全国高同型半胱氨酸血症与疾病学术研讨会纪要
作者：中华医学杂志编辑委员会 北京医科大学心血管研究所
单位：中华医学杂志编辑委员会 北京医科大学心血管研究所
关键词：
中华医学杂志NATIONAL MEDICAL JOURNAL OF CHINA1999年 第6期 1999 由北京医科大学心血管研究所与中华医学会中华医学杂志编辑委员会联合举办的第一届全国高同型半胱氨酸血症与疾病学术研讨会于1999年1月8日在北京举行，来自北京、天津、河北、山东、东北等地的160多名代表参加了会议。会议由北京医科大学心血管基础研究所所长韩启德院士主持。
会上有关专家系统地介绍了同型半胱氨酸的合成和代谢途径、蛋氨酸-同型半胱氨酸代谢的酶系统、同型半胱氨酸诱导的基因、生理和病生理作用、同型半胱氨酸的细胞和基因损伤作用以及高同型半胱氨酸对心脑血管病、先天性出生畸形、糖尿病、肾脏病、肿瘤免疫性疾病、神经和精神性疾病、老年病、免疫性疾病等方面的国内外研究进展，还介绍了高同型半胱氨酸血症的防治措施。代表们对同型半胱氨酸与疾病的关系进行了热烈的讨论。这次会议将有助于推动我国高同型半胱氨酸血症与疾病相互关系的研究。
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一、高同型半胱氨酸血症——多种疾病的危险因子
高同型半胱氨酸血症是心脑血管病的一个新的重要的危险因子。中国医学科学院心血管病研究所、北京医科大学第一医院及北京医科大学第三医院测定了近1 000例经冠状动脉造影证实的心脑血管病患者和正常人血浆同型半胱氨酸的水平，发现动脉粥样硬化、心肌梗死和脑卒中的患者同型半胱氨酸水平明显高于正常人。在我国正常人血浆同型半胱氨酸水平一般在14 μmol/L以下，而冠心病、脑卒中患者平均为17～20 μmol/L。血浆同型半胱氨酸水平与心血管病变程度和并发症呈正相关，而与血浆胆固醇、甘油三酯水平无明显相关关系。因此，会议认为高同型半胱氨酸血症和高脂血症是心脑血管病的两个独立的危险因子。北京医科大学第一医院报告，在冠状动脉硬化的患者中，血浆同型半胱氨酸与血脂水平均升高者约占25%，单纯同型半胱氨酸明显升高或单纯血脂增高者各占约25%～35%，而两者均正常的为15%～20%。为此，建议在临床上根据血浆同型半胱氨酸和血脂水平对动脉硬化进行新的病因分型，包括高同型半胱氨酸/高血脂型；高同型半胱氨酸/正常血脂型；高血脂/正常同型半胱氨型和正常血脂/正常同型半胱氨酸四型，它可能反应动脉硬化发病的不同机制，并且可以进行有针对性和个体化的治疗。
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我国是世界上出生性缺陷发病最严重的国家之一。北京医科大学卫生部健康生育重点实验室和北京医科大学心血管研究所与美国疾病防治中心合作，对我国四省市20个县市近千例育龄妇女和出生性缺陷儿童核心家庭进行流行病学调查发现，患有神经管畸型和先天性心脏病的儿童或双亲,其血浆同型半胱氨酸水平明显高于正常人，提出高同型半胱氨酸血症亦是出生缺陷，尤其是先天性心脏病和神经管畸型的一个十分重要的危险因素。白求恩医科大学报告，糖尿病患者，尤其是Ⅱ型糖尿病合并有微血管或心血管病变的患者，血浆同型半胱氨酸亦明显高于正常人。此外，北京医科大学肾脏病研究所、神经科学研究所等单位亦认为高同型半胱氨酸血症可能与肾血管病变、老年痴呆、帕金森病、智力发育障碍和免疫等疾病的发病有关。会议认为，高同型半胱氨酸血症不仅是心脑血管病和出生缺陷的一个重要的危险因子，而且亦是老年病、糖尿病、肾脏病和一些神经精神疾病的一个重要的危险因子。
会上亦有不同的报告，北京医科大学流行病学研究室与新加坡国立医学研究所合作，对600例高血压和心脑血管病患者的研究表明，血浆同型半胱氨酸与高血压并无明显相关关系，与动脉粥样硬化和脑卒中的相关性亦不显著，最近西方一些实验室亦有类似的报告。
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北京医科大学心血管研究所高炜副教授对高同型半胱氨酸血症与心脑血管病作了较全面的综述。目前国际上有关研究逐年迅速增多，大约有70%～80%的流行病学调查和临床研究报告认为高同型半胱氨酸血症与动脉硬化、心肌梗死和脑卒中的发病有关，它是心脑血管病的一个新的独立的和重要的危险因素，而且不少报告还指出高同型半胱氨酸血症与心脑血管病的预后有关，血浆同型半胱氨酸水平越高，远期生存率越低。但亦有20%～30%的文献指出高同型半胱氨酸血症与心脑血管病的发病无关，它可能不是心脑血管病的一个独立的危险因素，而是一个伴发因素。会议认为，这种研究结果的不同可能与病例的选择(患者的性别、年龄、种族和生活习惯等)及血浆同型半胱氨酸测定的方法等密切相关。关于高同型半胱氨酸血症与心脑血管病的关系还应该进行更严格、更科学、更大规模的流行病学和临床研究，必须制定统一的标准、规范测定的方法才更有意义。
二、 高同型半胱氨酸血症的形成机制
北京医科大学生化系周爱儒教授和朱慧萍博士系统地介绍了同型半胱氨酸合成和代谢途径及其相关的酶系统，叶酸、维生素B12和维生素B6的缺乏、N5 N10亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)、甲硫氨酸合成酶(MS)、胱硫醚β合成酶(CBS)的缺陷都可引起高同型半胱氨酸血症。北京医科大学心血管研究所和卫生部健康生育研究室经过大量的流行病学调查证明，血清叶酸和维生素B12水平与血浆同型半胱氨酸水平呈负相关关系，叶酸和维生素B12的水平越低，血浆同型半胱氨酸水平越高。在我国北方人群叶酸、维生素B12的水平明显低于南方，出生性缺陷-神经管畸型和先天性心脏病的发病率明显高于南方，但与心脑血管病无明显的相关关系，这可能与心脑血管病调查的数量和地区尚不够广泛和深入有关。
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关于遗传因素与高同型半胱氨酸血症的研究方面，北京医科大学心血管研究所克隆了人和大鼠MTHFR基因，制备了抗体，并进行了大量多态性和突变位点的分析，证明了MTHFR的C677T是最常见的突变，并由此可分为TT、CT和CC三型。在正常人都有这种无意突变，其中CC型(野生型)最高，CT型(杂合型)其次，TT型(纯合子)最少。并且初步发现了TT型突变对MTHFR酶活性影响最大，酶活性越低，血浆同型半胱氨酸的水平越高。在心脑血管病和出生性缺陷患者TT型的比例较正常人为高，这或许与这些疾病时高同型半胱氨酸血症的形成有关。因此提出MTHFR的纯合子突变可能是产生高同型半胱氨血症，诱发心脑血管病和出生性缺陷的一个危险因子。中国医学科学院阜外心血管病研究所惠汝太教授对200例心脑血管病MTHFR的基因型分析亦得到类似的结果，并且发现在脑卒中的患者MTHFR纯合子突变率可高达85%，这与国内外文献报告有较大的差异，其原因尚不清楚。北京医科大学流行病学研究室认为MTHFR基因型的变化似与高血压病的发生无明显关系。MTHFR基因除了C677T突变可以影响酶活性以外，A1298C突变亦是一个影响酶活性的常见变异。此外，在MTHFR基因上还有多个突变位点，它们与酶活性、高同型半胱氨酸血症和疾病的关系还有待进一步分析研究。
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胱硫醚β合成酶(CBS)的突变是家族性高同型半胱氨酸血症产生的一个重要遗传因素。北京医科大学卫生部生育健康和心血管分子生物学实验室对此亦做了初步的基因型分析，发现CBS常见的突变位点有C233G、G306C、C262T、C1106G等十余种，但是目前尚未发现CBS与高同型半胱氨酸及心脑血管病和出生性缺陷发病之间的相关关系。
除MTHFR、CBS以外，同型半胱氨酸的合成和代谢还与S-腺苷蛋氨酸还原酶(MAT) 、S-腺苷同型半胱氨酸水解酶、甜菜碱同型半胱氨酸转移酶(BHMT) 、甘氨酸N甲基转移酶等十余种酶有关。目前这些酶的cDNA绝大多数已经克隆出来，它们的基因型以及与高同型半胱氨酸血症和疾病发生的关系还有待进一步的研究。
影响血浆同型半胱氨酸的因素除了营养因素、遗传因素外，还包括性别、年龄、种族、生活习惯、地区、药物和其他疾病等会影响血浆同型半胱氨酸的水平。北京医科大学生育健康研究室、心血管研究所、流行病研究室等均证明了血浆同型半胱氨酸水平男性高于女性，并随着年龄增长而增加，45岁以上者升高的尤为明显。吸烟、咖啡因、高蛋氨酸饮食等都可以影响血浆同型半胱氨酸水平。但中国医学科学院阜外心血管病研究所对600多名正常人和心脑血管病患者的调查发现，血浆同型半胱氨酸水平与性别并无明显关系。
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三、 高同型半胱氨酸诱发疾病的机理
北京医科大学心血管研究所唐朝枢教授和中国医学科学院阜外心血管病研究所王兴宇教授较系统地介绍了高同型半胱氨酸诱发心脑血管疾病的机理和国内外研究进展。叶酸代谢循环和蛋氨酸代谢循环在体内一碳单位和甲基转移中占有重要的地位，它们不仅参与体内核酸、DNA和蛋白质合成及氨基酸的转运，而且与基因的甲基化、氧化应激反应有着密切的关系。叶酸和蛋氨酸代谢循环障碍可以诱发高同型半胱氨酸血症，可以产生过量的氧自由基，引起DNA损伤、细胞凋亡、修饰低密度脂蛋白(LDL)和错误蛋白质，因此，有人提出高同型半胱氨酸是一种内源型致病因素，它可能是一种细胞毒素和基因毒(genetoxin)。 尽管国际上作了大量的研究，但是其确切致病机理尚不十分了解。应用蛋氨酸负荷引起的高同型半胱氨酸血症，不仅可以引起内皮细胞损伤和血管平滑肌细胞增殖，而且还可以诱发动脉粥样硬化。北京医科大学心血管研究所对此做了较系统的研究，他们发现和证明了高同型半胱氨酸可以通过细胞内外浓度递度和Transporter被动或主动地运转至细胞内，直接或间接氧化产生O2-、H2O2和OH-，产生氧化应激反应，引起内皮细胞和内质网损伤，使内皮细胞脱落，ATP和NAD 丧失，产生脂质过氧化，形成氧化型LDL(OX-LDL)，影响一氧化氮合酶的表达，使NO合成减少并促进NO降解，使血管舒张反应降低。天津医科大学马向红博士报告，应用高同型半胱氨酸亦可以促进内皮素的产生和抑制NOS/NO的产生。高同型半胱氨酸还可以诱导内皮细胞产生和激活促凝血因子，促进纤溶酶激活物抑制剂(PAI)的表达，抑制硫酸肝素的合成和血栓调节素(TM)的表达，干扰蛋白C(PC)的表达，抑制tPA的结合和作用，促进血小板的粘聚，从而引起和促进血栓的形成。
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北京医科大学心血管研究所陈光慧教授报告，高同型半胱氨酸还可以引起细胞凋亡和DNA损伤，他们克隆到三个新的高同型半胱氨酸诱导的cDNA，其中一个已经获得全长的cDNA ，全长为2 200 bp，可以编码212个氨基酸，它具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶典型的立体结构，并与细胞凋亡蛋白、肿瘤坏死因子诱导蛋白等凋亡蛋白有高度同源性。因此，它可能是一个丝/苏氨酸蛋白激酶的新成员，并且广泛的存在于体内各个组织和器官中。将这一基因转移至内皮细胞或血管平滑肌细胞可以促进细胞凋亡。卫生部健康生育研究室李竹教授和李勇博士将这一基因导入鸡胚胎，发现可以引起鸡胚胎细胞凋亡，使25%～28%的鸡胚胎发育异常，引起先天性心脏病和出生性缺陷。北京医科大学心血管基础研究所刘乃奎博士报告，高同型半胱氨酸可以通过兴奋氨基酸的受体(NMDA) 或氧化还原受体(Redox)，一方面激活磷脂酶/IP3传导途径，激活蛋白激酶C，促进促丝裂素激酶(MAPK)活化，另一方面亦可通过降低细胞内cAMP的水平，抑制蛋白激酶A， 促进MAPK、fos、 myc、myb等癌基因的表达，进而增加细胞周期调控基因 cyclin A、CDK等基因的表达，引起血管平滑肌细胞的增殖和胶原的合成。他们发现，应用选择性PKC和MAPK 的抑制剂，可以阻遏高同型半胱氨酸促进平滑肌细胞增殖的作用。此外，高同型半胱氨酸还可以促进钙离子的内流和细胞内线粒体钙离子的释放，促进血管平滑肌细胞的增殖。这一作用可为钙拮抗剂所部分阻断。但是，北京医科大学肾脏病研究所报告，高同型半胱氨酸并不能促进肾小球系膜细胞的增殖。应该指出，高同型半胱氨酸对血管平滑肌细胞的增殖作用具有浓度依赖性的双向效应，在低剂量时，同型半胱氨酸可以促进细胞的增殖，而高剂量的同型半胱氨酸则可以抑制血管平滑肌细胞的增殖，甚至引起血管平滑肌细胞的凋亡。
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关于高同型半胱氨酸对细胞作用的分子机制目前尚不了解。既往国内外的研究都局限于测定同型半胱氨酸对单一基因的改变，如各种凝血/纤溶相关基因、癌基因、抗癌基因和细胞周期调节基因、应激反应基因、细胞外基质和细胞粘连分子的基因以及生长因子和细胞因子基因的变化。但实际上,高同型半胱氨酸的作用可以涉及多种基因的变化, 并具有时间、空间的依赖性。因此，只有同时测定不同时间和空间的同型半胱氨酸的多基因的表达谱才更有意义。北京医科大学心血管研究所陈光慧教授首次应用DNA蕊片技术，同时测定了内皮细胞中588个基因的表达，发现高同型半胱氨酸可以引起细胞内近百个基因的变化，并初步获得了同型半胱氨酸作用于内皮细胞的多基因表达谱。从基因的表达谱可以看出, 高同型半胱氨酸可以抑制内皮细胞中一系列癌基因、细胞周期调控基因和DNA修饰基因的表达；促进一系列细胞凋亡、细胞损伤基因的表达；可以促进许多与凝血相关的基因的表达；亦可以抑制一些细胞生长因子和纤溶酶基因的表达。通过基因表达谱使我们能够更清晰地了解和分析高同型半胱氨酸促进细胞凋亡、 引起内皮细胞和DNA损伤的机理，并为研究高同型半胱氨酸的细胞内部信息传递通路和作用机理提供重要的线索及大量数据，这可能是今后研究高同型半胱氨酸与其他危险因子致病机理的一个重要的方法和途径。
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关于高同型半胱氨酸促进或抑制细胞内基因表达的机制尚不清楚。内质网是基因表达蛋白质进行加工和修饰的主要场所，合成的蛋白质必须进行加工、折叠(folded)才能成为有功能的蛋白质。有人提出, 高同型半胱氨酸可引起内质网的损伤和氧化还原异常，产生氧化应激反应, 使折叠的蛋白质中的二硫键断裂, 形成非折叠的蛋白质(unfolded protein ,UFP)，产生“错误”的和无功能的蛋白质,这种非折叠的蛋白质可以通过一系列尚不了解的途径进入核内, 作为一种碱性赖氨酸锌指结构的转录因子(basic-leucine zipper transcription factor)作用于许多基因的调控序列上，影响基因的转录调控。现在已经发现这种调控序列由22个核苷酸组成，称为非折叠蛋白质反应成分(unfolded protein response element, UPRE)。但是在哺乳动物的细胞，这种调控序列尚有待证实。
高同型半胱氨酸的细胞毒性作用不仅表现在氧化应激反应，使巯基氧化，产生大量的氧自由基, 引起细胞的死亡，而且可以兴奋氨基酸受体，促进细胞蛋白酶的释放，引起细胞毒性和神经毒性作用。此外，高同型半胱氨酸还可以产生大量的S-腺苷酰同型半胱氨酸(SAH)，它是体内所有甲基转移反应的竞争性抑制剂，可以抑制甲基转移酶的活性，干扰甲基化反应。这不仅会影响核酸、DNA的合成，引起DNA的损伤，甚至引起基因缺失和突变，而且还会抑制蛋白质的甲基化，产生“错误”和无功能的蛋白质。中国医学科学院阜外心血管病医院王兴宇教授还强调指出，同型半胱氨酸较半胱氨酸缺少一个-CH2基团，不能形成五碳糖，从而干扰了嘌呤、嘧啶等核苷酸的合成。因此，高同型半胱氨酸具有细胞毒性和基因毒性作用。
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同型半胱氨酸对细胞的作用是复杂的。北京医科大学心血管研究所汤健教授指出，同型半胱氨酸是蛋氨酸代谢过程中的一个正常的中间产物，高同型半胱氨酸尽管具有细胞毒性作用，但是它亦可能具有保护性的意义。例如在同型半胱氨酸形成过程中，可以产生大量S-腺苷酰同型半胱氨酸，它在水解酶的作用下不仅可以产生同型半胱氨酸，同时亦可产生大量对细胞具有保护意义的腺苷。最近，还有人从高同型半胱氨酸诱导的内皮细胞中分离和克隆出一种新基因-RTP，其cDNA全长为3 052 bp, 定位在8q24.3染色体上, 可以编码出394个氨基酸，它可以抑制细胞的过度增殖和肿瘤细胞的生长。因此, 必须辨证的认识同型半胱氨酸的作用, 既要看到它的毒性作用，亦不能忽视它作为人体内的一种正常组成成分所具有的生理效应。
四、 高同型半胱氨酸血症的防治
高同型半胱氨酸血症的防治可以从抑制同型半胱氨酸的生成、促进同型半胱氨酸的代谢、对抗同型半胱氨酸的作用三方面来进行，其中增补叶酸、维生素B12和维生素B6是最常用、最经济和最有效的方法。北京医科大学健康生育研究室与美国疾病防治中心合作，对我国南方和北京近20万育龄妇女进行叶酸(0.4 mg/天，1年)药物干预试验，证明可以降低神经管畸形和先天性心脏病的发病率(在南方可降低42%，在北方达79%)。国外一些研究证明长期应用叶酸和维生素B12，可以使动脉粥样硬化患者的存活率提高6%～10%。但亦有一些文献报告，应用叶酸，维生素B12和维生素B6，虽然可以有效降低血浆同型半胱氨酸水平，但对动脉硬化、心脑血管病变无明显的治疗效果。这是目前高同型半胱氨酸血症作为心脑血管疾病危险因素研究中最困惑的问题。会议对此亦进行了热烈的讨论。会议认为，动脉硬化、心脑血管病的发病机制是十分复杂的，应用叶酸，维生素B12和维生素B6虽然可以降低同型半胱氨酸水平，但对已发生的严重病理变化则难以逆转。因此，我们应该着眼于预防。从我国与美国疾病防治中心应用叶酸预防出生性缺陷的大规模干预结果来看，应用叶酸、维生素B12和维生素B6早期预防是有效的，前景是乐观的。有必要、也有理由推行强化叶酸增补剂来预防出生性疾患和心脑血管等疾病。
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还应该指出，应用叶酸增补剂防治高同型半胱氨酸血症诱发的心脑血管病和出生性缺陷等疾病，应注意高同型半胱氨酸血症的类型。因为叶酸必须通过MTHFR才能发挥其药理效应，若MTHFR纯合子突变，酶活力降低或失活，补充叶酸则不能很好地起作用，若应用四氢甲基叶酸可能更为有效。高同型半胱氨酸血症仅仅是心脑血管病的危险因素之一，还有高脂血症、糖尿病、吸烟等多种危险因素。北京医科大学高炜副教授提出，对于动脉粥样硬化等心脑血管病的防治，必须视不同危险因素，进行个体化的有针对性的治疗才更合理，更有效。
甜菜碱可以通过甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶使同型半胱氨酸还原成蛋氨酸，雌激素可以促进这一反应。因此应用甜菜碱和雌激素亦可以有效地降低血浆同型半胱氨酸的水平。低蛋氨酸的饮食或应用S-腺苷同型半胱酸水解酶(Ado HCY Hydrolase)的抑制剂，可以抑制同型半胱氨酸的生成，降低血浆同型半胱氨酸的水平。目前, 北京医科大学第一医院已经开展了有关的研究和临床试验。
在对抗高同型半胱氨酸致病作用方面，北京医科大学唐朝枢教授的实验室做了许多工作。他们报告应用L-精氨酸，可促进NO合成，拮抗高同型半胱氨酸的细胞毒性作用；应用金属硫蛋白或牛磺酸可以防止钙超载，抑制同型半胱氨酸所引起的脂质过氧化。一些生物活性多肽如降钙素基因相关肽，C-型利钠激素(CNP)、肾上腺髓质激素等，可以抑制蛋白激酶C(PKC)的活性，抑制高同型半胱氨酸所引起的细胞增殖。此外一些抗氧化剂、兴奋性氨基酸受体(NMDA)竞争性拮抗剂、钙通道的阻断剂等亦可能有拮抗高同型半胱氨酸的作用。但这些研究工作都还是初步的，还必须通过大量实验研究，特别是临床试验来进行验证。
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五、 高同型半胱氨酸研究的意义和存在的问题
关于同型半胱氨酸的作用机制的研究已从整体、器官、细胞和分子不同水平全面展开。流行病和临床研究正在大规模和深入进行。从1996年开始，国际上关于同型半胱氨酸的研究呈几何级数的增加，成为国际医学和生物学研究的一个新的热点。为什么国内外如此重视同型半胱氨酸的研究呢？一是因为高同型半胱氨酸作为一种内源性毒素，可能是体内多种疾病的危险因素。有人提出它可能是体内代谢异常所产生的一种代谢毒、细胞毒，甚至基因毒，而危及人类的生命健康，诱发多种疾病。二是高同型半胱氨酸血症可以作为环境营养因素、基因和疾病的中介及桥梁，是研究环境与疾病、环境与基因、基因与疾病的一个模式，是环境疾病基因组学研究的一个重要内容。三是同型半胱氨酸是体内蛋氨酸代谢的正常的中间产物，是一种内源性代谢物质，对它致病机理的研究可以更深刻地揭示人体自稳态调节的功能，揭示人体复杂的生化代谢途径及其生物学作用，启迪人们去寻找新的环境致病因子和新的发病机理、开拓新的药物和防治措施。因此，对同型半胱氨酸的研究意义，已经不仅仅局限在同型半胱氨酸的本身，而且还有着更广泛、更深远的意义。特别值得注意的是，高同型半胱氨酸不仅是体内的一种代谢毒和细胞毒，不仅与一些疾病的发生有关，而且作为一种基因毒，可以导致DNA损伤甚至致畸，因此，高同型半胱氨酸血症的研究对于遗传，人类生存和繁衍亦可能具有重要的意义。
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与其它许多内源性物质一样，虽然人们对同型半胱氨酸的认识已经取得了很大的进展，但是还有许多工作要做。目前有以下几个方面的问题亟待研究和深入。
1. 高同型半胱氨酸的代谢和细胞内运转：目前对高同型半胱氨酸在体内合成和代谢已经有了比较清晰的认识，但是，同型半胱氨酸进入细胞的机制尚不了解。细胞膜上同型半胱氨酸特异性的受体或是载体(transporter)尚未克隆出来,同型半胱氨酸在细胞内的信息传导通路尚不了解，因此亦就难以深入研究高同型半胱氨酸作用的细胞内机制，寻找到特异性同型半胱氨酸受体或运载体的激动剂或阻断剂。所以，当务之急必须寻找到特异性同型半胱氨酸的受体和运载蛋白。
2. 高同型半胱氨酸在疾病发生中的意义：虽然许多文献报告高同型半胱氨酸血症是心脑血管病等许多疾病的一个新的、独立的和重要的危险因子，一些动物实验亦证明高同型半胱氨酸可以引起血栓，类动脉粥样硬化的病理变化，甚至引起畸形。但亦有一些文献认为降低血浆同型半胱氨酸并不能达到预期的防治效果。这些矛盾的结果还有赖于更大量、更深入、更细致、更科学和更全面的流行病调查、临床病例分析和干预试验的研究。究竟高同型半胱氨酸血症是疾病的危险因素或致病因素，还是疾病发生的伴随症状或继发因素亦需要进一步澄清。特别应该指出的是，高同型半胱氨酸可能只是众多危险因素中的一个成员，在体内同型半胱氨酸又有不同的存在形式，因此在分析时应该采取多元分析方法，寻找出作为不同疾病发病危险因素的存在形式。此外，作为一种独立的危险因子亦应该相对的来看，一些文献已经发现高同型半胱氨酸不仅可以促进氧化型LDL的产生，并且可以促进肝脏合成和释放胆固醇。中国医学科学院阜外心血管病医院王兴宇教授还提出同型半胱氨酸修饰LDL的可能性。因此，高同型半胱氨酸与高血脂两个心脑血管病重要的危险因素之间的相互关系，还值得进一步研究。
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3. 高同型半胱氨酸诱发疾病的机理：目前高同型半胱氨血症的致病机理还不十分清楚。就心脑血管病而言，它既可以促进血管平滑肌细胞的增殖和迁移，又可以促进内皮细胞的凋亡。就平滑肌而言，低浓度的同型半胱氨酸可以促进细胞的增殖；高浓度则抑制细胞的增殖，甚至引起细胞的凋亡，而且同型半胱氨酸对不同器官和组织中的血管平滑肌细胞的作用亦可能不同。此外，我们还发现，在胚胎早期，同型半胱氨酸可以致畸变，但在晚期其致畸作用则不明显。又例如同型半胱氨酸一方面可以促进NO的产生，另一方面又可以促进NO的灭活和降解。因此，我们对同型半胱氨酸的认识决不能过于简单化和绝对化，而应该辨证地、全面地认识高同型半胱氨酸的作用。还应该注意环境因素是长期的持续作用，不同于动物实验一次一时短时间的作用。总之，在研究高同型半胱氨酸的致病作用时，我们应该进行多因素多基因的综合分析，注意时间、空间、剂量的动态观察，注意与其它危险因子及体内活性物质的相互关系，才能真正阐明高同型半胱氨酸血症的致病机理。在这方面应用现代DNA蕊片技术可能是一个较好的研究途径，它可以同时分析体内成百上千个基因和物质的时空变化。
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寻找和克隆新的同型半胱氨酸诱导基因，这不仅可以发现新的基因，而且可以更深刻的揭示高同型半胱氨酸作用和致病的分子机理。
4. 关于高同型半胱氨酸的细胞和基因毒性作用：近年来的一些研究证明，高同型半胱氨酸由于可产生过量的氧自由基、多胺等有害物质，产生低甲基化，具有细胞毒性和DNA损伤及裂解作用。在同型半胱氨酸的代谢中，还可以形成homocysteine- thiolactone, 它可以与多肽或蛋白质中的游离氨基酸结合，生成同型半胱氨酸化的多肽和蛋白质，即所谓“错误蛋白质”，而使蛋白质失去功能。体内叶酸和蛋氨酸代谢循环是体内唯一和重要的甲基转移体系，在核酸-五碳糖的形成中具有重要作用。叶酸和蛋氨酸循环的代谢异常，形成高同型半胱氨酸血症，可能会直接影响核酸的合成。此外，我们最近应用DNA蕊片技术还发现，高同型半胱氨酸可以抑制一些DNA修复基因和促进一些凋亡基因的表达，这些都可导致和促进高同型半胱氨酸的细胞毒性和DNA损伤作用。但迄今尚未见长期、持续高同型半胱氨酸作用下引起基因突变、缺失的报告。进一步阐明高同型半胱氨酸的DNA损伤机制，对于肿瘤，致畸变作用和一些遗传病的发生可能具有重要意义。
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5. 高同型半胱氨酸血症的防治：目前高同型半胱氨酸血症的防治主要依赖于叶酸、维生素B12和维生素B6，因此，我们提倡应用强化叶酸和维生素营养增补剂进行早期预防。这对于我国，尤其是北方地区育龄妇女和老年人具有重要意义。我国北方地区缺乏新鲜的蔬菜、水果，尤其是冬季，其饮食习惯又喜熟食和腌制食品，使大量叶酸、维生素破坏。因此，必须改善我国人民的饮食习惯和烹调方式。天津武警医学院报告，患有幽门螺旋杆菌胃炎的患者，由于叶酸和维生素吸收障碍，亦易患高同型半胱氨酸血症，并易诱发心脑血管病及胃癌。因此，积极防治胃炎亦是防治高同型半胱氨酸血症的一个有效途径。
目前，防治高同型半胱氨酸血症的药物还不多，且多局限于叶酸和B族维生素药物，我们还必须开发和研制新的高效、强效、长效的叶酸、维生素制剂或其他药物；研究和开发同型半胱氨酸受体和运载蛋白的拮抗剂和/或阻断剂；研究和开发同型半胱氨酸毒性作用的拮抗剂等才能更有效的防治高同型半胱氨酸血症，以提高人类抵抗疾病的能力，达到防治疾病的目的。
收稿：1999-02-05, http://www.100md.com
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中华医学杂志NATIONAL MEDICAL JOURNAL OF CHINA1999年 第6期 1999 由北京医科大学心血管研究所与中华医学会中华医学杂志编辑委员会联合举办的第一届全国高同型半胱氨酸血症与疾病学术研讨会于1999年1月8日在北京举行，来自北京、天津、河北、山东、东北等地的160多名代表参加了会议。会议由北京医科大学心血管基础研究所所长韩启德院士主持。
会上有关专家系统地介绍了同型半胱氨酸的合成和代谢途径、蛋氨酸-同型半胱氨酸代谢的酶系统、同型半胱氨酸诱导的基因、生理和病生理作用、同型半胱氨酸的细胞和基因损伤作用以及高同型半胱氨酸对心脑血管病、先天性出生畸形、糖尿病、肾脏病、肿瘤免疫性疾病、神经和精神性疾病、老年病、免疫性疾病等方面的国内外研究进展，还介绍了高同型半胱氨酸血症的防治措施。代表们对同型半胱氨酸与疾病的关系进行了热烈的讨论。这次会议将有助于推动我国高同型半胱氨酸血症与疾病相互关系的研究。
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一、高同型半胱氨酸血症——多种疾病的危险因子
高同型半胱氨酸血症是心脑血管病的一个新的重要的危险因子。中国医学科学院心血管病研究所、北京医科大学第一医院及北京医科大学第三医院测定了近1 000例经冠状动脉造影证实的心脑血管病患者和正常人血浆同型半胱氨酸的水平，发现动脉粥样硬化、心肌梗死和脑卒中的患者同型半胱氨酸水平明显高于正常人。在我国正常人血浆同型半胱氨酸水平一般在14 μmol/L以下，而冠心病、脑卒中患者平均为17～20 μmol/L。血浆同型半胱氨酸水平与心血管病变程度和并发症呈正相关，而与血浆胆固醇、甘油三酯水平无明显相关关系。因此，会议认为高同型半胱氨酸血症和高脂血症是心脑血管病的两个独立的危险因子。北京医科大学第一医院报告，在冠状动脉硬化的患者中，血浆同型半胱氨酸与血脂水平均升高者约占25%，单纯同型半胱氨酸明显升高或单纯血脂增高者各占约25%～35%，而两者均正常的为15%～20%。为此，建议在临床上根据血浆同型半胱氨酸和血脂水平对动脉硬化进行新的病因分型，包括高同型半胱氨酸/高血脂型；高同型半胱氨酸/正常血脂型；高血脂/正常同型半胱氨型和正常血脂/正常同型半胱氨酸四型，它可能反应动脉硬化发病的不同机制，并且可以进行有针对性和个体化的治疗。
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我国是世界上出生性缺陷发病最严重的国家之一。北京医科大学卫生部健康生育重点实验室和北京医科大学心血管研究所与美国疾病防治中心合作，对我国四省市20个县市近千例育龄妇女和出生性缺陷儿童核心家庭进行流行病学调查发现，患有神经管畸型和先天性心脏病的儿童或双亲,其血浆同型半胱氨酸水平明显高于正常人，提出高同型半胱氨酸血症亦是出生缺陷，尤其是先天性心脏病和神经管畸型的一个十分重要的危险因素。白求恩医科大学报告，糖尿病患者，尤其是Ⅱ型糖尿病合并有微血管或心血管病变的患者，血浆同型半胱氨酸亦明显高于正常人。此外，北京医科大学肾脏病研究所、神经科学研究所等单位亦认为高同型半胱氨酸血症可能与肾血管病变、老年痴呆、帕金森病、智力发育障碍和免疫等疾病的发病有关。会议认为，高同型半胱氨酸血症不仅是心脑血管病和出生缺陷的一个重要的危险因子，而且亦是老年病、糖尿病、肾脏病和一些神经精神疾病的一个重要的危险因子。
会上亦有不同的报告，北京医科大学流行病学研究室与新加坡国立医学研究所合作，对600例高血压和心脑血管病患者的研究表明，血浆同型半胱氨酸与高血压并无明显相关关系，与动脉粥样硬化和脑卒中的相关性亦不显著，最近西方一些实验室亦有类似的报告。
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北京医科大学心血管研究所高炜副教授对高同型半胱氨酸血症与心脑血管病作了较全面的综述。目前国际上有关研究逐年迅速增多，大约有70%～80%的流行病学调查和临床研究报告认为高同型半胱氨酸血症与动脉硬化、心肌梗死和脑卒中的发病有关，它是心脑血管病的一个新的独立的和重要的危险因素，而且不少报告还指出高同型半胱氨酸血症与心脑血管病的预后有关，血浆同型半胱氨酸水平越高，远期生存率越低。但亦有20%～30%的文献指出高同型半胱氨酸血症与心脑血管病的发病无关，它可能不是心脑血管病的一个独立的危险因素，而是一个伴发因素。会议认为，这种研究结果的不同可能与病例的选择(患者的性别、年龄、种族和生活习惯等)及血浆同型半胱氨酸测定的方法等密切相关。关于高同型半胱氨酸血症与心脑血管病的关系还应该进行更严格、更科学、更大规模的流行病学和临床研究，必须制定统一的标准、规范测定的方法才更有意义。
二、 高同型半胱氨酸血症的形成机制
北京医科大学生化系周爱儒教授和朱慧萍博士系统地介绍了同型半胱氨酸合成和代谢途径及其相关的酶系统，叶酸、维生素B12和维生素B6的缺乏、N5 N10亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)、甲硫氨酸合成酶(MS)、胱硫醚β合成酶(CBS)的缺陷都可引起高同型半胱氨酸血症。北京医科大学心血管研究所和卫生部健康生育研究室经过大量的流行病学调查证明，血清叶酸和维生素B12水平与血浆同型半胱氨酸水平呈负相关关系，叶酸和维生素B12的水平越低，血浆同型半胱氨酸水平越高。在我国北方人群叶酸、维生素B12的水平明显低于南方，出生性缺陷-神经管畸型和先天性心脏病的发病率明显高于南方，但与心脑血管病无明显的相关关系，这可能与心脑血管病调查的数量和地区尚不够广泛和深入有关。
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关于遗传因素与高同型半胱氨酸血症的研究方面，北京医科大学心血管研究所克隆了人和大鼠MTHFR基因，制备了抗体，并进行了大量多态性和突变位点的分析，证明了MTHFR的C677T是最常见的突变，并由此可分为TT、CT和CC三型。在正常人都有这种无意突变，其中CC型(野生型)最高，CT型(杂合型)其次，TT型(纯合子)最少。并且初步发现了TT型突变对MTHFR酶活性影响最大，酶活性越低，血浆同型半胱氨酸的水平越高。在心脑血管病和出生性缺陷患者TT型的比例较正常人为高，这或许与这些疾病时高同型半胱氨酸血症的形成有关。因此提出MTHFR的纯合子突变可能是产生高同型半胱氨血症，诱发心脑血管病和出生性缺陷的一个危险因子。中国医学科学院阜外心血管病研究所惠汝太教授对200例心脑血管病MTHFR的基因型分析亦得到类似的结果，并且发现在脑卒中的患者MTHFR纯合子突变率可高达85%，这与国内外文献报告有较大的差异，其原因尚不清楚。北京医科大学流行病学研究室认为MTHFR基因型的变化似与高血压病的发生无明显关系。MTHFR基因除了C677T突变可以影响酶活性以外，A1298C突变亦是一个影响酶活性的常见变异。此外，在MTHFR基因上还有多个突变位点，它们与酶活性、高同型半胱氨酸血症和疾病的关系还有待进一步分析研究。
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胱硫醚β合成酶(CBS)的突变是家族性高同型半胱氨酸血症产生的一个重要遗传因素。北京医科大学卫生部生育健康和心血管分子生物学实验室对此亦做了初步的基因型分析，发现CBS常见的突变位点有C233G、G306C、C262T、C1106G等十余种，但是目前尚未发现CBS与高同型半胱氨酸及心脑血管病和出生性缺陷发病之间的相关关系。
除MTHFR、CBS以外，同型半胱氨酸的合成和代谢还与S-腺苷蛋氨酸还原酶(MAT) 、S-腺苷同型半胱氨酸水解酶、甜菜碱同型半胱氨酸转移酶(BHMT) 、甘氨酸N甲基转移酶等十余种酶有关。目前这些酶的cDNA绝大多数已经克隆出来，它们的基因型以及与高同型半胱氨酸血症和疾病发生的关系还有待进一步的研究。
影响血浆同型半胱氨酸的因素除了营养因素、遗传因素外，还包括性别、年龄、种族、生活习惯、地区、药物和其他疾病等会影响血浆同型半胱氨酸的水平。北京医科大学生育健康研究室、心血管研究所、流行病研究室等均证明了血浆同型半胱氨酸水平男性高于女性，并随着年龄增长而增加，45岁以上者升高的尤为明显。吸烟、咖啡因、高蛋氨酸饮食等都可以影响血浆同型半胱氨酸水平。但中国医学科学院阜外心血管病研究所对600多名正常人和心脑血管病患者的调查发现，血浆同型半胱氨酸水平与性别并无明显关系。
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三、 高同型半胱氨酸诱发疾病的机理
北京医科大学心血管研究所唐朝枢教授和中国医学科学院阜外心血管病研究所王兴宇教授较系统地介绍了高同型半胱氨酸诱发心脑血管疾病的机理和国内外研究进展。叶酸代谢循环和蛋氨酸代谢循环在体内一碳单位和甲基转移中占有重要的地位，它们不仅参与体内核酸、DNA和蛋白质合成及氨基酸的转运，而且与基因的甲基化、氧化应激反应有着密切的关系。叶酸和蛋氨酸代谢循环障碍可以诱发高同型半胱氨酸血症，可以产生过量的氧自由基，引起DNA损伤、细胞凋亡、修饰低密度脂蛋白(LDL)和错误蛋白质，因此，有人提出高同型半胱氨酸是一种内源型致病因素，它可能是一种细胞毒素和基因毒(genetoxin)。 尽管国际上作了大量的研究，但是其确切致病机理尚不十分了解。应用蛋氨酸负荷引起的高同型半胱氨酸血症，不仅可以引起内皮细胞损伤和血管平滑肌细胞增殖，而且还可以诱发动脉粥样硬化。北京医科大学心血管研究所对此做了较系统的研究，他们发现和证明了高同型半胱氨酸可以通过细胞内外浓度递度和Transporter被动或主动地运转至细胞内，直接或间接氧化产生O2-、H2O2和OH-，产生氧化应激反应，引起内皮细胞和内质网损伤，使内皮细胞脱落，ATP和NAD 丧失，产生脂质过氧化，形成氧化型LDL(OX-LDL)，影响一氧化氮合酶的表达，使NO合成减少并促进NO降解，使血管舒张反应降低。天津医科大学马向红博士报告，应用高同型半胱氨酸亦可以促进内皮素的产生和抑制NOS/NO的产生。高同型半胱氨酸还可以诱导内皮细胞产生和激活促凝血因子，促进纤溶酶激活物抑制剂(PAI)的表达，抑制硫酸肝素的合成和血栓调节素(TM)的表达，干扰蛋白C(PC)的表达，抑制tPA的结合和作用，促进血小板的粘聚，从而引起和促进血栓的形成。
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北京医科大学心血管研究所陈光慧教授报告，高同型半胱氨酸还可以引起细胞凋亡和DNA损伤，他们克隆到三个新的高同型半胱氨酸诱导的cDNA，其中一个已经获得全长的cDNA ，全长为2 200 bp，可以编码212个氨基酸，它具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶典型的立体结构，并与细胞凋亡蛋白、肿瘤坏死因子诱导蛋白等凋亡蛋白有高度同源性。因此，它可能是一个丝/苏氨酸蛋白激酶的新成员，并且广泛的存在于体内各个组织和器官中。将这一基因转移至内皮细胞或血管平滑肌细胞可以促进细胞凋亡。卫生部健康生育研究室李竹教授和李勇博士将这一基因导入鸡胚胎，发现可以引起鸡胚胎细胞凋亡，使25%～28%的鸡胚胎发育异常，引起先天性心脏病和出生性缺陷。北京医科大学心血管基础研究所刘乃奎博士报告，高同型半胱氨酸可以通过兴奋氨基酸的受体(NMDA) 或氧化还原受体(Redox)，一方面激活磷脂酶/IP3传导途径，激活蛋白激酶C，促进促丝裂素激酶(MAPK)活化，另一方面亦可通过降低细胞内cAMP的水平，抑制蛋白激酶A， 促进MAPK、fos、 myc、myb等癌基因的表达，进而增加细胞周期调控基因 cyclin A、CDK等基因的表达，引起血管平滑肌细胞的增殖和胶原的合成。他们发现，应用选择性PKC和MAPK 的抑制剂，可以阻遏高同型半胱氨酸促进平滑肌细胞增殖的作用。此外，高同型半胱氨酸还可以促进钙离子的内流和细胞内线粒体钙离子的释放，促进血管平滑肌细胞的增殖。这一作用可为钙拮抗剂所部分阻断。但是，北京医科大学肾脏病研究所报告，高同型半胱氨酸并不能促进肾小球系膜细胞的增殖。应该指出，高同型半胱氨酸对血管平滑肌细胞的增殖作用具有浓度依赖性的双向效应，在低剂量时，同型半胱氨酸可以促进细胞的增殖，而高剂量的同型半胱氨酸则可以抑制血管平滑肌细胞的增殖，甚至引起血管平滑肌细胞的凋亡。
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关于高同型半胱氨酸对细胞作用的分子机制目前尚不了解。既往国内外的研究都局限于测定同型半胱氨酸对单一基因的改变，如各种凝血/纤溶相关基因、癌基因、抗癌基因和细胞周期调节基因、应激反应基因、细胞外基质和细胞粘连分子的基因以及生长因子和细胞因子基因的变化。但实际上,高同型半胱氨酸的作用可以涉及多种基因的变化, 并具有时间、空间的依赖性。因此，只有同时测定不同时间和空间的同型半胱氨酸的多基因的表达谱才更有意义。北京医科大学心血管研究所陈光慧教授首次应用DNA蕊片技术，同时测定了内皮细胞中588个基因的表达，发现高同型半胱氨酸可以引起细胞内近百个基因的变化，并初步获得了同型半胱氨酸作用于内皮细胞的多基因表达谱。从基因的表达谱可以看出, 高同型半胱氨酸可以抑制内皮细胞中一系列癌基因、细胞周期调控基因和DNA修饰基因的表达；促进一系列细胞凋亡、细胞损伤基因的表达；可以促进许多与凝血相关的基因的表达；亦可以抑制一些细胞生长因子和纤溶酶基因的表达。通过基因表达谱使我们能够更清晰地了解和分析高同型半胱氨酸促进细胞凋亡、 引起内皮细胞和DNA损伤的机理，并为研究高同型半胱氨酸的细胞内部信息传递通路和作用机理提供重要的线索及大量数据，这可能是今后研究高同型半胱氨酸与其他危险因子致病机理的一个重要的方法和途径。
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关于高同型半胱氨酸促进或抑制细胞内基因表达的机制尚不清楚。内质网是基因表达蛋白质进行加工和修饰的主要场所，合成的蛋白质必须进行加工、折叠(folded)才能成为有功能的蛋白质。有人提出, 高同型半胱氨酸可引起内质网的损伤和氧化还原异常，产生氧化应激反应, 使折叠的蛋白质中的二硫键断裂, 形成非折叠的蛋白质(unfolded protein ,UFP)，产生“错误”的和无功能的蛋白质,这种非折叠的蛋白质可以通过一系列尚不了解的途径进入核内, 作为一种碱性赖氨酸锌指结构的转录因子(basic-leucine zipper transcription factor)作用于许多基因的调控序列上，影响基因的转录调控。现在已经发现这种调控序列由22个核苷酸组成，称为非折叠蛋白质反应成分(unfolded protein response element, UPRE)。但是在哺乳动物的细胞，这种调控序列尚有待证实。
高同型半胱氨酸的细胞毒性作用不仅表现在氧化应激反应，使巯基氧化，产生大量的氧自由基, 引起细胞的死亡，而且可以兴奋氨基酸受体，促进细胞蛋白酶的释放，引起细胞毒性和神经毒性作用。此外，高同型半胱氨酸还可以产生大量的S-腺苷酰同型半胱氨酸(SAH)，它是体内所有甲基转移反应的竞争性抑制剂，可以抑制甲基转移酶的活性，干扰甲基化反应。这不仅会影响核酸、DNA的合成，引起DNA的损伤，甚至引起基因缺失和突变，而且还会抑制蛋白质的甲基化，产生“错误”和无功能的蛋白质。中国医学科学院阜外心血管病医院王兴宇教授还强调指出，同型半胱氨酸较半胱氨酸缺少一个-CH2基团，不能形成五碳糖，从而干扰了嘌呤、嘧啶等核苷酸的合成。因此，高同型半胱氨酸具有细胞毒性和基因毒性作用。
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同型半胱氨酸对细胞的作用是复杂的。北京医科大学心血管研究所汤健教授指出，同型半胱氨酸是蛋氨酸代谢过程中的一个正常的中间产物，高同型半胱氨酸尽管具有细胞毒性作用，但是它亦可能具有保护性的意义。例如在同型半胱氨酸形成过程中，可以产生大量S-腺苷酰同型半胱氨酸，它在水解酶的作用下不仅可以产生同型半胱氨酸，同时亦可产生大量对细胞具有保护意义的腺苷。最近，还有人从高同型半胱氨酸诱导的内皮细胞中分离和克隆出一种新基因-RTP，其cDNA全长为3 052 bp, 定位在8q24.3染色体上, 可以编码出394个氨基酸，它可以抑制细胞的过度增殖和肿瘤细胞的生长。因此, 必须辨证的认识同型半胱氨酸的作用, 既要看到它的毒性作用，亦不能忽视它作为人体内的一种正常组成成分所具有的生理效应。
四、 高同型半胱氨酸血症的防治
高同型半胱氨酸血症的防治可以从抑制同型半胱氨酸的生成、促进同型半胱氨酸的代谢、对抗同型半胱氨酸的作用三方面来进行，其中增补叶酸、维生素B12和维生素B6是最常用、最经济和最有效的方法。北京医科大学健康生育研究室与美国疾病防治中心合作，对我国南方和北京近20万育龄妇女进行叶酸(0.4 mg/天，1年)药物干预试验，证明可以降低神经管畸形和先天性心脏病的发病率(在南方可降低42%，在北方达79%)。国外一些研究证明长期应用叶酸和维生素B12，可以使动脉粥样硬化患者的存活率提高6%～10%。但亦有一些文献报告，应用叶酸，维生素B12和维生素B6，虽然可以有效降低血浆同型半胱氨酸水平，但对动脉硬化、心脑血管病变无明显的治疗效果。这是目前高同型半胱氨酸血症作为心脑血管疾病危险因素研究中最困惑的问题。会议对此亦进行了热烈的讨论。会议认为，动脉硬化、心脑血管病的发病机制是十分复杂的，应用叶酸，维生素B12和维生素B6虽然可以降低同型半胱氨酸水平，但对已发生的严重病理变化则难以逆转。因此，我们应该着眼于预防。从我国与美国疾病防治中心应用叶酸预防出生性缺陷的大规模干预结果来看，应用叶酸、维生素B12和维生素B6早期预防是有效的，前景是乐观的。有必要、也有理由推行强化叶酸增补剂来预防出生性疾患和心脑血管等疾病。
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还应该指出，应用叶酸增补剂防治高同型半胱氨酸血症诱发的心脑血管病和出生性缺陷等疾病，应注意高同型半胱氨酸血症的类型。因为叶酸必须通过MTHFR才能发挥其药理效应，若MTHFR纯合子突变，酶活力降低或失活，补充叶酸则不能很好地起作用，若应用四氢甲基叶酸可能更为有效。高同型半胱氨酸血症仅仅是心脑血管病的危险因素之一，还有高脂血症、糖尿病、吸烟等多种危险因素。北京医科大学高炜副教授提出，对于动脉粥样硬化等心脑血管病的防治，必须视不同危险因素，进行个体化的有针对性的治疗才更合理，更有效。
甜菜碱可以通过甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶使同型半胱氨酸还原成蛋氨酸，雌激素可以促进这一反应。因此应用甜菜碱和雌激素亦可以有效地降低血浆同型半胱氨酸的水平。低蛋氨酸的饮食或应用S-腺苷同型半胱酸水解酶(Ado HCY Hydrolase)的抑制剂，可以抑制同型半胱氨酸的生成，降低血浆同型半胱氨酸的水平。目前, 北京医科大学第一医院已经开展了有关的研究和临床试验。
在对抗高同型半胱氨酸致病作用方面，北京医科大学唐朝枢教授的实验室做了许多工作。他们报告应用L-精氨酸，可促进NO合成，拮抗高同型半胱氨酸的细胞毒性作用；应用金属硫蛋白或牛磺酸可以防止钙超载，抑制同型半胱氨酸所引起的脂质过氧化。一些生物活性多肽如降钙素基因相关肽，C-型利钠激素(CNP)、肾上腺髓质激素等，可以抑制蛋白激酶C(PKC)的活性，抑制高同型半胱氨酸所引起的细胞增殖。此外一些抗氧化剂、兴奋性氨基酸受体(NMDA)竞争性拮抗剂、钙通道的阻断剂等亦可能有拮抗高同型半胱氨酸的作用。但这些研究工作都还是初步的，还必须通过大量实验研究，特别是临床试验来进行验证。
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五、 高同型半胱氨酸研究的意义和存在的问题
关于同型半胱氨酸的作用机制的研究已从整体、器官、细胞和分子不同水平全面展开。流行病和临床研究正在大规模和深入进行。从1996年开始，国际上关于同型半胱氨酸的研究呈几何级数的增加，成为国际医学和生物学研究的一个新的热点。为什么国内外如此重视同型半胱氨酸的研究呢？一是因为高同型半胱氨酸作为一种内源性毒素，可能是体内多种疾病的危险因素。有人提出它可能是体内代谢异常所产生的一种代谢毒、细胞毒，甚至基因毒，而危及人类的生命健康，诱发多种疾病。二是高同型半胱氨酸血症可以作为环境营养因素、基因和疾病的中介及桥梁，是研究环境与疾病、环境与基因、基因与疾病的一个模式，是环境疾病基因组学研究的一个重要内容。三是同型半胱氨酸是体内蛋氨酸代谢的正常的中间产物，是一种内源性代谢物质，对它致病机理的研究可以更深刻地揭示人体自稳态调节的功能，揭示人体复杂的生化代谢途径及其生物学作用，启迪人们去寻找新的环境致病因子和新的发病机理、开拓新的药物和防治措施。因此，对同型半胱氨酸的研究意义，已经不仅仅局限在同型半胱氨酸的本身，而且还有着更广泛、更深远的意义。特别值得注意的是，高同型半胱氨酸不仅是体内的一种代谢毒和细胞毒，不仅与一些疾病的发生有关，而且作为一种基因毒，可以导致DNA损伤甚至致畸，因此，高同型半胱氨酸血症的研究对于遗传，人类生存和繁衍亦可能具有重要的意义。
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与其它许多内源性物质一样，虽然人们对同型半胱氨酸的认识已经取得了很大的进展，但是还有许多工作要做。目前有以下几个方面的问题亟待研究和深入。
1. 高同型半胱氨酸的代谢和细胞内运转：目前对高同型半胱氨酸在体内合成和代谢已经有了比较清晰的认识，但是，同型半胱氨酸进入细胞的机制尚不了解。细胞膜上同型半胱氨酸特异性的受体或是载体(transporter)尚未克隆出来,同型半胱氨酸在细胞内的信息传导通路尚不了解，因此亦就难以深入研究高同型半胱氨酸作用的细胞内机制，寻找到特异性同型半胱氨酸受体或运载体的激动剂或阻断剂。所以，当务之急必须寻找到特异性同型半胱氨酸的受体和运载蛋白。
2. 高同型半胱氨酸在疾病发生中的意义：虽然许多文献报告高同型半胱氨酸血症是心脑血管病等许多疾病的一个新的、独立的和重要的危险因子，一些动物实验亦证明高同型半胱氨酸可以引起血栓，类动脉粥样硬化的病理变化，甚至引起畸形。但亦有一些文献认为降低血浆同型半胱氨酸并不能达到预期的防治效果。这些矛盾的结果还有赖于更大量、更深入、更细致、更科学和更全面的流行病调查、临床病例分析和干预试验的研究。究竟高同型半胱氨酸血症是疾病的危险因素或致病因素，还是疾病发生的伴随症状或继发因素亦需要进一步澄清。特别应该指出的是，高同型半胱氨酸可能只是众多危险因素中的一个成员，在体内同型半胱氨酸又有不同的存在形式，因此在分析时应该采取多元分析方法，寻找出作为不同疾病发病危险因素的存在形式。此外，作为一种独立的危险因子亦应该相对的来看，一些文献已经发现高同型半胱氨酸不仅可以促进氧化型LDL的产生，并且可以促进肝脏合成和释放胆固醇。中国医学科学院阜外心血管病医院王兴宇教授还提出同型半胱氨酸修饰LDL的可能性。因此，高同型半胱氨酸与高血脂两个心脑血管病重要的危险因素之间的相互关系，还值得进一步研究。
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3. 高同型半胱氨酸诱发疾病的机理：目前高同型半胱氨血症的致病机理还不十分清楚。就心脑血管病而言，它既可以促进血管平滑肌细胞的增殖和迁移，又可以促进内皮细胞的凋亡。就平滑肌而言，低浓度的同型半胱氨酸可以促进细胞的增殖；高浓度则抑制细胞的增殖，甚至引起细胞的凋亡，而且同型半胱氨酸对不同器官和组织中的血管平滑肌细胞的作用亦可能不同。此外，我们还发现，在胚胎早期，同型半胱氨酸可以致畸变，但在晚期其致畸作用则不明显。又例如同型半胱氨酸一方面可以促进NO的产生，另一方面又可以促进NO的灭活和降解。因此，我们对同型半胱氨酸的认识决不能过于简单化和绝对化，而应该辨证地、全面地认识高同型半胱氨酸的作用。还应该注意环境因素是长期的持续作用，不同于动物实验一次一时短时间的作用。总之，在研究高同型半胱氨酸的致病作用时，我们应该进行多因素多基因的综合分析，注意时间、空间、剂量的动态观察，注意与其它危险因子及体内活性物质的相互关系，才能真正阐明高同型半胱氨酸血症的致病机理。在这方面应用现代DNA蕊片技术可能是一个较好的研究途径，它可以同时分析体内成百上千个基因和物质的时空变化。
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寻找和克隆新的同型半胱氨酸诱导基因，这不仅可以发现新的基因，而且可以更深刻的揭示高同型半胱氨酸作用和致病的分子机理。
4. 关于高同型半胱氨酸的细胞和基因毒性作用：近年来的一些研究证明，高同型半胱氨酸由于可产生过量的氧自由基、多胺等有害物质，产生低甲基化，具有细胞毒性和DNA损伤及裂解作用。在同型半胱氨酸的代谢中，还可以形成homocysteine- thiolactone, 它可以与多肽或蛋白质中的游离氨基酸结合，生成同型半胱氨酸化的多肽和蛋白质，即所谓“错误蛋白质”，而使蛋白质失去功能。体内叶酸和蛋氨酸代谢循环是体内唯一和重要的甲基转移体系，在核酸-五碳糖的形成中具有重要作用。叶酸和蛋氨酸循环的代谢异常，形成高同型半胱氨酸血症，可能会直接影响核酸的合成。此外，我们最近应用DNA蕊片技术还发现，高同型半胱氨酸可以抑制一些DNA修复基因和促进一些凋亡基因的表达，这些都可导致和促进高同型半胱氨酸的细胞毒性和DNA损伤作用。但迄今尚未见长期、持续高同型半胱氨酸作用下引起基因突变、缺失的报告。进一步阐明高同型半胱氨酸的DNA损伤机制，对于肿瘤，致畸变作用和一些遗传病的发生可能具有重要意义。
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5. 高同型半胱氨酸血症的防治：目前高同型半胱氨酸血症的防治主要依赖于叶酸、维生素B12和维生素B6，因此，我们提倡应用强化叶酸和维生素营养增补剂进行早期预防。这对于我国，尤其是北方地区育龄妇女和老年人具有重要意义。我国北方地区缺乏新鲜的蔬菜、水果，尤其是冬季，其饮食习惯又喜熟食和腌制食品，使大量叶酸、维生素破坏。因此，必须改善我国人民的饮食习惯和烹调方式。天津武警医学院报告，患有幽门螺旋杆菌胃炎的患者，由于叶酸和维生素吸收障碍，亦易患高同型半胱氨酸血症，并易诱发心脑血管病及胃癌。因此，积极防治胃炎亦是防治高同型半胱氨酸血症的一个有效途径。
目前，防治高同型半胱氨酸血症的药物还不多，且多局限于叶酸和B族维生素药物，我们还必须开发和研制新的高效、强效、长效的叶酸、维生素制剂或其他药物；研究和开发同型半胱氨酸受体和运载蛋白的拮抗剂和/或阻断剂；研究和开发同型半胱氨酸毒性作用的拮抗剂等才能更有效的防治高同型半胱氨酸血症，以提高人类抵抗疾病的能力，达到防治疾病的目的。
收稿：1999-02-05, http://www.100md.com