瘦素的研究现状
作者：顾卫琼
单位：200025 上海第二医科大学附属瑞金医院
关键词：
临床内科杂志990606 顾卫琼 综述 陈名道 许曼音 审阅
肥胖是一种常见的内分泌代谢紊乱性疾病,其发病机制尚 未明了,遗传很有可能在其发病中发挥了重要的作用。近年来有关肥胖症机理的研究获得了 突破性的进展。尤其在1994年底Nature上首次发表了克隆ob基因即肥胖基因的论文后[ 1],至今有关的科研论著已达1200余篇。
这种在遗传性肥胖的ob/ob小鼠身上发生突变的基因,转录为45bp的RNA后最终翻译成167aa, 分子量为16KDa的蛋白质,称为leptin,译为瘦素。在人类,相应的蛋白产物与小鼠有84%的同 源性,一度认为ob基因的突变造成了人类某些形式的肥胖。然而有关的研究并没有得到预期 的结果。大多数肥胖个体并不存在瘦素生成缺陷,相反他们的瘦素水平显著高于非肥胖者。 分子生物学研究也证实人类脂肪组织瘦素mRNA水平高于非肥胖者。尽管最近在两个幼年发病 的病态肥胖家系中发现了单基因突变[2],大多数学者仍认为ob基因的突变可能不是 人类肥胖的主要原因。
, 百拇医药
瘦素的测定方法
准确的测定瘦素在外周血循环中的浓度对了解瘦素的生理功能及对肥胖的作用具有非常重要 的意义。目前有两种测定血浆或血清瘦素浓度的方法:即免疫印迹法(Western Blotting)和 放射免疫分析法(RIA)。后者由于具有灵敏度高、特异性强和准确性好等优点,已被广泛应用 。在Ma等所进行的放免测定中[3],瘦素的可测浓度在0.5～100 μg/L之间。他们 同时比较了Western-blotting法,两种结果基本一致。另外,瘦素高度稳定,毋需特殊采血条 件;使用血清、肝素-血浆、或EDTA-血浆标本,结果均一致;中度溶血及中度脂血症对测定 结果无影响。用RIA法测定的正常人及肥胖个体的血清瘦素空腹浓度波动于1.2～97.9 μg /L之间。(不同实验室因采集例数不同结果略有差异)
影响瘦素分泌因素
一、体内脂肪含量:无论用体内脂肪百分比或用体重指数(BMI)来作为体内脂肪指标,还是用C T扫描评估得到的腹部脂肪和总皮下脂肪量,瘦素一定与体内脂肪含量呈正相关关系。在136 名正常人(平均BMI=23.0)中瘦素平均浓度为7.5 μg/L,而在139名BMI>27.3的肥胖个体 中则为31.3 μg/L,后者明显大于前者。既然人类的肥胖与缺乏瘦素的ob/ob小鼠的情况不 同,又没有像db/db小鼠那样由于瘦素受体基因的突变而使激素失去效应而代偿性升高,那么 是 什么原因造成肥胖个体瘦素效率的下降?一组测定人脑脊液的资料表明,虽然肥胖者血清瘦素 浓度较正常人高出318%,而脑脊液的瘦素的浓度仅略高于正常人。这样脑脊液/血瘦素浓度的 比率正常人要比肥胖者高4.3倍。这就是血瘦素在肥胖者中的中枢性抵抗。在以下两种情况 下瘦素与体内脂肪含量的相关性减弱或消失:(1)当厌食者有饥饿状态BMI处于极低水平时,瘦 素与BMI无明显线性关系[4]。可能有其它不同于体重或体内脂肪含量的因素有饥饿 时独立的生理性调节瘦素的分泌,或者有可能生理状态下存在一个阈值,低于这个阈值瘦素水 平不再下降,且这个阈值似乎发生在BMI为14～17之间。(2)年龄大于45岁的人群[5] ,提示中老年人受中枢神经系统控制的进食与外周脂肪及贮存的反馈调节受损,这种受到损害 的反馈调节可能导致了随年龄增长而发生的肥胖。
, 百拇医药
二、年龄:青少年的瘦素浓度变化较大。据Blum WF等人报道,在一群年龄在5.8岁～19.9岁 的青少年中,女孩的瘦素水平随年龄的增大而升高,男孩则相反。与此同时,瘦素与睾酮水平 成反比(r=-0.43,P<0.001)。进入成年后,瘦素随年龄变化差异不显著。但有报 道说,扣除体脂因素后瘦素与年龄呈负相关。
三、性别:瘦素的性别差异十分明显。在非肥胖个体中女子的瘦素水平(7.36±3.37 μg/L ,31例)几乎是男子(3.84±1.79 μg/L,25例)的2倍,且在与BMI的关系中,女子每单位BMI瘦 素升高2.53 μg/L,男子每单位BMI瘦素升高0.97 μg/L,前者几乎是后者的三倍,曾有这一 假说,认为不同部位的脂肪组织分泌瘦素的能力不同,男女脂肪分布的差异正是造成瘦素的性 别差异。但Moller等人研究以及最近的两项在非洲-美洲和日本-美国人大规模人群调查均 不支持这一假说。相反,他们认为瘦素与人体脂肪总量相关,而不是局部的脂肪含量。
, http://www.100md.com 瘦素的昼夜节律性以及与胰岛素的关系
Sinha等最早测定了瘦素的昼夜节律性[6]。他们发现瘦素在午夜至清晨间达到最高 峰,其中非肥胖者在晚11时左右,肥胖者在晨3时左右,患有糖尿病的肥胖者则在晨4时30分左 右,在午后瘦素达最低值,其中非肥胖者在14时30分,肥胖者在13时,患有糖尿病的肥胖者在14 时30分。瘦素的平均昼夜波动幅度在以上三者中分别为75.6%、51.7%和60.7%。最近,Saa d等人进一步证实了瘦素的昼夜节律性[7],同时他们补充道,在午12时和晚24时非肥 胖者的瘦素的峰值高于肥胖者,男性的峰值高于女性。瘦素呈脉冲式分泌,每24小时有3.6± 0.3次脉冲分泌,多数在进餐后2小时～3小时。脉冲频数与脂肪含量和胰岛素水平呈负相关 。肥胖者瘦素分泌的正向调节剂。尽管一些实验显示注射胰岛素2小时～10小时内对瘦素浓 度无影响,但Saad等人的实验证实即使在生理范围内,胰岛素能提高瘦素浓度约50%。这种效 应在2小时～3小时促使瘦素浓度上升。因此,每日三餐后的胰岛素释放可能促使了瘦素在午 后及晚间的升高。相反,晚间的低胰岛素血症造成了清晨前的低瘦素血症。这样,胰岛素水平 可影响瘦素昼夜释放的波幅。
, 百拇医药
参考文献
[1]Zhang Y,Proenca R,Maffer M et al.Positional clining of the mouse obe se gene and its human homologue.Nature,1994,372∶425.
[2]S O * Rahilly.Genetic defects causing obesity.Endo * 98 Abstracts.1998,43.
[3]Ma Z,Gingerich RL,Santiago JV et al.Radioimmunoassay of leption in human plasma.Clin Chem,1996,42∶942.
[4]Eckert Ed,Pomeroy C,Raymond N,et al.Leptin in anorexiz nervose.J Clin Endo Meta,1998,83∶791.
, 百拇医药
[5]Moller N,OBrien P, Nair KS,et al.Disruption of the relationship be tween fat content and leptin levels with aging in humans.J Clin endocrinol Meta, 1998,83∶931.
[6]Sinha MK,Ohanneslan JP,Helman ML et al.Nocturnal rise of lepin in lean,obese,and non-insulin-dependent diabetes mellitus subjects.J Clin Invest,19 96,97∶1344.
[7]Saad MF,Riad-Gabriel MG,Khan A,et al.diuranl and ultradian rythmictity of plasma leptin:Effects of gender and adipostity.J Clin Endocrinol Metab,19 98,83∶453.
收稿:1998-10-15 修回:1999-05-04, http://www.100md.com
单位：200025 上海第二医科大学附属瑞金医院
关键词：
临床内科杂志990606 顾卫琼 综述 陈名道 许曼音 审阅
肥胖是一种常见的内分泌代谢紊乱性疾病,其发病机制尚 未明了,遗传很有可能在其发病中发挥了重要的作用。近年来有关肥胖症机理的研究获得了 突破性的进展。尤其在1994年底Nature上首次发表了克隆ob基因即肥胖基因的论文后[ 1],至今有关的科研论著已达1200余篇。
这种在遗传性肥胖的ob/ob小鼠身上发生突变的基因,转录为45bp的RNA后最终翻译成167aa, 分子量为16KDa的蛋白质,称为leptin,译为瘦素。在人类,相应的蛋白产物与小鼠有84%的同 源性,一度认为ob基因的突变造成了人类某些形式的肥胖。然而有关的研究并没有得到预期 的结果。大多数肥胖个体并不存在瘦素生成缺陷,相反他们的瘦素水平显著高于非肥胖者。 分子生物学研究也证实人类脂肪组织瘦素mRNA水平高于非肥胖者。尽管最近在两个幼年发病 的病态肥胖家系中发现了单基因突变[2],大多数学者仍认为ob基因的突变可能不是 人类肥胖的主要原因。
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瘦素的测定方法
准确的测定瘦素在外周血循环中的浓度对了解瘦素的生理功能及对肥胖的作用具有非常重要 的意义。目前有两种测定血浆或血清瘦素浓度的方法:即免疫印迹法(Western Blotting)和 放射免疫分析法(RIA)。后者由于具有灵敏度高、特异性强和准确性好等优点,已被广泛应用 。在Ma等所进行的放免测定中[3],瘦素的可测浓度在0.5～100 μg/L之间。他们 同时比较了Western-blotting法,两种结果基本一致。另外,瘦素高度稳定,毋需特殊采血条 件;使用血清、肝素-血浆、或EDTA-血浆标本,结果均一致;中度溶血及中度脂血症对测定 结果无影响。用RIA法测定的正常人及肥胖个体的血清瘦素空腹浓度波动于1.2～97.9 μg /L之间。(不同实验室因采集例数不同结果略有差异)
影响瘦素分泌因素
一、体内脂肪含量:无论用体内脂肪百分比或用体重指数(BMI)来作为体内脂肪指标,还是用C T扫描评估得到的腹部脂肪和总皮下脂肪量,瘦素一定与体内脂肪含量呈正相关关系。在136 名正常人(平均BMI=23.0)中瘦素平均浓度为7.5 μg/L,而在139名BMI>27.3的肥胖个体 中则为31.3 μg/L,后者明显大于前者。既然人类的肥胖与缺乏瘦素的ob/ob小鼠的情况不 同,又没有像db/db小鼠那样由于瘦素受体基因的突变而使激素失去效应而代偿性升高,那么 是 什么原因造成肥胖个体瘦素效率的下降?一组测定人脑脊液的资料表明,虽然肥胖者血清瘦素 浓度较正常人高出318%,而脑脊液的瘦素的浓度仅略高于正常人。这样脑脊液/血瘦素浓度的 比率正常人要比肥胖者高4.3倍。这就是血瘦素在肥胖者中的中枢性抵抗。在以下两种情况 下瘦素与体内脂肪含量的相关性减弱或消失:(1)当厌食者有饥饿状态BMI处于极低水平时,瘦 素与BMI无明显线性关系[4]。可能有其它不同于体重或体内脂肪含量的因素有饥饿 时独立的生理性调节瘦素的分泌,或者有可能生理状态下存在一个阈值,低于这个阈值瘦素水 平不再下降,且这个阈值似乎发生在BMI为14～17之间。(2)年龄大于45岁的人群[5] ,提示中老年人受中枢神经系统控制的进食与外周脂肪及贮存的反馈调节受损,这种受到损害 的反馈调节可能导致了随年龄增长而发生的肥胖。
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二、年龄:青少年的瘦素浓度变化较大。据Blum WF等人报道,在一群年龄在5.8岁～19.9岁 的青少年中,女孩的瘦素水平随年龄的增大而升高,男孩则相反。与此同时,瘦素与睾酮水平 成反比(r=-0.43,P<0.001)。进入成年后,瘦素随年龄变化差异不显著。但有报 道说,扣除体脂因素后瘦素与年龄呈负相关。
三、性别:瘦素的性别差异十分明显。在非肥胖个体中女子的瘦素水平(7.36±3.37 μg/L ,31例)几乎是男子(3.84±1.79 μg/L,25例)的2倍,且在与BMI的关系中,女子每单位BMI瘦 素升高2.53 μg/L,男子每单位BMI瘦素升高0.97 μg/L,前者几乎是后者的三倍,曾有这一 假说,认为不同部位的脂肪组织分泌瘦素的能力不同,男女脂肪分布的差异正是造成瘦素的性 别差异。但Moller等人研究以及最近的两项在非洲-美洲和日本-美国人大规模人群调查均 不支持这一假说。相反,他们认为瘦素与人体脂肪总量相关,而不是局部的脂肪含量。
, http://www.100md.com 瘦素的昼夜节律性以及与胰岛素的关系
Sinha等最早测定了瘦素的昼夜节律性[6]。他们发现瘦素在午夜至清晨间达到最高 峰,其中非肥胖者在晚11时左右,肥胖者在晨3时左右,患有糖尿病的肥胖者则在晨4时30分左 右,在午后瘦素达最低值,其中非肥胖者在14时30分,肥胖者在13时,患有糖尿病的肥胖者在14 时30分。瘦素的平均昼夜波动幅度在以上三者中分别为75.6%、51.7%和60.7%。最近,Saa d等人进一步证实了瘦素的昼夜节律性[7],同时他们补充道,在午12时和晚24时非肥 胖者的瘦素的峰值高于肥胖者,男性的峰值高于女性。瘦素呈脉冲式分泌,每24小时有3.6± 0.3次脉冲分泌,多数在进餐后2小时～3小时。脉冲频数与脂肪含量和胰岛素水平呈负相关 。肥胖者瘦素分泌的正向调节剂。尽管一些实验显示注射胰岛素2小时～10小时内对瘦素浓 度无影响,但Saad等人的实验证实即使在生理范围内,胰岛素能提高瘦素浓度约50%。这种效 应在2小时～3小时促使瘦素浓度上升。因此,每日三餐后的胰岛素释放可能促使了瘦素在午 后及晚间的升高。相反,晚间的低胰岛素血症造成了清晨前的低瘦素血症。这样,胰岛素水平 可影响瘦素昼夜释放的波幅。
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参考文献
[1]Zhang Y,Proenca R,Maffer M et al.Positional clining of the mouse obe se gene and its human homologue.Nature,1994,372∶425.
[2]S O * Rahilly.Genetic defects causing obesity.Endo * 98 Abstracts.1998,43.
[3]Ma Z,Gingerich RL,Santiago JV et al.Radioimmunoassay of leption in human plasma.Clin Chem,1996,42∶942.
[4]Eckert Ed,Pomeroy C,Raymond N,et al.Leptin in anorexiz nervose.J Clin Endo Meta,1998,83∶791.
, 百拇医药
[5]Moller N,OBrien P, Nair KS,et al.Disruption of the relationship be tween fat content and leptin levels with aging in humans.J Clin endocrinol Meta, 1998,83∶931.
[6]Sinha MK,Ohanneslan JP,Helman ML et al.Nocturnal rise of lepin in lean,obese,and non-insulin-dependent diabetes mellitus subjects.J Clin Invest,19 96,97∶1344.
[7]Saad MF,Riad-Gabriel MG,Khan A,et al.diuranl and ultradian rythmictity of plasma leptin:Effects of gender and adipostity.J Clin Endocrinol Metab,19 98,83∶453.
收稿:1998-10-15 修回:1999-05-04, http://www.100md.com