非霍奇金淋巴瘤的化学治疗研究现状
作者：孟凡义
单位：510515 广州，第一军医大学南方医院
关键词：
临床内科杂志990603 非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一大类异质性疾病，因其恶性程 度不同而表现的治疗反应各异。当前有关化学治疗，其研究进展主要反映在对过去化疗方案 ，随机对比性分析，总结及由其产生对治疗的新认识。现综述如下。
低度恶性淋巴瘤的治疗低度恶性淋巴瘤的治疗
按工作分类低度恶性淋巴瘤包括：(1)小淋巴细胞型、淋浆细胞型淋巴瘤。多见于老年，诊 断时病变广泛，约90%为Ⅲ～Ⅳ期，有时伴有巨大淋巴结或产生局部压迫症状；(2)滤泡性小 裂细胞型和滤泡性混合细胞型淋巴瘤。低度恶性淋巴瘤发展缓慢，病变较广泛，可长年带病 生存而无症状；自然病史可长达10年，多数对化疗有效，但易复发，根治困难。
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表现Ⅰ～Ⅱ期的患者占6%～20%，只用局部放射治疗获得10年以上无病生存或治愈者约占80% ，扩野照射或联合化疗未能进一步提高生存期。诊断时为Ⅲ～Ⅳ期而疾病进展缓慢者，暂不 予以特殊治疗，可进行严密观察，反之应给予全身化疗。单药口服可选用瘤可宁(4 mg～6 m g/d×2～3周，间隔2周～3周重复)或CTX(150 mg～200 mg/d×5～7天，间隔2周～3周重复) ，也可应用中等剂量强的松(30 mg/d),尤其对伴发免疫性溶血性贫血和血小板减少者。如病 变进展迅速单药不能控制者可短疗程间歇应用联合化疗如COP方案，也有不少应用更强烈的 化疗方案治疗，如CHOP、MOPP或pro-MACE方案，甚至自体造血干细胞移植。有105例分成治 疗组和非治疗组的研究结果显示，5年总生存(OS)分别为75%，但治疗组的5年DFS率明显高于 非治疗组(51%∶12%)[1]。Verdonck LF[2]等对照性研究369例低中度NHL ，结果显示ABMT与CHOP方案化疗8疗程的4年DFS和OS均无统计学差异。可见强烈治疗低度恶 性NHL难延长生存期，只能缓解症状，而且易发生治疗并发症，甚至威胁生命，故当前仍主 张采用保守方法为治疗原则。
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新近Rlasa R等对比性研究了47例单用Fldarabine(每天25 mg/m2×5天，间隔3周重复)和4 4例COP方案化疗结果，二种治疗方法在总有效率和2年时总的生存率相似，但Fldarabine组2 年时无进展生存(PFS)和DFS均明显高于COP治疗组，分别为32%∶14%和41%∶20%。Velasquez W报告Fldarabine(每天25 mg/m2×3d)联合米托蒽醌(每天10 mg/m2×1d)治疗81例进展 型低恶度NHL，有效率91%、CR 43%，2年OS和PFS分别为93%和63%，明显高于单用Fldarabine 。 Hiddemann报告400例低度恶性淋巴瘤应用α-干扰素(α-IFN)治疗的经验，认为化疗取得 一定控制后可长期使用α-IFN，大部分患者可耐受3年的维持治疗，无病生存可明显延长， 但也为非根治性，停药后仍有患者复发。最近不少学者报道应用Ritu-ximab(anti-CD 20单克隆抗体)治疗低度恶性淋巴瘤的结果，所用标准方法：每周375 mg/m2，4周为1疗 程。对低度恶性淋巴瘤的有效率55%左右，与CHOP方案联合的有效率100%、CR 58%。疗效与 肿块大小无关，无累积毒性作用。滤泡型比非滤泡型疗效好，主要副作用初剂应用时有发热 寒颤、皮疹、恶心；大剂量过快输注时可发生骨髓抑制、喉头水肿、低血压、休克、甚至死 亡。故输注速度应<50mg/h。周围血中淋巴细胞>5×109/L或伴有多脏器功能不全者避 免使用。
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中、高度恶性淋巴瘤的治疗中、高度恶性淋巴瘤的治疗
根据病理分型，中、高度恶性淋巴瘤包括弥漫性大细胞型、免疫母细胞型、间变型大细胞型 、小无裂细胞型淋巴瘤及伯基特型淋巴瘤等，其共同的特点是发展快、恶性程度高、自然病 程短，只能以月计，但如经合理治疗可以治愈。每年新发病的NHL超过53 000例，半数为进 展型，当前大多数新诊断的NHL都接受CHOP方案化疗，但经20年的临床研究表明只有40%左右 的患者获得长期生存或治愈，与我国应用该方案治疗的结果一致[3]。为了减少抗 药性产生和提高疗效，近10多年来，在CHOP方案的基础上联合博来霉素、Ara-C、顺铂、MT X、VP16或VM25、或把强的松、阿霉素、环磷酰胺分别更换为大 剂量地塞米松或甲基强的松龙冲击、表阿霉素或柔红霉素或去甲氧柔红霉素、异环磷酰胺等 多药组成的第二代、第三代化疗方案,多项随机对照研究证明,尽客对复发或对CHOP方案治疗 无效的患者能够在一定程度上提高缓解率,对年轻、全身状况好者提高疗效,但对除外病例选 择效应偏差所致的长期生存后并不优于CHOP方案[4],而且副作用明显,治疗相关死 亡率高,故CHOP方案仍是治疗中、高度恶性淋巴瘤的标准方案,目前已被认可。
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尽管如此,但也有学者指出不应该对所有的病例都须使用CHOP方案治疗,应把自己的经验与个 体化治疗相结合选择治疗方案。如伴有中枢神经受累的病人选用m-BAKCOD或M-BACOD是必 要的。还有报告化疗结合局部治疗效果好,如Martell MP[5]等用MACOP-B合并受累 区放疗37例伴有压迫症状的原发性纵隔大B细胞淋巴瘤,完全缓解率近乎100%,2年无病生存达 93%,4年无病生存达70%;Villikka-k[6]等报告58例Ⅰ或Ⅱ期的免疫母细胞型NHL患 者,应用M-BACOD 3～4个疗程后给予局部放疗,3年无病生存达94%,尤其是60岁以上患者3年 无病生存也达92%;palmieri G[4]等报告54例进展NHL应用CODBLAM方案4疗程,随后 给予一个疗程阿霉素和CTX,一个疗程大剂量MTX+四氢叶酸钙解救,获部分缓解(CR)者用CCNU+ Vinblastine,如对中度恶性有效者则用LD-Ara-C联合α-IFN,获CR者用α-IFN维持治疗2 年。结果总的CR 81.5%,7年无病生存达61%。由此可见,CHOP方案只能作为基础治疗方案,但 并非是唯一最好的方案,应根据病人的年龄、承受化疗强度的能力、恶性、疾病发展的阶段 而选择治疗方案。
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通常CHOP每3周为一个周期,共用6～8个周期,在取得CR后至少再加用2个周期,二、三代方案 由于治疗较密集紧凑,可在3个月内完成治疗,效果与6个周期CHOP方案的相同。
当前化疗方法对高恶淋巴瘤治疗取得的长生存率有限,主要原因是瘤细胞耐药及化疗的副作 用限制了剂量强度。几组化疗与ABMT对照性研究的结果显示ABMT可能优于标准化疗。
Haioun-C[8]等报告542例中高度恶性淋巴瘤,年龄<55岁,首次缓解后随机分为应 用IAE+ASF巩固治疗组和ABMT治疗组,结果显示尽管二组5年的OS无统计学意义,但移植组的5 年DFS明显高于化疗组(52%∶36%)。Giannia A[9]等随机对照性分析了98例伴有巨 大淋巴结肿大进展期的高度恶性淋巴瘤患者应用标准MACOP-B化疗和AHSCT治疗的结果,也得 出同样的结论。Santini G[9]等随机对比性研究了124例中、高度恶性淋巴瘤应用C HOPE-B方案治疗12周后,61例接受CHAD方案强化治疗,另63例进行ABMT,6年DFS分别为60%和8 0%,但也有报告化疗3个疗程后进行AHSCT与标准方案化疗结果一致或不如化疗优越的报告 [11]。
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复发和难治性恶性淋巴瘤的治疗复发和难治性恶性淋巴瘤的治疗
通常指用CHOP或同类化疗方案治疗失败而改用的新治疗方法,至目前为止仅改用化疗药物组 合进行治疗尚未取得令人鼓舞的结果。抗CD20单克隆抗体治疗化疗后复发的低、中度 恶性淋巴瘤的总有效率为60%[12],但是否能够明显提高生存或治愈尚待研究。220 例难治复发的NHL AHSCT的结果显示,能够提高难治和复发患者的再次完全缓解率,提高高度 恶性患者的生存或治愈率,但低、中度恶性者的复发率仍然较高。无关供者的Allo-BMT治疗 158例复发和难治性NHL,结果提示是一种可治愈的方法,但+100天内移植相关死亡率高达45%, 难以被患者接受。
老年NHL患者的治疗
因老年人多病体弱,对化疗的耐受性差,合并症多,常常很难收到理想的效果。Bastion-y [13]等对比分析了453例69岁以上(中位年龄75岁)的进展期NHL,分别用CEP方案治疗22 0例,用CEP+表阿霉素233例，结果显示CEP组的CR及5年生存明显低于CEP+表阿霉素组,分别为 32%∶47%和19%∶26%;Kitamura M[18]等报告425例65岁以上的进展期NHL,其中70岁 ～80岁的患者316例接受了标准的THP-COP方案,而80岁以上的71例接受近乎半量THP-COP方 案治疗,二组完全缓解率和有效率分别是60%∶52.6%和83%∶78.9%,均无明显差异。
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HIV相关性NHL的治疗
AIDS患者抗病力很低,合并NHL对化疗反应也具有特殊性。Aviles A[15]等报告60例 AIDS相关的NHL,应用标准剂量的CHOB方案化疗并G-CSF 每天5ng/kg 4～14天支持治疗,其CR 54%,无效46%,CR者67%死于机会性感染,另33%无病生存14.5月,60例总生存13.6个月。又33 例[16]HIV相关性NHL中21例接受pro MACE-CytaBOM+G-CSF支持,12例未用G-CSF, 结果显示全剂量化疗在G-CSF支持组占疗程的90%,单纯化疗组只占20%,但未能改善CR和生存 期。半量CHOP和标准量CHOP方案治疗的结果,也未显示足剂量治疗的优点。Straus OJ[ 17]等分析了192例HIV相关性NHL的预后因素,Cox回归多因素分析结果显示,年龄35岁以上 ,静脉用药引起、NHL Ⅲ～Ⅳ期、CD+4细胞<100/ul者预后差,少于上述因素1项者生存 期为46周,具备2项者为44周,3～4项者为18周。在144周时的生存率为少于1项者为29.5%,2 项为16.9%,3～4项为0%。
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参考文献
[1] Young RC.The treatment of idolent lymphamas:watchful waiting vaggre ssive combined moda lity treatment.Semin Hematal,1998,25(Suppl 2)∶11.
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[3] 马智勇,时爱丽,靳凤英,等.CHOP方案治疗非霍杰金氏淋巴瘤-附162 例分析.河南肿瘤学杂志,1996,9(5)∶382.
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[4] Federico-m clo-v,Brugiatelli-m,et al.Efficacy of two different proMACE-CytaBOM derived regimen in advanced aggressive non-Hodgkin’s lymphoma.Final report of a multicenter trial Conducted by GISL.Haematologica,1998,83(9)∶800.
[5] Martelli-mp,Martelli-m,Pescarmona E,et al.MACOP-B and inv dved field radiation therapy is an effective therapy for primary mediastinal large B-cell lymphoma with sclerosis,Ann-oncol,1998,9(9)∶1027.
, http://www.100md.com [6] Villikka-k,Muhomen-T,Rittamaki-R,et al.Stage I non-Hodgkin’s lymphoma treated with doxorubicin containing chemotherapy with or without radioth erapy.Acta-oncol,1997,36(6)∶691.
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收稿:1999-10-10, 百拇医药
单位：510515 广州，第一军医大学南方医院
关键词：
临床内科杂志990603 非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一大类异质性疾病，因其恶性程 度不同而表现的治疗反应各异。当前有关化学治疗，其研究进展主要反映在对过去化疗方案 ，随机对比性分析，总结及由其产生对治疗的新认识。现综述如下。
低度恶性淋巴瘤的治疗低度恶性淋巴瘤的治疗
按工作分类低度恶性淋巴瘤包括：(1)小淋巴细胞型、淋浆细胞型淋巴瘤。多见于老年，诊 断时病变广泛，约90%为Ⅲ～Ⅳ期，有时伴有巨大淋巴结或产生局部压迫症状；(2)滤泡性小 裂细胞型和滤泡性混合细胞型淋巴瘤。低度恶性淋巴瘤发展缓慢，病变较广泛，可长年带病 生存而无症状；自然病史可长达10年，多数对化疗有效，但易复发，根治困难。
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表现Ⅰ～Ⅱ期的患者占6%～20%，只用局部放射治疗获得10年以上无病生存或治愈者约占80% ，扩野照射或联合化疗未能进一步提高生存期。诊断时为Ⅲ～Ⅳ期而疾病进展缓慢者，暂不 予以特殊治疗，可进行严密观察，反之应给予全身化疗。单药口服可选用瘤可宁(4 mg～6 m g/d×2～3周，间隔2周～3周重复)或CTX(150 mg～200 mg/d×5～7天，间隔2周～3周重复) ，也可应用中等剂量强的松(30 mg/d),尤其对伴发免疫性溶血性贫血和血小板减少者。如病 变进展迅速单药不能控制者可短疗程间歇应用联合化疗如COP方案，也有不少应用更强烈的 化疗方案治疗，如CHOP、MOPP或pro-MACE方案，甚至自体造血干细胞移植。有105例分成治 疗组和非治疗组的研究结果显示，5年总生存(OS)分别为75%，但治疗组的5年DFS率明显高于 非治疗组(51%∶12%)[1]。Verdonck LF[2]等对照性研究369例低中度NHL ，结果显示ABMT与CHOP方案化疗8疗程的4年DFS和OS均无统计学差异。可见强烈治疗低度恶 性NHL难延长生存期，只能缓解症状，而且易发生治疗并发症，甚至威胁生命，故当前仍主 张采用保守方法为治疗原则。
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新近Rlasa R等对比性研究了47例单用Fldarabine(每天25 mg/m2×5天，间隔3周重复)和4 4例COP方案化疗结果，二种治疗方法在总有效率和2年时总的生存率相似，但Fldarabine组2 年时无进展生存(PFS)和DFS均明显高于COP治疗组，分别为32%∶14%和41%∶20%。Velasquez W报告Fldarabine(每天25 mg/m2×3d)联合米托蒽醌(每天10 mg/m2×1d)治疗81例进展 型低恶度NHL，有效率91%、CR 43%，2年OS和PFS分别为93%和63%，明显高于单用Fldarabine 。 Hiddemann报告400例低度恶性淋巴瘤应用α-干扰素(α-IFN)治疗的经验，认为化疗取得 一定控制后可长期使用α-IFN，大部分患者可耐受3年的维持治疗，无病生存可明显延长， 但也为非根治性，停药后仍有患者复发。最近不少学者报道应用Ritu-ximab(anti-CD 20单克隆抗体)治疗低度恶性淋巴瘤的结果，所用标准方法：每周375 mg/m2，4周为1疗 程。对低度恶性淋巴瘤的有效率55%左右，与CHOP方案联合的有效率100%、CR 58%。疗效与 肿块大小无关，无累积毒性作用。滤泡型比非滤泡型疗效好，主要副作用初剂应用时有发热 寒颤、皮疹、恶心；大剂量过快输注时可发生骨髓抑制、喉头水肿、低血压、休克、甚至死 亡。故输注速度应<50mg/h。周围血中淋巴细胞>5×109/L或伴有多脏器功能不全者避 免使用。
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中、高度恶性淋巴瘤的治疗中、高度恶性淋巴瘤的治疗
根据病理分型，中、高度恶性淋巴瘤包括弥漫性大细胞型、免疫母细胞型、间变型大细胞型 、小无裂细胞型淋巴瘤及伯基特型淋巴瘤等，其共同的特点是发展快、恶性程度高、自然病 程短，只能以月计，但如经合理治疗可以治愈。每年新发病的NHL超过53 000例，半数为进 展型，当前大多数新诊断的NHL都接受CHOP方案化疗，但经20年的临床研究表明只有40%左右 的患者获得长期生存或治愈，与我国应用该方案治疗的结果一致[3]。为了减少抗 药性产生和提高疗效，近10多年来，在CHOP方案的基础上联合博来霉素、Ara-C、顺铂、MT X、VP16或VM25、或把强的松、阿霉素、环磷酰胺分别更换为大 剂量地塞米松或甲基强的松龙冲击、表阿霉素或柔红霉素或去甲氧柔红霉素、异环磷酰胺等 多药组成的第二代、第三代化疗方案,多项随机对照研究证明,尽客对复发或对CHOP方案治疗 无效的患者能够在一定程度上提高缓解率,对年轻、全身状况好者提高疗效,但对除外病例选 择效应偏差所致的长期生存后并不优于CHOP方案[4],而且副作用明显,治疗相关死 亡率高,故CHOP方案仍是治疗中、高度恶性淋巴瘤的标准方案,目前已被认可。
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尽管如此,但也有学者指出不应该对所有的病例都须使用CHOP方案治疗,应把自己的经验与个 体化治疗相结合选择治疗方案。如伴有中枢神经受累的病人选用m-BAKCOD或M-BACOD是必 要的。还有报告化疗结合局部治疗效果好,如Martell MP[5]等用MACOP-B合并受累 区放疗37例伴有压迫症状的原发性纵隔大B细胞淋巴瘤,完全缓解率近乎100%,2年无病生存达 93%,4年无病生存达70%;Villikka-k[6]等报告58例Ⅰ或Ⅱ期的免疫母细胞型NHL患 者,应用M-BACOD 3～4个疗程后给予局部放疗,3年无病生存达94%,尤其是60岁以上患者3年 无病生存也达92%;palmieri G[4]等报告54例进展NHL应用CODBLAM方案4疗程,随后 给予一个疗程阿霉素和CTX,一个疗程大剂量MTX+四氢叶酸钙解救,获部分缓解(CR)者用CCNU+ Vinblastine,如对中度恶性有效者则用LD-Ara-C联合α-IFN,获CR者用α-IFN维持治疗2 年。结果总的CR 81.5%,7年无病生存达61%。由此可见,CHOP方案只能作为基础治疗方案,但 并非是唯一最好的方案,应根据病人的年龄、承受化疗强度的能力、恶性、疾病发展的阶段 而选择治疗方案。
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通常CHOP每3周为一个周期,共用6～8个周期,在取得CR后至少再加用2个周期,二、三代方案 由于治疗较密集紧凑,可在3个月内完成治疗,效果与6个周期CHOP方案的相同。
当前化疗方法对高恶淋巴瘤治疗取得的长生存率有限,主要原因是瘤细胞耐药及化疗的副作 用限制了剂量强度。几组化疗与ABMT对照性研究的结果显示ABMT可能优于标准化疗。
Haioun-C[8]等报告542例中高度恶性淋巴瘤,年龄<55岁,首次缓解后随机分为应 用IAE+ASF巩固治疗组和ABMT治疗组,结果显示尽管二组5年的OS无统计学意义,但移植组的5 年DFS明显高于化疗组(52%∶36%)。Giannia A[9]等随机对照性分析了98例伴有巨 大淋巴结肿大进展期的高度恶性淋巴瘤患者应用标准MACOP-B化疗和AHSCT治疗的结果,也得 出同样的结论。Santini G[9]等随机对比性研究了124例中、高度恶性淋巴瘤应用C HOPE-B方案治疗12周后,61例接受CHAD方案强化治疗,另63例进行ABMT,6年DFS分别为60%和8 0%,但也有报告化疗3个疗程后进行AHSCT与标准方案化疗结果一致或不如化疗优越的报告 [11]。
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复发和难治性恶性淋巴瘤的治疗复发和难治性恶性淋巴瘤的治疗
通常指用CHOP或同类化疗方案治疗失败而改用的新治疗方法,至目前为止仅改用化疗药物组 合进行治疗尚未取得令人鼓舞的结果。抗CD20单克隆抗体治疗化疗后复发的低、中度 恶性淋巴瘤的总有效率为60%[12],但是否能够明显提高生存或治愈尚待研究。220 例难治复发的NHL AHSCT的结果显示,能够提高难治和复发患者的再次完全缓解率,提高高度 恶性患者的生存或治愈率,但低、中度恶性者的复发率仍然较高。无关供者的Allo-BMT治疗 158例复发和难治性NHL,结果提示是一种可治愈的方法,但+100天内移植相关死亡率高达45%, 难以被患者接受。
老年NHL患者的治疗
因老年人多病体弱,对化疗的耐受性差,合并症多,常常很难收到理想的效果。Bastion-y [13]等对比分析了453例69岁以上(中位年龄75岁)的进展期NHL,分别用CEP方案治疗22 0例,用CEP+表阿霉素233例，结果显示CEP组的CR及5年生存明显低于CEP+表阿霉素组,分别为 32%∶47%和19%∶26%;Kitamura M[18]等报告425例65岁以上的进展期NHL,其中70岁 ～80岁的患者316例接受了标准的THP-COP方案,而80岁以上的71例接受近乎半量THP-COP方 案治疗,二组完全缓解率和有效率分别是60%∶52.6%和83%∶78.9%,均无明显差异。
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HIV相关性NHL的治疗
AIDS患者抗病力很低,合并NHL对化疗反应也具有特殊性。Aviles A[15]等报告60例 AIDS相关的NHL,应用标准剂量的CHOB方案化疗并G-CSF 每天5ng/kg 4～14天支持治疗,其CR 54%,无效46%,CR者67%死于机会性感染,另33%无病生存14.5月,60例总生存13.6个月。又33 例[16]HIV相关性NHL中21例接受pro MACE-CytaBOM+G-CSF支持,12例未用G-CSF, 结果显示全剂量化疗在G-CSF支持组占疗程的90%,单纯化疗组只占20%,但未能改善CR和生存 期。半量CHOP和标准量CHOP方案治疗的结果,也未显示足剂量治疗的优点。Straus OJ[ 17]等分析了192例HIV相关性NHL的预后因素,Cox回归多因素分析结果显示,年龄35岁以上 ,静脉用药引起、NHL Ⅲ～Ⅳ期、CD+4细胞<100/ul者预后差,少于上述因素1项者生存 期为46周,具备2项者为44周,3～4项者为18周。在144周时的生存率为少于1项者为29.5%,2 项为16.9%,3～4项为0%。
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收稿:1999-10-10, 百拇医药