)抑肽酶可抑制CPB引起的血小板膜糖蛋白Ib(GpIb)分子数的下降，促进血管内皮细胞产生Von Willebrand因子(vWF)；(2)抑肽酶可通过环氧化酶途径抑制血浆血栓素A2水平的升高，保护血小板免受激活损耗；(3)抑肽酶可抑制纤溶酶纤溶活性，避免血小板的GpIb受体和GpIIb/IIIa受体被水解。另外，抑肽酶能够明显抑制中性粒细胞释放炎性介质、补体的激活和激肽的产生，从而避免组织损伤，并具有保护血小板功能的作用。
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三、抑肽酶的用法和用量
1.关于全身性用药
静脉给药是最常用的给药途径，抑肽酶的用法主要有以下几种方式：(1)诱导后，在30分钟内给予负荷剂量，再静滴维持至术毕，另在预充液中加一部分；(2)麻醉后即静滴总量的一半，另在预充液中加另一半；(3)从手术开始持续静脉滴注维持至CPB结束，在预充液中还加一部分；(4)直接在预充液中加总量一次性给予。在抑肽酶的用量上，目前存在较大争论。
(1)经典的大剂量法(成人近600万KIU)：已经得到较多学者的肯定[2～4]。最常用的是Hammer Smith方案，其方法是麻醉诱导后20分钟内注入200万KIU，继之50万KIU/h维持至术毕，预充液中加入200万KIU，总量近600万KIU。研究发现，在体内抑肽酶对多种酶有剂量依赖性作用。抑肽酶浓度达到50KIU/ml即可抑制纤溶酶活性，而抑制激肽释放酶的浓度则为200KIU/ml。激肽释放酶可启动内源性凝血系统，促使炎症介质的释放并且有纤溶活性。Dietrich等[5]在CPB中应用大剂量抑肽酶时，监测到其血药浓度始终维持在200KIU/ml以上，完全抑制了纤溶酶活性和激肽释放酶系统，从而减少出血，并抑制CPB引起的全身性炎性反应。
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(2)中小剂量法(200～300万KIU)：由于大剂量法必须给予负荷量，在短时间内应用的抑肽酶剂量较大。Gersbach等[6]曾报道在麻醉诱导后5min内抑肽酶用量过大时(>5万KIU)，血液动力学将会发生严重紊乱。因此，更多的学者趋向于寻找更小剂量的用法[7]。Carrel等[8]根据随机分组的原则比较了200万KIU的抑肽酶与大剂量法的差别，结果发现两者均能很好地保护血小板功能和明显减少术中和术后的失血量。Kawasuji等[9]用30000KIU/kg抑肽酶预充，7500KIU.kg-1.h-1的术中维持，失血及输血量大大低于安慰剂组，他们通过研究均发现，小剂量的抑肽酶组抑制了纤溶酶的活性，但却无法抑制凝血系统的激活。Cicek等[10]提出术后使用抑肽酶的观点(患者进入监护病房时快速静滴抑肽酶200万KIU)。结果发现，抑肽酶组和安慰剂组在胸腔引流液(410ml vs 696ml，P<0.01)和手术输血量(0.4±0.5U vs 1.7±0.9U，P<0.01)均有显著差异。
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(3)极小剂量抑肽酶的使用(100万KIU左右)：根据抑肽酶的药理学特性，在CPB中抑肽酶的血药浓度只要>50KIU/ml，仍可抑制纤溶酶的活性，减少非外科性失血。Levy等[11]研究发现，100万KIU抑肽酶静注30分钟后，其血药浓度为147±61KIU/ml，因此，即使再过一个半衰期(150分钟)，体内的血药浓度仍然大于50KIU/ml，这个浓度足以抑制纤溶酶的活性，起到临床止血的效果。Hayashida等[12]对167例患者进行对比研究，第一组安慰剂，第二组200万KIU抑肽酶预充，第三组100万KIU抑肽酶预充，观察失血及输血量，凝血系统、纤溶系统及肾功能的变化时发现，极小剂量组与中小剂量组失血及输血量均显著低于对照组，明显抑制纤溶系统的活性，而对凝血系统抑制作用较小。
2.局部抑肽酶的使用
Tatar[13]前瞻性地研究了50例在心包腔内使用抑肽酶的病人(每组25例)，第一组在缝合胸部切口前向心包腔内注入抑肽酶100万单位，第二组为空白对照组。结果显示，出血量分别为722.7±230.8ml，和1282.6±225ml(P<0.01)，库血用量分别为0.33±0.67U和1.36±0.36U(P<0.01)，这说明，用药虽局限于心包腔内，效果仍然明显。
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四、抑肽酶的副作用
(1)过敏反应：抑肽酶是异种蛋白，可诱发Ⅰ型超敏反应，使用前应常规作过敏试验。在使用时一旦发现过敏迹象应立即停药，给予抗过敏治疗。(2)抑肽酶可使硅藻土激活全血凝固时间延长，使其与血中肝素水平的相关性消失。(3)血栓形成：抑肽酶在理论上有轻度的促凝作用，但Royston等[14]通过研究证明，在冠脉搭桥手术中，应用抑肽酶并没有促进静脉桥形成血栓。(4)对肾功能的影响：Sundt等[15]报道，其用抑肽酶患者的65%术后均有不同程度的肾功能障碍，但Golaestein等[16]则持相反的观点。
综上所述，抑肽酶在CPB中的使用，不论采用何种剂量均有效果，其效果取决于剂量大小，但是大剂量抑肽酶的使用有可能影响肾功能和增加血栓栓塞的机会，其最佳的使用剂量和途径仍待进一步探索与研究。
参考文献
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[11] Levy JH, et al. Anesthesiology 1994；80(5)：1013.
[12] Hayashida, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1997；114(2)：261.
[13] Tatar H, et al. Ann Thorac Sury 1993；55(3)：659.
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