内皮素、降钙素基因相关肽、内源性类洋地黄物质对HFRS患者心、肾功能的影响
作者：薛庆培 焦金森 王锁荣 孙志坚 朱公文
单位：薛庆培 焦金森 王锁荣 丹阳市人民医院 邮政编码：212300；孙志坚 南京医科大学第一附属医院；朱公文 安徽省凤台县人民医院
关键词：肾综合征出血热 内皮素 降钙素基因相关肽 内源性类洋地黄物质
江苏医药990607 摘要 目的：观察内皮素(ET)、降钙素基因相关肽(CGRP)、内源性类洋地黄物质(EDLS)对肾综合征出血热(HFRS)患者心、肾功能的影响。方法：用放免法(RIA)检测血浆ET、CGRP、EDLS，全自动生化仪检测血尿素氮(BUN)、肌酸磷酸激酶(CPK)，给12例患者作了多巴胺激发试验。结果：病程各期见血浆ET升高，CGRP降低，ET/CGRP比值显著上升，且ET/CGRP变化曲线与BUN、CPK之变化趋势大体一致。经多巴胺激发后血浆CGRP较基础值升高十余倍，而ET变化不大。血清EDLS于发热期稍有下降，低血压、少尿期则下降明显，重症组较轻症组下降更著。与此同时心电图大多呈现心肌损害的异常波型如心律失常、Q-T间期延长、低电压、Ⅰ°与Ⅱ°房室传导阻滞、ST-T波改变等；而轻症患者较少出现上述异常。结论：HFRS病程中血浆ET升高、CGRP与EDLS减低是引起心、肾功能损害的重要因素之一，表明体液因子的变化也参与HFRS的发病过程。
, http://www.100md.com
肾综合征出血热(HFRS)发病机制已逐渐明朗，现今认为病毒有直接致病作用，而体液因子的变化对病情也有重大影响[1，2]。近年来，我们研究了内皮素(ET)、降钙素基因相关肽(CGRP)、内源性类洋地黄物质(EDLS)与心、肾功能的关系，取得了有意义的结果，现报告如下。
资料与方法
一、一般资料 研究对象为1995年1月至1996年2月所收治的HFRS患者共44例，皆有典型的临床症状，且经抗μ链捕获法ELISA检测血清抗HFRSV-IgM≥1∶100而确诊。其中男32例，女12例，年龄13～71(平均34)岁，大多在发热期入院，少数在低血压、少尿期入院，平均入院病日为4.0±1.3天。按全国流行性出血热南京会议拟订的分型标准将轻型和中型并为轻症组，重型和危重型并为重症组，以便于分析统计。
二、研究方法 用RIA法检测ET和CGRP，每次采血4ml注入含EDTA二纳4mg和Aprotinin500KIU的试管内，分离血浆后置-20℃备检，试剂盒和Seppak C18 Cartridge柱购自美国Penisula Labs，检测步骤按说明书操作。EDLS也用放免法检测，试剂盒购自北方免疫试剂研究所。BUN、CPK用全自动生化仪检测。在检测上述各项时同步检查心电图；另有12例患者于病程极期作了多巴胺激发试验，以多巴胺20mg加入5%葡萄糖溶液中静脉滴注，于90分钟内滴完，分别于滴药前和滴完后采血测ET和CGRP。
, 百拇医药
结果
一、血浆内皮素的变化 从发热期至恢复初期血浆ET均见升高，以少尿期最显著(见表1)，在多尿期轻、重两组间差异显著，重症组高于轻症组(92.92±4.61ng/L vs75.20±10.30ng/L，P<0.05)，其它各期两组间差异均不甚明显。在低血压期、少尿期ET与BUN之间呈正相关(F＝24，r＝0.487，P<0.05)。
二、血浆CGRP的变化 各期血浆CGRP均低于正常，尤以发热期和低血压期为著，轻、重两组间无明显差异。ET/CGRP比值的变化曲线与CPK、BUN基本相似(见图1，2)。多巴胺激发试验后血浆ET仅轻微上升，而CGRP竞上升十余倍(见图3)。
表1 HFRS患者血浆ET、CGRP、BUN的变化(
±s) 病期
, 百拇医药
例数
ET(ng/L)
CGRP(ng/L)
CPK(U/L)
BUN(mmol/L)
发热期
42
69.49±4.14△
11.20±1.98△△
143.30±20.49△
6.53±0.44△
, 百拇医药
低血压期
11
69.71±4.08△
10.3±2.87△△
188.98±69.34△
12.66±3.09△△
少尿期
19
92.23±10.76△△
38.2±6.54△△
, http://www.100md.com
153.05±29.53△
20.62±4.31△△
多尿期
37
86.21±4.66△△
22.33±4.16△△
135.17±17.81△
7.84±0.52△△
恢复期
24
, http://www.100md.com
79.25±4.59
22.61±4.69
92.59±6.63
5.19±0.26
正常人
26
55.26±3.36
128.85±16.3
92.70±9.44
5.07±0.17
与正常人相比 △P<0.05，△△P<0.01 表2 轻重两组ET/CGRP、EDLS、CPK的比较(±s)
, 百拇医药
发 热 期
多 尿 期
恢 复 期
ET/CGRP比值
5.8±1.5(18)
4.3±1.3(14)
3.9±1.3(14)
轻症组
EDLS(ng/L)
23.0±2.6(12)
30.9±3.5(18)
32.6±4.2(16)
, 百拇医药
CPK(U/L)
116.8±20.4(18)
89.6±15.6(18)
88.8±4.9(16)
ET/CGRP比值
4.8±1.5(24)
4.1±1.3(23)
3.7±1.3(14)
重症组
EDLS(ng/L)
21.4±2.4(23)
, http://www.100md.com
18.9±1.4(18)△△
21.6±2.7(18)△
CPK(U/L)
153.8±31.6(23)△△
152.6±27.1(23)△
86.3±5.0(23)
与轻症组相比：△P<0.05 △△P<0.01 ( )内为检测例数
, http://www.100md.com
图1 血浆ET/CGRP比值与BUN变化曲线
图2 血浆ET/CGRP比值与CRK变化曲线
图3 多巴胺激发试验(n＝12) ++与激发前相比P<0.01
三、血清EDLS和CPK的变化 血清EDLS于发热期稍有下降，低血压期和少尿期则下降明显，轻症于多尿期渐恢复正常，重症恢复较迟(见表2)。血清CPK于病程前三期显著增高，以低血压期为最著，轻症组多尿期已趋正常，重症组仍处于较高水平，两组差异显著(P<0.05)。
, 百拇医药
讨论
本文研究了体液因子对HFRS患者心、肾功能的影响，结果显示病程各期ET水平增高，CGRP降低，以致ET/CGRP比值显著上升，后者之变化曲线与CPK和BUN基本相似，说明血浆ET/CGRP的变化与HFRS患者心、肾功能的损害有密切联系。内皮素由血管内皮细胞所分泌，是目前已知最强的缩血管物质[3]，肺、肾、心、胃肠道等处有丰富的ET受体，当血浆ET含量增加时上述器官均可发生程度不等的缺血性损害，已有学者发现ET与缺血性肾衰关系很大[4]，但与心脏损害的关系尚少报告，本研究显示重症患者血浆ET与CPK均显著升高，发生心肌损害与心律失常者也较多，说明ET对心功能亦有明显的影响。CGRP是目前已知最强的扩血管物质[5]，它可拮抗ET的缩血管活性，全身所有血管皆有CGRP神经纤维分布，ET与CGRP的相对平衡维持着血管壁的张力，保证了组织的血液供应。本文见HFRS患者ET/CGRP比值与CPK及BUN的变化曲线相似，说明CPK与BUN的升高在很大程度上是因为ET分泌过多、CGRP分泌相对不足所致。内源性类洋地黄物质广泛存在于下丘脑、心、肾、肺等器官和血清中，具有强心、利尿、利钠缩血管作用[6]。本文显示低血压、少尿期血清EDLS含量显著降低，说明EDLS作为血容量和心血管功能的重要调节物质，在HFRS发病过程中也起着不可轻视的作用。在低血压期EDLS含量减少可影响心脏泵血功能和血管张力，使血压不易纠正；在少尿期EDLS分泌不足可加重水钠潴留，故适量补充洋地黄制剂，可有利于休克的纠正和水钠排泄。HFRSV是泛嗜性病毒，外周血单核细胞、血管内皮细胞都可能受其侵袭[7，8]，内皮细胞受染后可发生结构和功能的变化，单核细胞受染后可释放α肿瘤坏死因子、白介素-1等细胞因子，这样便可通过直接或间接的方式刺激内皮素释放。从多巴胺激发试验推知，CGRP与EDLS之减低可能与神经调节紊乱有关，这为临床应用多巴胺治疗肾综合征出血热提供了实验依据。
, 百拇医药
参考文献
[1] 孙志坚，等.中华实验和临床病毒学杂志1995；9：235.
[2] Forslund T, et al. Clin Nephrol 1993；40：69.
[3] Vollmar AM. J Vet Med 1993；39：481.
[4] Perico N，et al. Kidney Intern 1993;43：s76 s80.
[5] Brain SD, et al. Nature 1985；313：54.
[6] Haddy FJ. N Engl J Med 1987；316：621.
[7] 孙志坚，等.中华内科杂志 1996；35：458.
[8] 朱平，等.中华医学杂志 1990；70：41.
(1998年12月15日收稿 1999年2月8日修回), http://www.100md.com
单位：薛庆培 焦金森 王锁荣 丹阳市人民医院 邮政编码：212300；孙志坚 南京医科大学第一附属医院；朱公文 安徽省凤台县人民医院
关键词：肾综合征出血热 内皮素 降钙素基因相关肽 内源性类洋地黄物质
江苏医药990607 摘要 目的：观察内皮素(ET)、降钙素基因相关肽(CGRP)、内源性类洋地黄物质(EDLS)对肾综合征出血热(HFRS)患者心、肾功能的影响。方法：用放免法(RIA)检测血浆ET、CGRP、EDLS，全自动生化仪检测血尿素氮(BUN)、肌酸磷酸激酶(CPK)，给12例患者作了多巴胺激发试验。结果：病程各期见血浆ET升高，CGRP降低，ET/CGRP比值显著上升，且ET/CGRP变化曲线与BUN、CPK之变化趋势大体一致。经多巴胺激发后血浆CGRP较基础值升高十余倍，而ET变化不大。血清EDLS于发热期稍有下降，低血压、少尿期则下降明显，重症组较轻症组下降更著。与此同时心电图大多呈现心肌损害的异常波型如心律失常、Q-T间期延长、低电压、Ⅰ°与Ⅱ°房室传导阻滞、ST-T波改变等；而轻症患者较少出现上述异常。结论：HFRS病程中血浆ET升高、CGRP与EDLS减低是引起心、肾功能损害的重要因素之一，表明体液因子的变化也参与HFRS的发病过程。
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肾综合征出血热(HFRS)发病机制已逐渐明朗，现今认为病毒有直接致病作用，而体液因子的变化对病情也有重大影响[1，2]。近年来，我们研究了内皮素(ET)、降钙素基因相关肽(CGRP)、内源性类洋地黄物质(EDLS)与心、肾功能的关系，取得了有意义的结果，现报告如下。
资料与方法
一、一般资料 研究对象为1995年1月至1996年2月所收治的HFRS患者共44例，皆有典型的临床症状，且经抗μ链捕获法ELISA检测血清抗HFRSV-IgM≥1∶100而确诊。其中男32例，女12例，年龄13～71(平均34)岁，大多在发热期入院，少数在低血压、少尿期入院，平均入院病日为4.0±1.3天。按全国流行性出血热南京会议拟订的分型标准将轻型和中型并为轻症组，重型和危重型并为重症组，以便于分析统计。
二、研究方法 用RIA法检测ET和CGRP，每次采血4ml注入含EDTA二纳4mg和Aprotinin500KIU的试管内，分离血浆后置-20℃备检，试剂盒和Seppak C18 Cartridge柱购自美国Penisula Labs，检测步骤按说明书操作。EDLS也用放免法检测，试剂盒购自北方免疫试剂研究所。BUN、CPK用全自动生化仪检测。在检测上述各项时同步检查心电图；另有12例患者于病程极期作了多巴胺激发试验，以多巴胺20mg加入5%葡萄糖溶液中静脉滴注，于90分钟内滴完，分别于滴药前和滴完后采血测ET和CGRP。
, 百拇医药
结果
一、血浆内皮素的变化 从发热期至恢复初期血浆ET均见升高，以少尿期最显著(见表1)，在多尿期轻、重两组间差异显著，重症组高于轻症组(92.92±4.61ng/L vs75.20±10.30ng/L，P<0.05)，其它各期两组间差异均不甚明显。在低血压期、少尿期ET与BUN之间呈正相关(F＝24，r＝0.487，P<0.05)。
二、血浆CGRP的变化 各期血浆CGRP均低于正常，尤以发热期和低血压期为著，轻、重两组间无明显差异。ET/CGRP比值的变化曲线与CPK、BUN基本相似(见图1，2)。多巴胺激发试验后血浆ET仅轻微上升，而CGRP竞上升十余倍(见图3)。
表1 HFRS患者血浆ET、CGRP、BUN的变化(
±s) 病期, 百拇医药
例数
ET(ng/L)
CGRP(ng/L)
CPK(U/L)
BUN(mmol/L)
发热期
42
69.49±4.14△
11.20±1.98△△
143.30±20.49△
6.53±0.44△
, 百拇医药
低血压期
11
69.71±4.08△
10.3±2.87△△
188.98±69.34△
12.66±3.09△△
少尿期
19
92.23±10.76△△
38.2±6.54△△
, http://www.100md.com
153.05±29.53△
20.62±4.31△△
多尿期
37
86.21±4.66△△
22.33±4.16△△
135.17±17.81△
7.84±0.52△△
恢复期
24
, http://www.100md.com
79.25±4.59
22.61±4.69
92.59±6.63
5.19±0.26
正常人
26
55.26±3.36
128.85±16.3
92.70±9.44
5.07±0.17
与正常人相比 △P<0.05，△△P<0.01 表2 轻重两组ET/CGRP、EDLS、CPK的比较(
±s), 百拇医药
发 热 期
多 尿 期
恢 复 期
ET/CGRP比值
5.8±1.5(18)
4.3±1.3(14)
3.9±1.3(14)
轻症组
EDLS(ng/L)
23.0±2.6(12)
30.9±3.5(18)
32.6±4.2(16)
, 百拇医药
CPK(U/L)
116.8±20.4(18)
89.6±15.6(18)
88.8±4.9(16)
ET/CGRP比值
4.8±1.5(24)
4.1±1.3(23)
3.7±1.3(14)
重症组
EDLS(ng/L)
21.4±2.4(23)
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18.9±1.4(18)△△
21.6±2.7(18)△
CPK(U/L)
153.8±31.6(23)△△
152.6±27.1(23)△
86.3±5.0(23)
与轻症组相比：△P<0.05 △△P<0.01 ( )内为检测例数
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图1 血浆ET/CGRP比值与BUN变化曲线
图2 血浆ET/CGRP比值与CRK变化曲线
图3 多巴胺激发试验(n＝12) ++与激发前相比P<0.01
三、血清EDLS和CPK的变化 血清EDLS于发热期稍有下降，低血压期和少尿期则下降明显，轻症于多尿期渐恢复正常，重症恢复较迟(见表2)。血清CPK于病程前三期显著增高，以低血压期为最著，轻症组多尿期已趋正常，重症组仍处于较高水平，两组差异显著(P<0.05)。
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讨论
本文研究了体液因子对HFRS患者心、肾功能的影响，结果显示病程各期ET水平增高，CGRP降低，以致ET/CGRP比值显著上升，后者之变化曲线与CPK和BUN基本相似，说明血浆ET/CGRP的变化与HFRS患者心、肾功能的损害有密切联系。内皮素由血管内皮细胞所分泌，是目前已知最强的缩血管物质[3]，肺、肾、心、胃肠道等处有丰富的ET受体，当血浆ET含量增加时上述器官均可发生程度不等的缺血性损害，已有学者发现ET与缺血性肾衰关系很大[4]，但与心脏损害的关系尚少报告，本研究显示重症患者血浆ET与CPK均显著升高，发生心肌损害与心律失常者也较多，说明ET对心功能亦有明显的影响。CGRP是目前已知最强的扩血管物质[5]，它可拮抗ET的缩血管活性，全身所有血管皆有CGRP神经纤维分布，ET与CGRP的相对平衡维持着血管壁的张力，保证了组织的血液供应。本文见HFRS患者ET/CGRP比值与CPK及BUN的变化曲线相似，说明CPK与BUN的升高在很大程度上是因为ET分泌过多、CGRP分泌相对不足所致。内源性类洋地黄物质广泛存在于下丘脑、心、肾、肺等器官和血清中，具有强心、利尿、利钠缩血管作用[6]。本文显示低血压、少尿期血清EDLS含量显著降低，说明EDLS作为血容量和心血管功能的重要调节物质，在HFRS发病过程中也起着不可轻视的作用。在低血压期EDLS含量减少可影响心脏泵血功能和血管张力，使血压不易纠正；在少尿期EDLS分泌不足可加重水钠潴留，故适量补充洋地黄制剂，可有利于休克的纠正和水钠排泄。HFRSV是泛嗜性病毒，外周血单核细胞、血管内皮细胞都可能受其侵袭[7，8]，内皮细胞受染后可发生结构和功能的变化，单核细胞受染后可释放α肿瘤坏死因子、白介素-1等细胞因子，这样便可通过直接或间接的方式刺激内皮素释放。从多巴胺激发试验推知，CGRP与EDLS之减低可能与神经调节紊乱有关，这为临床应用多巴胺治疗肾综合征出血热提供了实验依据。
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参考文献
[1] 孙志坚，等.中华实验和临床病毒学杂志1995；9：235.
[2] Forslund T, et al. Clin Nephrol 1993；40：69.
[3] Vollmar AM. J Vet Med 1993；39：481.
[4] Perico N，et al. Kidney Intern 1993;43：s76 s80.
[5] Brain SD, et al. Nature 1985；313：54.
[6] Haddy FJ. N Engl J Med 1987；316：621.
[7] 孙志坚，等.中华内科杂志 1996；35：458.
[8] 朱平，等.中华医学杂志 1990；70：41.
(1998年12月15日收稿 1999年2月8日修回), http://www.100md.com