大剂量化疗并自体外周血干细胞移植治疗9例实体瘤分析
作者：程刚，衣林，伍建宇，张永强，周美珍
单位：卫生部北京医院肿瘤内科(北京，100730)
关键词：实体瘤；大剂量化疗；自体外周血干细胞移植
癌症990619 【摘要】目的：探讨高剂量化疗并自体外周血干细胞移植治疗高危实体瘤的可行性及疗效并了解干细胞动员、采集时机、骨髓恢复时间等问题。方法：9例经病理确诊的高危乳腺癌、淋巴瘤及小细胞肺癌在经不同程度的化疗后，进行了大剂量化疗并自体外周血干细胞的移植。结果：经追踪7个月，9例全部生存，7例无病生存。当回输的单个核细胞(MNC)大于1.5×108/kg，中性粒细胞恢复至大于或等于0.5×109/L和血小板大于或等于20×109/L所需的天数分别为9天和9.4天，无1例出现骨髓功能不全的表现。结论：大剂量化疗并自体外周血干细胞移植对乳腺癌、淋巴瘤及小细胞肺癌这类肿瘤疗效好，且较安全，而骨髓恢复的快慢似和回输的单个核细胞的量有关，和年龄无关，但由于本文病例数较少，且追踪时间相对较短，故有待在这方面做进一步的研究。
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中图分类号：R730.53 文献标识码：A 文章编号：1000-467X(1999)06-0691-03
Treatment of 9 cases of solid tumor using high dose chemotherapy with peripheral blood progenitor cell support.
CHENG Gang，YI Lin，WU Jian-yu，et al.
Department of Medical Oncology.Beijing Hospital.Beijing 100730，P.R.China
【Abstract】Objective：To study the possibility and efficacy of high dose chemotherapy with autologous peripheral blood progenitor cell transplantation in the treatment of high risk solid tumors, and to study the issues of stem cell mobilization，harvest timing and bone marrow engraftment.Methods：9 patients with pathologically confirmed high risk breast cancer, lymphoma，and small cell lung cancer，previously treated with chemotherapy were treated with this procedure. Results：All of the patients are alive and 7 are disease-free at 7 month follow-up. When the reinfused mono-nuclear cells (MNC)were more than 1.5×108/kg，all patients engrafted with the mean number of days to a neutrophil counts ≥0.5×109/L being 9 days and that to a platelet counts ≥20×109/L being 9.4 days.No bone marrow dysfunction was observed after this procedure throughout the 7 months.Conclusions： Based on these experience，treatment of the high risk breast cancer，lymphoma，small cell lung cancer with high dose chemotherapy supported by autologous peripheral blood progenitor cell transplantation is both effective and safe. The time to bone marrow engraftment is related to the number of MNC，but not the patient's age.Further research needs to confirm the beneficial of this procedure since this study involved small number of patients with relatively short time followed-up.
, 百拇医药
Key words：Solid tumor; High dose chemotherapy; Autologous peripheral blood progenitor cell transplantation
大剂量化疗并干细胞移植是80年代末国外率先开展的一项治疗实体瘤的技术，其理论根据即是敏感肿瘤的剂量效应〔1，2〕，由于自体外周血干细胞移植的成功〔3-5〕及较骨髓干细胞移植具有更多的优点，现正逐步取代骨髓移植。欧洲和血液骨髓移植协会统计1995年的资料在8243例的自体移植中，79%是自体外周血干细胞移植。在这方面乳腺癌和淋巴瘤被研究的最多，随着此项技术的日趋成熟，移植过程中的死亡率的不断下降，治疗适应证已由晚期或复发肿瘤扩展到高危复发者，并由乳腺癌和淋巴瘤扩展到其他的敏感的实体瘤，如生殖系统的肿瘤和肺癌等。国内在90年代初开始这方面的工作，但数量有限，报道不多。我院肿瘤内科自1996年开始这项工作以来，已对9人次肿瘤患者进行了大剂量化疗并自体外周血干细胞移植，现报道如下：
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1临床资料与方法
1.1临床资料
男4例，女5例，年龄从26～63岁，平均为48岁。肿瘤类型：高危乳腺癌2例，中度恶性淋巴瘤2例(1例为复发者，另1例为结肠非霍奇金氏淋巴瘤术后)，高度恶性淋巴瘤1例，小细胞肺癌4例(3例为局限期，1例为广泛期)，所有病例均有组织病理学确诊。Karnofsky评分均>80分。9例患者在实施前均已进行了数量不等的常规化疗，3例曾加用了局部放疗，除1例广泛期小细胞肺癌和1例非霍奇金氏淋巴瘤经常规治疗临床未得完全缓解外，其余7人次均在临床无瘤阶段而进入动员状态，动员方案均采用强化剂量的化疗加粒细胞集落刺激因子。
1.2方法
具体方案：乳腺癌用CAF(环磷酰胺、阿霉素、5-氟脲嘧啶)或紫杉醇、5-氟脲嘧啶；淋巴瘤用环磷酰胺、足叶乙甙；小细胞肺癌为环磷酰胺、足叶乙甙、顺铂或阿霉素。当白细胞降至最低时，开始注射粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，5μg/kg(皮下注射)，采血开始时，外周血白细胞均值为10.1×109/L，至动员结束人均用G-CSF7.2天。采血用(Baxter，CS3000plus)细胞分离机，每日加工血量8000ml，连续3天采集的单个核细胞经计数，CD34测定后，用营养液和DMSO保存，常规用程控降温仪降温后入-196℃液氮保存待用。高剂量化疗采用单次化疗，乳腺癌用环磷酰胺4500mg/m2，卡氮芥用500mg/m2，顺铂165mg/m2，分3天静脉内用；淋巴瘤用环磷酰胺6000mg/m2，卡氮芥300mg/m2，足叶乙甙1000mg/m2，分3天静脉内用；肺小细胞肺癌用环磷酰胺6000mg/m2，足叶乙甙1200mg/m2，卡铂1200mg/m2，分3天静脉内用。各方案根据患者的情况酌调实际用量。化疗前均常规做肺功能、超声心动图、心脏核素扫描。化疗结束后经24小时回输干细胞，回输前仍行单个核细胞计数，CD34测定及胎盘蓝活性测定，回输3小时后开始注射G-CSF5μg/(kg.d)至血粒细胞≥0.5×109/L时停用。大剂量化疗结束后有1例淋巴瘤和3例小细胞肺癌进行了局部放疗。
, 百拇医药
2结果
2.1动员中血象的变化及开始采血的天数
9例患者均采用了强化剂量的化疗加粒细胞集落刺激因子的动员，化疗后开始注射G-CSF为外周血白细胞最低时，其值为0.205～3.98×109/L，均值为0.928×109/L，每例平均注射G-CSF为7.2天，而开始采血时的外周血白细胞平均值为10.1×109/L，采血开始的平均天数为第14天，见表1。
表1 注射G-CSF时的血象和开始采血时的血象和天数
例序
动员后血白细胞最低值(×109/L)
开始采血的天数(天)
, 百拇医药
开始采血的白细胞数(×109/L)
1
0.399
17
16.3
2
0.6
15
7.8
3
0.7
14
3.62
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4
0.232
16
3.3
5
0.205
13
4.62
6
1.2
13
4.5
7
, http://www.100md.com 3.98
14
24.7
8
0.7
14
10.9
9
0.4
14
15.8
平均
0.928
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10.1
2.2连续3天采集的MNC、CD34、CFU-GM均值的变化
从9例患者第1、2、3天采血获得的MNC、CD34和CFU-GM的情况来看，在每日运转血量相同的情况下，第一天所获得的量均是最高的，第二、三天则呈逐渐减少趋势，从表2可看出按每公斤体重所收集到的3天的MNC、CD34和CFU-GM的均值。
表2 按公斤体重测得的每日收集到的MNC、CD34、CFU-GM的均值。
采血天数
MNC
CD34
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CFU-GM
第1天
1.82×108/kg
2.89×106/kg
1.63×105/kg
第2天
1.72×108/kg
2.7×106/kg
1.289×105/kg
第3天
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1.09×108/kg
1.93×106/kg
0.575×105/kg
2.3人均采血和回输的MNC、CD34、CFU-GM的变化
9例患者按每公斤体重测算，3天共采集的MNC、CD34和CFU-GM及实际回输的量详见表3，可见回输的各成分的量仅为采集时各成分的量的55%、64%、58%，这表明了实际回输的量并不等于采集的量，且远少于采集的量。
表3 9例患者3天人均采集和回输的MNC、CD34、CFU-GM
项目
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采集
回输
输/采×100%
MNC
4.58×108/kg
2.52×108/kg
55%
CD34
7.3×106/kg
4.68×106/kg
64%
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CFU-GM
2.3×105/kg
1.33×105/kg
58%
2.4年龄、回输MNC的量与骨髓恢复时间的关系
从年龄来看，9例患者的年龄为26～63岁，年龄大于50岁的4人和小于或等于50岁的5人，其干细胞回输后，外周血粒细胞和血小板恢复的时间，前者为9.25天和10天，后者分别为9.2天和9.4天，基本一致。而从MNC回输的量上来看大于1.5×108/kg，外周血粒细胞和血小板恢复的时间分别为9天和9.4天，而MNC小于或等于1.5×108/kg，其恢复时间分别为10天和10.5天，前者稍好于后者，从数字来看MNC回输量的多少似较年龄的大小对骨髓恢复的关系明显些，见表4。
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表4 各例患者年龄、回输MNC的量和粒细胞、血小板恢复的情况
例序
年龄(岁)
MNC(×108/kg)
粒细胞≥0.5×109/L(天)
血小板≥20×109/L(天)
1
26
1.94
9
9
, 百拇医药
2
62
5.76
9
10
3
63
1.47
10
11
4
49
2.72
9
, 百拇医药
10
5
41
2.69
9
9
6
54
1.97
9
9
7
43
0.59
, 百拇医药
10
10
8
61
2.60
9
10
9
37
2.90
9
9
2.5治疗结果
9例患者治疗后，随诊时间48-415天，平均为211天；淋巴瘤最长为276天，小细胞肺癌次之为234天，乳腺癌最短为67天，9例患者全部生存；除2例小细胞肺癌带瘤生存，其余7例均无病生存(见表5)，并且无出现骨髓功能不全表现病例。现仍在门诊继续追踪。
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表5 各类肿瘤的随诊时间和肿瘤状况
病例类型
例数
随诊时间(日)
生存状况
最长
最短
平均
无病生存
带瘤生存
死亡
小细胞肺癌
4
, 百拇医药
415
125
234
2
2
非霍奇金氏淋巴瘤
3
377
216
276
3
乳腺癌
2
, 百拇医药 86
48
67
2
3讨论
大剂量化疗并自体外周血干细胞移植治疗化疗敏感的实体瘤，在国外虽已广泛开展，但国内开展较晚，尚属摸索和起步阶段。本法包括动员的方案、采集的时机、回输要求及化疗剂量和治疗疗效。我们自1996年以来逐渐开展了这项工作，现就一些问题讨论如下：
在本组的9例中，我们采用了强化剂量的化疗〔6〕加粒细胞集落刺激因子的动员，但由于后者价格昂贵，我们并未采用化疗后马上注射G-CSF，而是利用了外周血白细胞充分下降达最低时(见表1)，骨髓受抑最明显时，而此时骨髓内的干细胞更多的进入增殖状态时才开始使用G-CSF，每人次均用G-CSF7.2天，明显地减少了费用。表2反映了我们采集单个核细胞数及3天内采集数的变化。从表2可看出每例均采单个核细胞MNC为4.63×108/kg，干细胞为7.52×106/kg，均超过了移植所需要的数〔7〕，证明此种方案的可行性，既节约了费用，又达到了移植所要求的细胞数。但从第一天至第三天采集的MNC和CD34的量是明显递减的趋势，似乎提示平均采集开始的第14天在时机上可能稍晚，而首次采集时，外周血白细胞达10.1×109/L时也偏高，更早的采集可能可采集到更多的单个核细胞和干细胞。表3反映了采集的细胞和实际回输的活性细胞量的比较。由于实验操作及冻存、复苏等过程中的消耗，实际回输的活性细胞数远较采集的少，MNC和CD34分别为采集的55%和64%，而实际回输的数则是直接供移植所用，所以我们认为采集时一定要尽可能多采些，接近2倍于供移植成功所要求的数是合适的。另外从表4我们可以看出年龄、回输的单个核细胞的数量与骨髓恢复时间的关系。>50岁的4人的中性粒细胞恢复至≥0.5×109/L所需的天数为9.25天，而≤50岁的5人为9.2天，而血小板恢复至≥20×109/L前者所需10天，后者为9.4天。回输MNC>1.5×108/kg，中性粒细胞恢复至≥0.5×109/L和血小板≥20×109/L所需天数分别为9天和9.4天，与文献报道的基本相符〔8〕。而回输MNC≤1.5×108/kg，中性粒细胞恢复至≥0.5×109/L和血小板恢复至≥20×109/L所需的天数分别为10天和10.5天。因此从我们的资料也可看出年龄和骨髓功能恢复时间的长短似无关，此点也与文献报道的相符〔9〕。而MNC>1.5×108/kg较其≤1.5×108/kg似能使骨髓功能更快地恢复，但由于病例数太少，尚不足以证明这个问题，有待进一步证实。表5是我们对患者治疗结果的追踪结果，平均追踪211天，全部生存，7例无病生存，1例带瘤生存，仅1例小细胞肺癌治疗后1年零2个月复发，但仍生存(此例治疗后未行局部放疗)。从本组的结果来看，乳腺癌2例追踪时间较短，难以说明问题，但对于小细胞肺癌和非霍奇金氏淋巴瘤的效果来看还是较满意的，与Shimizu报道的一致〔10〕，且全部9例在门诊继续随访，均未出现骨髓功能不全的表现。
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根据我们的初步结果，我们认为大剂量化疗并自体外周血干细胞移植治疗敏感实体瘤是一种可行的方法，文献报道其疗效较常规化疗高。虽随着剂量的升高，其风险率也提高，但只要我们认真对付每一环节，对可能出现的问题有所准备，我们可以将风险率控制在最低限度。国外Weaver报道的1000例治疗相关死亡率在3%以下。而其结果是使15%～20%的晚期乳腺癌和20%的复发性非霍奇金氏淋巴瘤长期生存。我们自己的病例数还太少，追踪时间短，虽可看出些结果，但尚不足得出结论，随着例数的增加和追踪时间的延长，对一些问题的认识将更明确。
〔参考文献〕
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〔8〕Bolwell B，Goormastic M，Dannley R. G-CSF post-autologous progenitor cell transplantation：a randomized study of 5，10，and 16 μg/kg/day〔J〕.Bone et al. Marrow Transplant，1997，19：215～219.
〔9〕Guba SC，Vesole DH，Jagannath S，et al.Peripheral stem cell mobilization and engraftment in patients over age 60〔J〕.Bone Marrow Transplant 1997，20：1～3.
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收稿日期：1998-12-22；修回日期：1999-06-08, 百拇医药
单位：卫生部北京医院肿瘤内科(北京，100730)
关键词：实体瘤；大剂量化疗；自体外周血干细胞移植
癌症990619 【摘要】目的：探讨高剂量化疗并自体外周血干细胞移植治疗高危实体瘤的可行性及疗效并了解干细胞动员、采集时机、骨髓恢复时间等问题。方法：9例经病理确诊的高危乳腺癌、淋巴瘤及小细胞肺癌在经不同程度的化疗后，进行了大剂量化疗并自体外周血干细胞的移植。结果：经追踪7个月，9例全部生存，7例无病生存。当回输的单个核细胞(MNC)大于1.5×108/kg，中性粒细胞恢复至大于或等于0.5×109/L和血小板大于或等于20×109/L所需的天数分别为9天和9.4天，无1例出现骨髓功能不全的表现。结论：大剂量化疗并自体外周血干细胞移植对乳腺癌、淋巴瘤及小细胞肺癌这类肿瘤疗效好，且较安全，而骨髓恢复的快慢似和回输的单个核细胞的量有关，和年龄无关，但由于本文病例数较少，且追踪时间相对较短，故有待在这方面做进一步的研究。
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中图分类号：R730.53 文献标识码：A 文章编号：1000-467X(1999)06-0691-03
Treatment of 9 cases of solid tumor using high dose chemotherapy with peripheral blood progenitor cell support.
CHENG Gang，YI Lin，WU Jian-yu，et al.
Department of Medical Oncology.Beijing Hospital.Beijing 100730，P.R.China
【Abstract】Objective：To study the possibility and efficacy of high dose chemotherapy with autologous peripheral blood progenitor cell transplantation in the treatment of high risk solid tumors, and to study the issues of stem cell mobilization，harvest timing and bone marrow engraftment.Methods：9 patients with pathologically confirmed high risk breast cancer, lymphoma，and small cell lung cancer，previously treated with chemotherapy were treated with this procedure. Results：All of the patients are alive and 7 are disease-free at 7 month follow-up. When the reinfused mono-nuclear cells (MNC)were more than 1.5×108/kg，all patients engrafted with the mean number of days to a neutrophil counts ≥0.5×109/L being 9 days and that to a platelet counts ≥20×109/L being 9.4 days.No bone marrow dysfunction was observed after this procedure throughout the 7 months.Conclusions： Based on these experience，treatment of the high risk breast cancer，lymphoma，small cell lung cancer with high dose chemotherapy supported by autologous peripheral blood progenitor cell transplantation is both effective and safe. The time to bone marrow engraftment is related to the number of MNC，but not the patient's age.Further research needs to confirm the beneficial of this procedure since this study involved small number of patients with relatively short time followed-up.
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Key words：Solid tumor; High dose chemotherapy; Autologous peripheral blood progenitor cell transplantation
大剂量化疗并干细胞移植是80年代末国外率先开展的一项治疗实体瘤的技术，其理论根据即是敏感肿瘤的剂量效应〔1，2〕，由于自体外周血干细胞移植的成功〔3-5〕及较骨髓干细胞移植具有更多的优点，现正逐步取代骨髓移植。欧洲和血液骨髓移植协会统计1995年的资料在8243例的自体移植中，79%是自体外周血干细胞移植。在这方面乳腺癌和淋巴瘤被研究的最多，随着此项技术的日趋成熟，移植过程中的死亡率的不断下降，治疗适应证已由晚期或复发肿瘤扩展到高危复发者，并由乳腺癌和淋巴瘤扩展到其他的敏感的实体瘤，如生殖系统的肿瘤和肺癌等。国内在90年代初开始这方面的工作，但数量有限，报道不多。我院肿瘤内科自1996年开始这项工作以来，已对9人次肿瘤患者进行了大剂量化疗并自体外周血干细胞移植，现报道如下：
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1临床资料与方法
1.1临床资料
男4例，女5例，年龄从26～63岁，平均为48岁。肿瘤类型：高危乳腺癌2例，中度恶性淋巴瘤2例(1例为复发者，另1例为结肠非霍奇金氏淋巴瘤术后)，高度恶性淋巴瘤1例，小细胞肺癌4例(3例为局限期，1例为广泛期)，所有病例均有组织病理学确诊。Karnofsky评分均>80分。9例患者在实施前均已进行了数量不等的常规化疗，3例曾加用了局部放疗，除1例广泛期小细胞肺癌和1例非霍奇金氏淋巴瘤经常规治疗临床未得完全缓解外，其余7人次均在临床无瘤阶段而进入动员状态，动员方案均采用强化剂量的化疗加粒细胞集落刺激因子。
1.2方法
具体方案：乳腺癌用CAF(环磷酰胺、阿霉素、5-氟脲嘧啶)或紫杉醇、5-氟脲嘧啶；淋巴瘤用环磷酰胺、足叶乙甙；小细胞肺癌为环磷酰胺、足叶乙甙、顺铂或阿霉素。当白细胞降至最低时，开始注射粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，5μg/kg(皮下注射)，采血开始时，外周血白细胞均值为10.1×109/L，至动员结束人均用G-CSF7.2天。采血用(Baxter，CS3000plus)细胞分离机，每日加工血量8000ml，连续3天采集的单个核细胞经计数，CD34测定后，用营养液和DMSO保存，常规用程控降温仪降温后入-196℃液氮保存待用。高剂量化疗采用单次化疗，乳腺癌用环磷酰胺4500mg/m2，卡氮芥用500mg/m2，顺铂165mg/m2，分3天静脉内用；淋巴瘤用环磷酰胺6000mg/m2，卡氮芥300mg/m2，足叶乙甙1000mg/m2，分3天静脉内用；肺小细胞肺癌用环磷酰胺6000mg/m2，足叶乙甙1200mg/m2，卡铂1200mg/m2，分3天静脉内用。各方案根据患者的情况酌调实际用量。化疗前均常规做肺功能、超声心动图、心脏核素扫描。化疗结束后经24小时回输干细胞，回输前仍行单个核细胞计数，CD34测定及胎盘蓝活性测定，回输3小时后开始注射G-CSF5μg/(kg.d)至血粒细胞≥0.5×109/L时停用。大剂量化疗结束后有1例淋巴瘤和3例小细胞肺癌进行了局部放疗。
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2结果
2.1动员中血象的变化及开始采血的天数
9例患者均采用了强化剂量的化疗加粒细胞集落刺激因子的动员，化疗后开始注射G-CSF为外周血白细胞最低时，其值为0.205～3.98×109/L，均值为0.928×109/L，每例平均注射G-CSF为7.2天，而开始采血时的外周血白细胞平均值为10.1×109/L，采血开始的平均天数为第14天，见表1。
表1 注射G-CSF时的血象和开始采血时的血象和天数
例序
动员后血白细胞最低值(×109/L)
开始采血的天数(天)
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开始采血的白细胞数(×109/L)
1
0.399
17
16.3
2
0.6
15
7.8
3
0.7
14
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4
0.232
16
3.3
5
0.205
13
4.62
6
1.2
13
4.5
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24.7
8
0.7
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9
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14
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平均
0.928
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10.1
2.2连续3天采集的MNC、CD34、CFU-GM均值的变化
从9例患者第1、2、3天采血获得的MNC、CD34和CFU-GM的情况来看，在每日运转血量相同的情况下，第一天所获得的量均是最高的，第二、三天则呈逐渐减少趋势，从表2可看出按每公斤体重所收集到的3天的MNC、CD34和CFU-GM的均值。
表2 按公斤体重测得的每日收集到的MNC、CD34、CFU-GM的均值。
采血天数
MNC
CD34
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CFU-GM
第1天
1.82×108/kg
2.89×106/kg
1.63×105/kg
第2天
1.72×108/kg
2.7×106/kg
1.289×105/kg
第3天
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1.09×108/kg
1.93×106/kg
0.575×105/kg
2.3人均采血和回输的MNC、CD34、CFU-GM的变化
9例患者按每公斤体重测算，3天共采集的MNC、CD34和CFU-GM及实际回输的量详见表3，可见回输的各成分的量仅为采集时各成分的量的55%、64%、58%，这表明了实际回输的量并不等于采集的量，且远少于采集的量。
表3 9例患者3天人均采集和回输的MNC、CD34、CFU-GM
项目
, 百拇医药
采集
回输
输/采×100%
MNC
4.58×108/kg
2.52×108/kg
55%
CD34
7.3×106/kg
4.68×106/kg
64%
, 百拇医药
CFU-GM
2.3×105/kg
1.33×105/kg
58%
2.4年龄、回输MNC的量与骨髓恢复时间的关系
从年龄来看，9例患者的年龄为26～63岁，年龄大于50岁的4人和小于或等于50岁的5人，其干细胞回输后，外周血粒细胞和血小板恢复的时间，前者为9.25天和10天，后者分别为9.2天和9.4天，基本一致。而从MNC回输的量上来看大于1.5×108/kg，外周血粒细胞和血小板恢复的时间分别为9天和9.4天，而MNC小于或等于1.5×108/kg，其恢复时间分别为10天和10.5天，前者稍好于后者，从数字来看MNC回输量的多少似较年龄的大小对骨髓恢复的关系明显些，见表4。
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表4 各例患者年龄、回输MNC的量和粒细胞、血小板恢复的情况
例序
年龄(岁)
MNC(×108/kg)
粒细胞≥0.5×109/L(天)
血小板≥20×109/L(天)
1
26
1.94
9
9
, 百拇医药
2
62
5.76
9
10
3
63
1.47
10
11
4
49
2.72
9
, 百拇医药
10
5
41
2.69
9
9
6
54
1.97
9
9
7
43
0.59
, 百拇医药
10
10
8
61
2.60
9
10
9
37
2.90
9
9
2.5治疗结果
9例患者治疗后，随诊时间48-415天，平均为211天；淋巴瘤最长为276天，小细胞肺癌次之为234天，乳腺癌最短为67天，9例患者全部生存；除2例小细胞肺癌带瘤生存，其余7例均无病生存(见表5)，并且无出现骨髓功能不全表现病例。现仍在门诊继续追踪。
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表5 各类肿瘤的随诊时间和肿瘤状况
病例类型
例数
随诊时间(日)
生存状况
最长
最短
平均
无病生存
带瘤生存
死亡
小细胞肺癌
4
, 百拇医药
415
125
234
2
2
非霍奇金氏淋巴瘤
3
377
216
276
3
乳腺癌
2
, 百拇医药 86
48
67
2
3讨论
大剂量化疗并自体外周血干细胞移植治疗化疗敏感的实体瘤，在国外虽已广泛开展，但国内开展较晚，尚属摸索和起步阶段。本法包括动员的方案、采集的时机、回输要求及化疗剂量和治疗疗效。我们自1996年以来逐渐开展了这项工作，现就一些问题讨论如下：
在本组的9例中，我们采用了强化剂量的化疗〔6〕加粒细胞集落刺激因子的动员，但由于后者价格昂贵，我们并未采用化疗后马上注射G-CSF，而是利用了外周血白细胞充分下降达最低时(见表1)，骨髓受抑最明显时，而此时骨髓内的干细胞更多的进入增殖状态时才开始使用G-CSF，每人次均用G-CSF7.2天，明显地减少了费用。表2反映了我们采集单个核细胞数及3天内采集数的变化。从表2可看出每例均采单个核细胞MNC为4.63×108/kg，干细胞为7.52×106/kg，均超过了移植所需要的数〔7〕，证明此种方案的可行性，既节约了费用，又达到了移植所要求的细胞数。但从第一天至第三天采集的MNC和CD34的量是明显递减的趋势，似乎提示平均采集开始的第14天在时机上可能稍晚，而首次采集时，外周血白细胞达10.1×109/L时也偏高，更早的采集可能可采集到更多的单个核细胞和干细胞。表3反映了采集的细胞和实际回输的活性细胞量的比较。由于实验操作及冻存、复苏等过程中的消耗，实际回输的活性细胞数远较采集的少，MNC和CD34分别为采集的55%和64%，而实际回输的数则是直接供移植所用，所以我们认为采集时一定要尽可能多采些，接近2倍于供移植成功所要求的数是合适的。另外从表4我们可以看出年龄、回输的单个核细胞的数量与骨髓恢复时间的关系。>50岁的4人的中性粒细胞恢复至≥0.5×109/L所需的天数为9.25天，而≤50岁的5人为9.2天，而血小板恢复至≥20×109/L前者所需10天，后者为9.4天。回输MNC>1.5×108/kg，中性粒细胞恢复至≥0.5×109/L和血小板≥20×109/L所需天数分别为9天和9.4天，与文献报道的基本相符〔8〕。而回输MNC≤1.5×108/kg，中性粒细胞恢复至≥0.5×109/L和血小板恢复至≥20×109/L所需的天数分别为10天和10.5天。因此从我们的资料也可看出年龄和骨髓功能恢复时间的长短似无关，此点也与文献报道的相符〔9〕。而MNC>1.5×108/kg较其≤1.5×108/kg似能使骨髓功能更快地恢复，但由于病例数太少，尚不足以证明这个问题，有待进一步证实。表5是我们对患者治疗结果的追踪结果，平均追踪211天，全部生存，7例无病生存，1例带瘤生存，仅1例小细胞肺癌治疗后1年零2个月复发，但仍生存(此例治疗后未行局部放疗)。从本组的结果来看，乳腺癌2例追踪时间较短，难以说明问题，但对于小细胞肺癌和非霍奇金氏淋巴瘤的效果来看还是较满意的，与Shimizu报道的一致〔10〕，且全部9例在门诊继续随访，均未出现骨髓功能不全的表现。
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根据我们的初步结果，我们认为大剂量化疗并自体外周血干细胞移植治疗敏感实体瘤是一种可行的方法，文献报道其疗效较常规化疗高。虽随着剂量的升高，其风险率也提高，但只要我们认真对付每一环节，对可能出现的问题有所准备，我们可以将风险率控制在最低限度。国外Weaver报道的1000例治疗相关死亡率在3%以下。而其结果是使15%～20%的晚期乳腺癌和20%的复发性非霍奇金氏淋巴瘤长期生存。我们自己的病例数还太少，追踪时间短，虽可看出些结果，但尚不足得出结论，随着例数的增加和追踪时间的延长，对一些问题的认识将更明确。
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收稿日期：1998-12-22；修回日期：1999-06-08, 百拇医药