Fas与肝病
作者：马 捷(综述) 周晓军(审校)
单位：南京军区南京总医院病理科(210002)
关键词：
江苏医药990615 Fas抗原是新近发现的具有重要功能的细胞表面受体，在鼠及人的胸腺、肝、心、肺、肾、及卵巢等组织有较多的RNA表达。近年来，对肝病中Fas的研究发展迅速，并取得一定进展，本文就Fas与肝病的研究状况简要综述如下。
一、概述
Fas又称APO-1，即CD95分子，是由鼠单抗鉴定的由319个氨基酸(aa)组成的细胞表面蛋白质，分子量为36KD。Fas抗原分子在抗体免疫系统中具有重要作用，它分布于多种组织细胞，如胸腺、肝、心、肺、肾及卵巢等，但主要表达于免疫细胞。Fas可通过与Fas配体(FasL)及抗Fas单抗(mAb)结合引起Fas+细胞的凋亡(PCD)，现已鉴定，它属于肿瘤坏死因子(TNF)/神经生长因子(NGF)受体家族[1、2]。
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Fas抗原具有跨膜的分子结构，胞外为其氨基末端的157个aa(1～157)，膜中为跨膜的17个aa(158～174)，胞内为其羧基末端的145个aa(175～319)[1]。其分子表位与信号传导关系密切，不同的表位启动的信号传导效果有差异。现已知Fas抗原分子至少有4个重要区域与死亡信号传导有关：它们是胞外的2个，即死亡信号激发域(Activation domain，N末端49个aa)，以及诱导细胞凋亡的抗FasmAb作用域；胞内的2个合称信号传导域，即死亡抑制域(Inhibitory domain，C末端15个aa)和死亡域(Deathdomain，N末端60～70个aa)。
Fas抗原分子N末端49个aa是特异性FasL与Fas抗原分子结合并诱导PCD的部位，特异性FasL与Fas死亡信号激发域结合后，引起Fas分子三聚化过程，传导死亡信号入胞内[3、4]。抗FasmAb与Fas抗原结合能诱导敏感性Fas+细胞的PCD，能诱导PCD的抗FasmAb作用区集中在Fas抗原N末端49～153个aa区段内，即人Fas cDNA编码的第3～5区[3、5]。Fas抗原分子胞内C末端15个aa对Fas抗原诱导的PCD有一定的抑制作用，此死亡抑制域的作用与蛋白酪氨酸磷酸脂酶相关联，通过酶消化作用发挥蛋白酪氨酸脱磷酸化作用而阻止PCD[6、7]。死亡域在TNFR/NGFR家族较为保守，该区的簇集能触发PCD的发生，而该区内发生的突变往往能阻止凋亡信号的传导[8]。
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二、Fas在慢性肝病的表达
在病毒介导的肝损伤中，宿主细胞死亡可以是病毒直接攻击的结果，也可以是宿主免疫反应的结果。病毒性肝炎患者肝组织中，肝细胞坏死和凋亡均可存在[9]。Mita等[10]对慢性丙肝的研究发现，Fas阳性肝细胞周围有淋巴细胞浸润，肝细胞Fas抗原表达与肝细胞的炎症活动度有关，据此认为淋巴细胞可能表达与Fas相结合的FasL，并进一步分离了人FasL的cDNA克隆，大约2.0KD，开放读框编码281aa，并显示人FasL存在于肝内浸润的淋巴细胞，而在肝细胞中没有表达，提出肝内浸润的淋巴细胞，特别是细胞毒性T淋巴细胞(CTL)表达FasL与肝炎病毒感染的Fas抗原相互作用是诱导肝细胞凋亡的机制之一。
正常的肝脏一般没有Fas表达，或有少量Fas表达[11]。对乙肝的研究显示，HBV感染细胞可被CTL中介的免疫反应杀伤、消灭，CTL上的FasL介导PCD，Fas阳性主要在胞浆、部分在胞膜表达，阳性肝细胞主要存在于小叶周围碎屑样坏死区，Fas表达与炎症活动度相关联，但与HBsAg的表达情况未见明显相关性[12]。丙肝中肝细胞表达Fas抗原较正常明显增强，并与肝脏疾病活动性相关，阳性可为胞浆型、浆膜型及膜型。慢性丙肝时，Fas抗原常有两种表达形式，即周边区域的表达和小叶内区域的表达，大多数慢性活动性肝炎显示这两种形式，而慢性持续性肝炎则是小叶内表达，而且HCV抗原阳性组Fas抗原表达要明显增多，Fas抗原亦主要出现在碎屑样坏死边缘，Fas抗原阳性肝细胞周围常伴明显的淋巴细胞浸润和肝细胞破坏[13～16]。有报道显示，HBV或HCV抗原阳性者Fas抗原检出率较阴性组高，Fas抗原可存在于病毒阳性和阴性部位[17]，Ohishi等[18]亦发现Fas抗原表达部位和HCVRNA存在并不完全一致。
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报道显示，抗Fas单抗注入小鼠腹腔后，可引起暴发性肝炎(FH)的发生。FH中肝细胞Fas抗原表达增强。人体FH中肝细胞Fas表达有明显增高，FasL在肝内浸润的淋巴细胞中明显表达，提示Fas-FasL系统在人FH发生中起了重要作用[19]。
自身免疫性肝炎与病毒性肝炎部分发病机理类似，都是通过免疫反应导致肝细胞的损伤，其组织学图像常见有淋巴细胞的浸润现象，并伴有细胞的凋亡，可见碎屑样坏死，Fas表达与分布与病毒性肝炎相似[16]。
三、Fas在肝癌的表达
Fas在肝癌的研究较肝炎少得多，且报道意见不一。研究主要局限于体外培养的癌细胞株[20～22]。Yano等[20]观察了6个肝细胞癌株中的Fas蛋白及mRNA水平的表达，结果显示肝癌细胞株中均有Fas表达，6/6为胞浆表达，2/6为膜阳性高表达，凋亡细胞仅发生在2个有高度膜表达的Fas阳性细胞株。Hamazaki等[23]用流式细胞仪分析17例肝细胞癌(HCC)中Fas的表达，显示肝癌细胞的Fas表达明显高于正常人以及慢性肝病组，但亦有在HCC中阴性的报道[24]。Higaki等[11]对25例HCC及相应癌旁组织的原位研究显示，肝癌细胞有Fas表达，其分布及强度均比相应癌旁组织有所下降，主要为胞浆型，其Fas表达程度与肿瘤的分化程度有关，即高分化者Fas表达增高，膜表达有所增强，恶性程度高者Fas表达低，但Fas表达与肿瘤大小及纤维化程度无关。癌及癌旁组织中Fas表达在炎细胞明显浸润区均有增强，并与凋亡细胞数成正相关。进一步研究发现，在CD4/CD8+淋巴细胞浸润区Fas膜表达增高，Fas表达与FasL及凋亡细胞之间存在着相关性。肝癌组织中Fas和FasL表达较炎症时明显减少，而在浸润的淋巴细胞中表达增多，提示随着HBV感染时间的延长，由于HBV与机体长期相互作用，产生某种机制，导致肝癌细胞的形成，同时可激活浸润的淋巴细胞发生凋亡，降低了淋巴细胞的免疫功能，使癌细胞得以逃避免疫系统的监视与杀伤[25]。
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参考文献
[1] Nagata S, et al. Science 1995；267：1449.
[2] Suda T, et al. Cell 1993；75：1169.
[3] Papoff G, et al. J Immunol 1996；156：4622.
[4] Ju ST, et al. Nature 1995；373：444.
[5] Fadeel B, et al. Int Immunol 1995；7：1967.
[6] Itoh N, et al. J Biol Chem 1993；268：10932.
, 百拇医药
[7] Sato T, et al. Science 1995；268：411.
[8] Kitsin J, et al. Nature 1996；384：372.
[9] Rosser B, et al. Gastroenterology 1995；108：252.
[10] Mita E, et al. Biochem Biophys Res Commun 1994；204：468.
[11] Higaki K, et al. Am J Pathol 1996；149：429.
[12] Mochizuki K, et al. J Hepatol 1996；24：1.
, http://www.100md.com [13] Hiramatsu N, et al. Hepatology 1994；19：135A.
[14] Tsugeno H, et al. Hepatology 1994；20：145A.
[15] Mita E, et al. Rinsho Byori 1997；45：477.
[16] Okazaki M, et al. Int Hepatol Commun 1995；3：285.
[17] 赵西平，等.中华肝脏病杂志 1997；5：19.
[18] Ohishi M, et al. Hepatology 1995；22(Pt 2)：274A.
[19] Ryo K, et al. Hepatology 1995；22(Pt 2)：230A.
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[20] Yano H, et al. J Hepatol 1996；25：454.
[21] Yano H, et al. Int Hepatol Commun(Suppl) 1995;3: s146.
[22] Natoli G, et al. Oncogene 1995；11：1157.
[23] Hamazaki K, et al. Acta Med Okayama 1995；49：227.
[24] Terada T, et al. Pathol Int 1996；46：764.
[25] 陈智，等.中华肝脏病杂志 1997；5：145., 百拇医药
单位：南京军区南京总医院病理科(210002)
关键词：
江苏医药990615 Fas抗原是新近发现的具有重要功能的细胞表面受体，在鼠及人的胸腺、肝、心、肺、肾、及卵巢等组织有较多的RNA表达。近年来，对肝病中Fas的研究发展迅速，并取得一定进展，本文就Fas与肝病的研究状况简要综述如下。
一、概述
Fas又称APO-1，即CD95分子，是由鼠单抗鉴定的由319个氨基酸(aa)组成的细胞表面蛋白质，分子量为36KD。Fas抗原分子在抗体免疫系统中具有重要作用，它分布于多种组织细胞，如胸腺、肝、心、肺、肾及卵巢等，但主要表达于免疫细胞。Fas可通过与Fas配体(FasL)及抗Fas单抗(mAb)结合引起Fas+细胞的凋亡(PCD)，现已鉴定，它属于肿瘤坏死因子(TNF)/神经生长因子(NGF)受体家族[1、2]。
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Fas抗原具有跨膜的分子结构，胞外为其氨基末端的157个aa(1～157)，膜中为跨膜的17个aa(158～174)，胞内为其羧基末端的145个aa(175～319)[1]。其分子表位与信号传导关系密切，不同的表位启动的信号传导效果有差异。现已知Fas抗原分子至少有4个重要区域与死亡信号传导有关：它们是胞外的2个，即死亡信号激发域(Activation domain，N末端49个aa)，以及诱导细胞凋亡的抗FasmAb作用域；胞内的2个合称信号传导域，即死亡抑制域(Inhibitory domain，C末端15个aa)和死亡域(Deathdomain，N末端60～70个aa)。
Fas抗原分子N末端49个aa是特异性FasL与Fas抗原分子结合并诱导PCD的部位，特异性FasL与Fas死亡信号激发域结合后，引起Fas分子三聚化过程，传导死亡信号入胞内[3、4]。抗FasmAb与Fas抗原结合能诱导敏感性Fas+细胞的PCD，能诱导PCD的抗FasmAb作用区集中在Fas抗原N末端49～153个aa区段内，即人Fas cDNA编码的第3～5区[3、5]。Fas抗原分子胞内C末端15个aa对Fas抗原诱导的PCD有一定的抑制作用，此死亡抑制域的作用与蛋白酪氨酸磷酸脂酶相关联，通过酶消化作用发挥蛋白酪氨酸脱磷酸化作用而阻止PCD[6、7]。死亡域在TNFR/NGFR家族较为保守，该区的簇集能触发PCD的发生，而该区内发生的突变往往能阻止凋亡信号的传导[8]。
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二、Fas在慢性肝病的表达
在病毒介导的肝损伤中，宿主细胞死亡可以是病毒直接攻击的结果，也可以是宿主免疫反应的结果。病毒性肝炎患者肝组织中，肝细胞坏死和凋亡均可存在[9]。Mita等[10]对慢性丙肝的研究发现，Fas阳性肝细胞周围有淋巴细胞浸润，肝细胞Fas抗原表达与肝细胞的炎症活动度有关，据此认为淋巴细胞可能表达与Fas相结合的FasL，并进一步分离了人FasL的cDNA克隆，大约2.0KD，开放读框编码281aa，并显示人FasL存在于肝内浸润的淋巴细胞，而在肝细胞中没有表达，提出肝内浸润的淋巴细胞，特别是细胞毒性T淋巴细胞(CTL)表达FasL与肝炎病毒感染的Fas抗原相互作用是诱导肝细胞凋亡的机制之一。
正常的肝脏一般没有Fas表达，或有少量Fas表达[11]。对乙肝的研究显示，HBV感染细胞可被CTL中介的免疫反应杀伤、消灭，CTL上的FasL介导PCD，Fas阳性主要在胞浆、部分在胞膜表达，阳性肝细胞主要存在于小叶周围碎屑样坏死区，Fas表达与炎症活动度相关联，但与HBsAg的表达情况未见明显相关性[12]。丙肝中肝细胞表达Fas抗原较正常明显增强，并与肝脏疾病活动性相关，阳性可为胞浆型、浆膜型及膜型。慢性丙肝时，Fas抗原常有两种表达形式，即周边区域的表达和小叶内区域的表达，大多数慢性活动性肝炎显示这两种形式，而慢性持续性肝炎则是小叶内表达，而且HCV抗原阳性组Fas抗原表达要明显增多，Fas抗原亦主要出现在碎屑样坏死边缘，Fas抗原阳性肝细胞周围常伴明显的淋巴细胞浸润和肝细胞破坏[13～16]。有报道显示，HBV或HCV抗原阳性者Fas抗原检出率较阴性组高，Fas抗原可存在于病毒阳性和阴性部位[17]，Ohishi等[18]亦发现Fas抗原表达部位和HCVRNA存在并不完全一致。
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报道显示，抗Fas单抗注入小鼠腹腔后，可引起暴发性肝炎(FH)的发生。FH中肝细胞Fas抗原表达增强。人体FH中肝细胞Fas表达有明显增高，FasL在肝内浸润的淋巴细胞中明显表达，提示Fas-FasL系统在人FH发生中起了重要作用[19]。
自身免疫性肝炎与病毒性肝炎部分发病机理类似，都是通过免疫反应导致肝细胞的损伤，其组织学图像常见有淋巴细胞的浸润现象，并伴有细胞的凋亡，可见碎屑样坏死，Fas表达与分布与病毒性肝炎相似[16]。
三、Fas在肝癌的表达
Fas在肝癌的研究较肝炎少得多，且报道意见不一。研究主要局限于体外培养的癌细胞株[20～22]。Yano等[20]观察了6个肝细胞癌株中的Fas蛋白及mRNA水平的表达，结果显示肝癌细胞株中均有Fas表达，6/6为胞浆表达，2/6为膜阳性高表达，凋亡细胞仅发生在2个有高度膜表达的Fas阳性细胞株。Hamazaki等[23]用流式细胞仪分析17例肝细胞癌(HCC)中Fas的表达，显示肝癌细胞的Fas表达明显高于正常人以及慢性肝病组，但亦有在HCC中阴性的报道[24]。Higaki等[11]对25例HCC及相应癌旁组织的原位研究显示，肝癌细胞有Fas表达，其分布及强度均比相应癌旁组织有所下降，主要为胞浆型，其Fas表达程度与肿瘤的分化程度有关，即高分化者Fas表达增高，膜表达有所增强，恶性程度高者Fas表达低，但Fas表达与肿瘤大小及纤维化程度无关。癌及癌旁组织中Fas表达在炎细胞明显浸润区均有增强，并与凋亡细胞数成正相关。进一步研究发现，在CD4/CD8+淋巴细胞浸润区Fas膜表达增高，Fas表达与FasL及凋亡细胞之间存在着相关性。肝癌组织中Fas和FasL表达较炎症时明显减少，而在浸润的淋巴细胞中表达增多，提示随着HBV感染时间的延长，由于HBV与机体长期相互作用，产生某种机制，导致肝癌细胞的形成，同时可激活浸润的淋巴细胞发生凋亡，降低了淋巴细胞的免疫功能，使癌细胞得以逃避免疫系统的监视与杀伤[25]。
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